临床药理学总论研究生.

临床药理学
Clinical Pharmacology
潍坊医学院药理学教研室 史立宏
总论
主要内容：
临床药理学概念、发展概况、主要研究内容和主 要职能
临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容 临床药理试验设计的主要方法 人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则
概念
clinical pharmacology： 药理学的分支，是研究药物在人体内
监察上市后药物不良反应，保障人民 用药安全；
通过医疗与会诊，合理使用药物，改 善病人的治疗
第1节 临床药理学发展概况来自、国外临床药理学的发展简介概述
20世纪30年代 提出临床药理学概念 1947年 美国首次授予临床药理学代表人物
Harry Cold教授为院士 1954年美国John Hopkins大学建立第一个临床
四、临床试验(clinical trial)
评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床 试验做出最后判断
我国1999年5月1日实施《药品审批办法》 将我国新药的临床试验分为四期
临床试验
Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性 评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物 代谢动力学，为制定给药方案提供依据；
㈡ 时量（效）曲线：
药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线.
toxic
Signs of toxicity
Drug concentration at blood plasma
onset
high low
time duration
Therapeutic response
No identifiable response
药理室 1972年 瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附
属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳 各国学者进修
机构建设及国际会议
19世纪60-70年代各国先后成立 临床药理学会 国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学
的发展特地建立了临床药理专业组 1980年 英国 第一届国际临床药理学与治疗学
Drug B 机制
Drug B + Drug A
申请证书
上市
II期临床试验 I期临床试验
III期临床试验
临床前安 全有效性
药物制剂
候选化
10000 合物
设计
合成
筛选
初步安全有 效性研究
新药（化合物）的开发过程
12 11 10 9 8
年7
6 5 4 3 2 1
10
产品介绍 注册
产品监督 Ⅳ期
1
Ⅲ期
研究阶段
2-5 5-10
10-20 化合物
临床试验 Ⅱ期
首关效应（First Pass Effect）
药物在通过肠 粘膜和肝脏时，因 经过灭活代谢而进 入体循环的药量减 少现象。
首过效应的药动学模型
iv/im
po/ip
隔室1 （中央室）
K10
K12
隔室2
K21 （肝－门脉）
K20
K21>>K20, 药物几乎全部进入血循环，无首过效应 K20>>K21, 药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0 K21≈K20, 药物生物利用度在100％与0之间
会议，以后每3年召开一次。
二、我国临床药理学的发展简介
1、建立临床药理研究机构
1980年 卫生部在北医成立临床药理研究所 1984年 卫生部相继建立临床药理培训中心 1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、
江苏等地筹建临床药理研究或教学组织机 构
2、学术机构、专著、学术交流
1982 成立了“中国药学会药理学会临床药理专业 委员会”，
一、药效学(pharmacodynamics)研究
药效学：研究药物对人体(包括老、幼、 正常人与病人)生理与生化功能的影响 和临床效应，以及药物的作用原理。
药物→人体
药物
吸收、分布、 代谢、排泄
药物效应动力学 （药效学）
作用、作用机理
机体
药物代谢动力学 （药动学）
药理作用(action)
药物
靶点 结合
transmembrane transportation of drugs
脂质双分子层
静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序：
吸入→舌下→直肠→ 肌注→皮下→口服→皮肤
影响药物吸收的因素
1．胃肠道pH值：分子型药物比离子型药物易于吸收 2．胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响 3．首关效应
药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于 被动扩散
一般认为分子量在200～800之间的药物容易透过 血管微孔。
某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘 多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于 血浆中游离药物浓度。
㈢ 代谢
定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化， 这也称为生物转化。
途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。
三、毒理学(toxicology)研究
定义：在研究药物疗效时应同时观察药物 可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应 和继发性反应等。
在用药过程中应详细记录受试者的各项主、 客观症状，并进行生化检查，出现反应时， 应分析其发生原因，提出可能的防治措施。
能影响药物作用的主要因素为药物、机体状态 和环境条件等。
⒈药物方面的因素
⑴ 剂量问题 ⑵ 药物剂型问题 ⑶ 制药工艺问题 ⑷ 复方制剂(成药)问题
⒉机体方面的因素
⑴ 年龄 老年人及儿童期尤应注意 ⑵ 性别 ⑶ 营养状态：脂肪组织、血浆蛋白、酶 ⑷ 精神因素：安慰剂(placebo)，设置对照组、采
用单盲法或双盲法等 ⑸ 疾病因素 ⑹ 遗传因素、种族差异与种属差异
⒊环境条件方面的因素
⑴ 给药途径 ⑵ 给药时间和次数：戊巴比妥190mg/Kg，14点给
药大鼠全部死亡，23－凌晨1点给药则全部存活。 ⑶ 反复用药：耐受性、依赖性 ⑷ 联合用药和药物的相互作用 ：协同、拮抗 ⑸ 吸烟、嗜酒与环境污染问题：影响代谢酶
生物利用度(bioavailability)
用药代动力学原理来研究和评价药物吸收 进入血液循环的速度与程度，是评价一种 制剂有效性的常用指标。
药物生物利用度常受药物的剂型与患者对 药物的吸收和肝脏首关效应的影响。
生物利用度分类： 绝对生物利用度： 被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下 面积之比 相对生物利用度： 被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线 下面积之比
termination
最高安全浓度 血 药 浓 度
最小有效浓度
0 3 6 9 12 15 18 21 24
时
间
㈢ 影响药物作用的因素
任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条 件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等) 下进行的，如果条件改变，则个体差异就会更 为明显。
在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各 种因素，研究用药的个体化 (individualization)，才能得到良好效果。
血浆蛋白结合率
以结合药物的浓度与总浓度比值表示 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。
注意：
1.对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱 和时，再增加给药量，血药浓度骤增
2.两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白 结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加， 产生毒性反应。
药物向组织分布及蓄积
Cmax
Blood Drug Concentration
Cavg
Area 1 Area 2
Time
㈡分 布
药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运 称为分布。
药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持 续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切 关系
血浆蛋白结合率 药物向组织分布及蓄积 药物向中枢神经系统中的分布 胎盘屏障
Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药 有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂 量；
临床试验
Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验 随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；
Ⅳ期临床试验：新药上市后监测 在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕 见不良反应)。
The Long Road to a New Medicine 1
国家药物临床研究基地汇集了药理学、临床医学、 药学、化学、数学、生物统计等学科的专业人员 到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的 临床药理专业队伍。
国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原 有的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家 库。
第2节 临床药理学研究的内容
研究内容
药效学研究 药动学与生物利用度研究 毒理学研究 临床试验 药物相互作用研究
出版著作《临床药理学》上、下册，徐叔云主编) 《临床药理学》李家泰主编 《临床药理学》徐叔云主编
1985年，经国家科委批准《中国临床药理学杂志》 创刊。
自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理 学术研讨会。
3、建立药物临床研究基地
1983年以来先后组建了多个卫生部临床药理基地。
注意：一般所谓的药物相互作用是指两 药在人体内相遇而产生的不良反应。
临床上常见药物相互作用
影响血浆蛋白结合
强力结合药
长效磺胺药、水杨酸类、 香豆素类 保泰松、水杨酸类 乙胺嘧啶
速效磺胺类、水杨酸类
被置换药
磺酰脲类
结果
血糖过低
香豆素类 奎宁 甲氨喋呤
凝血时间延长、出血 奎宁毒性增强
甲氨喋呤毒性增强
影响药物吸收的相互作用
机体生理、 生化功能或 形态的变化
兴奋
exicitation