支气管肺发育不良的研究现状

中国新生儿科杂志 .**: 年第 .. 卷第 % 期
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远期评价［!］。吸入糖皮质激素对抗局部炎症是有效 的，而且可以降低全身用药的副作用。虽然最近的研 究发现局部应用糖皮质激素也能抑制患儿的肾上腺 皮质功能，但对外界刺激能产生正常反应。
五、"#$ 的预防 %& 预防早产：早产由多因素造成，单纯控制宫内 感染还不能起到有效的预防作用。产前应用糖皮质 激素能促进肺的成熟，促使胎儿肺间质变薄，加快肺 成 熟，改 善 肺 功 能，使 得 ’$( 的 发 生 率 降 低 )*+ , -*+ ，生后应用肺表面活性物质能明显地减轻 机械通气对肺的损伤，也可以降低 ’$( 的严重程度。 但却不能降低 "#$ 的发生率。自从肺表面活性物质 应用到临床以来，不可否认地提高了超低出生体重儿 的存活率，使得 "#$ 的发病转向了更小的早产儿。 .& 糖皮质激素的应用：/011234235 等［%*］最先报 道了 "#$ 高发的未成熟儿皮质醇缺乏，早期小剂量 应用氢化可的松可以减少 "#$ 的发生，而且其副作 用少。生后用地塞米松治疗 "#$ 也是极其有效的， 可以使患儿较早地脱离呼吸机和高浓度吸氧，但却 伴随着较多的并发症。用激素治疗要考虑到用药时 间，剂量和患儿的耐受性。尽管在生后最初 . 周吸 入糖皮质激素不能减少 "#$ 的发生率，但通过局部 用药可以缓解全身用药的副作用，而且能降低全身 用药的剂量［!］。 6& 预防感染：早产儿，特别是患 "#$ 的早产儿 对许多呼吸道疾病有较高的易感性，其中包括百日 咳、流行性感冒、呼吸道合胞病毒感染和肺炎双球菌 的感染。在临床观察中发现，早产儿对那些推荐给 足月儿接种的疫苗也能产生免疫反应［!］。 )& 利尿：毛细血管通透性增高和肺水肿是新生 儿肺损伤的原因之一，回顾性研究和可控性临床试 验都证实限制液入量可防止生后 .7 8 内 "#$ 的发 生。襻利尿剂对预防 "#$ 的发生有明显疗效，呋塞 米能调节肺、肾液体平衡，全身用药可减轻肺水肿， 提高肺内的血氧含量。 -& 营养支持：早产儿出生时均伴有营养不良， 营养不良的动物模型证实其肺的生长和修复能力减 弱，抗氧化和抗感染能力差，因此补充两倍于生理需 要量的热卡能防止 "#$ 的发生。维生素 9 能增强 上皮细胞的完整性和免疫功能，补充维生素 9 能降 低晚期 "#$ 的发病率，降低患儿至孕龄 6! 周大小 时对氧的需要量［:］。 !& 选择通气方式：最近的研究显示高频震荡通 气可以明显减小机械通气所致的肺损伤，能够降低 患儿 6! 周 "#$ 的发生率，但这一说法却倍受争议， 反对者认万为方使数用据设定为较高通气频率、较低吸气压
细胞进入 肺，这 在 早 产 新 生 儿 中 已 有 广 泛 的 研 究。 转基因鼠使之过度表达 DEF!、DEF44、GHIF< 会导致肺 泡数目的减少和肺部炎性改变。羊水中检测到高水 平的促炎因子如肿瘤坏死因子F!（ GHIF"）、白介素 DEF4#、DEF!、DEF# 将会发展为晚期 2(3，DEF! 在脐带 血中也升高［!］。因 2(3 死亡的新生儿肺血管内皮 生长因子（ JKLI）和其受体的表达较对照组低［!］。 JKLI 受体抑制剂或抑制血管生成的药物可抑制新 生大鼠血管系统的发育，并使肺泡化过程受阻。在 最终发展为 2(3 的早产儿肺液中，JKLI 在生后最 初十天明显低于正常，提示肺部血管系统的发育与 肺泡形成进程紧密相关。
"F 早产：尽管足月儿长期机械通气或高浓度吸 氧也会发生 678，但本病大多发生在早产儿，出生 时胎龄越小发病率越高。特别是孕 "G A "? 周的超 低出生体重儿刚刚从肺的管道形成期进入囊泡期， 肺泡刚开始发育，这个时期对肺的任何损伤极易导 致“ 新型”678 的发生。
&F 感染：产前或产后感染都会增加 678 的发 病几率，低水平持续的宫内感染是早产的主要因素 之一，宫内感染促使 HIJ# 的生成而产生大量的促炎 因子，造成了对早产儿肺的宫内损伤，从而导致 678 的发生。产前感染的病原体中解脲支原体倍受人们 的关 注，K144L// 等［G］ 发 现 出 生 时 体 重 M # %%% B 的新生儿中解脲支原体检测阳性者 678 发生率为 ?"C ，而阴性者则为 G#C 。N)*O1/LO 等［$］发现医院 感染的患者血清中血管活性物质 :J酮前列腺素 P#! 的浓度增加，导致动脉导管未闭（ 78Q），而 78Q 使 肺部血流动力学发生改变是造成 678 发生的因素 之一。另外出生后败血症会导致早产儿发生迟发型 678。
二、2(3 的病理改变 经过多年的努力，一些学者认为应将 2(3 的病 理分为“ 传统”和“ 新型”两种改变［#］。传统的病理 改变主要是指在未使用肺表面活性物质之前，所有 支气管及其 分 支 的 异 常 变 化，包 括 炎 症 损 伤，肺 水 肿，纤维增生，细胞增多，肺泡间隔破坏，肺泡数减少 及最终的纤维化。另外还包括支气管、细支气管周 围肌纤维增生、纤维化，杯状细胞增多，黏膜下腺体 肥大，产生过多的黏液，黏膜鳞状上皮化生等。血管 床周围也同样伴随着肌纤维细胞增生、纤维化和内 分泌细胞增生肥大，同时伴有动脉血管的减少。然 而近年来，对那些经肺表面活性物质治疗后死亡的 患儿肺病理检查发现，纤维化和炎症反应并不明显， 尽管肺泡数仍然是减少的，这种新型 2(3 肺病理结 构为囊性变，呈现出典型的孕 6 个月胎儿肺的病理 改变。总 之，2(3 的 病 理 变 化 是 复 杂 的，“ 传 统” 2(3 的病理变化炎症和纤维增生较为突出，“ 新型” 2(3 则更偏重于肺的胚胎化。 三、2(3 的病理生理 粒细胞肺浸润在 2(3 的病理生理变化上已有 较多描述，新 生 动 物 肺 损 伤 模 型 证 实 了 粒 细 胞 在 2(3 的发病机制中起了积极作用。患呼吸窘迫综 合征（ 789:;7<=>7? @;9=7899 9?A@7>-8，B3C）的早产儿支 气管肺泡灌洗液中中性粒细胞迅速增多，在生后第 " 天达到高峰，随着病情的好转快速下降。但对于 最终发展为 2(3 的患儿，其灌洗液中的中性粒细胞 下降缓慢。 新生儿特别是早产儿的免疫系统还没有发育成 熟，因此在感染或致炎因子存在时会导致许多病理 改变。细胞因子在免疫调节中扮演了重要角色，某 些细胞因子的激活会导致新生儿许多疾病的发生， 其中就包万括方2数(3据。 促 炎 介 质 如 细 胞 因 子 吸 引 炎 症
作者单位万：方"#$数%%据& 苏州大学附属儿童医院新生儿科
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中国新生儿科杂志 &,,% 年第 && 卷第 4 期
动物实验证实，在机械通气时增加通气容量比增加 气道压力更容易引起肺损伤。新生兔实验证实在较 高的吸气压力下通气，通过限制胸壁运动限定通气 容积并不 发 生 肺 损 伤［!］。 在 对 一 个 早 产 儿 的 随 机 大样本研究中发现，对比通气 "# $ %& ’，一组患儿维 持 ()*& + ", --./，另一组 ()*& 0 1, --./，前者 2(3 的发生率是后者的 45 1 倍［!］。因此使早产儿 维持在允许范围内的高 ()*& 会使其 2(3 发生率明 显下降。临床医生担心较高的二氧化碳分压引起呼 吸性酸中毒，会导致脑室内出血和神经系统的损伤， 但最近的动物实验和临床研究都得出了相反的结 论，发现允许性的高二氧化碳分压对大脑和肺起保 护作用［%］。
四、2(3 的治疗 目前对 2(3 的治疗主要集中在缓解临床症状 上，但有些治疗本身就带有严重的副作用，甚至使疾 病恶化，因此在选择治疗方案时要权衡利弊。 4M 氧疗：严重的 2(3 患儿都伴有明显的肺动脉 高压，最终会导致心肺功能衰竭和死亡。氧气是很好 的肺血管扩张剂，有证据显示保持 (<*& 0 11 --./ 可以有效地防止 2(3 的患儿出现肺动脉高压，减轻 有慢性低氧血症 2(3 患儿的呼吸道症状，促进其生 长发育。 &M 利尿剂：利尿剂用于治疗 2(3 引起的肺水肿 已有几十年的历史，全身用药可以增加气道阻力和增 强肺顺应性。但利尿剂易致电解质紊乱，长期使用可 出现骨质疏松、佝偻病、骨折等症状。雾化吸入呋塞 米也可以提高肺功能，但缺乏长期观察依据［N］。 6M 支气管扩张剂：对已发生 2(3 的患儿可以 全身或局部应用支气管扩张剂，包括 #& 受体激动剂 和抗胆碱能药。吸入的 #& 受体激动剂主要有异丙 肾上腺素、沙丁胺醇、二羟苯基异丙氨基乙醇，均能 增加肺通气量。全身应用甲基黄嘌呤、茶碱、咖啡因 有多重临床疗效，包括扩张气道、刺激呼吸及弱利尿 作用和提高呼吸肌收缩力，这些药物都证实能提高 2(3 患儿的肺功能。 "M 糖皮质激素的应用：全身或局部应用糖皮质 激素 对 2(3 的 治 疗 都 是 有 效 的，3’OA/;> 等［!］在 4N#1 年首先报道了对 2(3 患儿静脉应用地塞米松能 提高肺功能及加快脱离呼吸机。大量的研究发现对 于需要机械通气长达 6 周或更长时间的患儿，在疾病 初期应用地塞米松，能够降低 % @ 或 &# @ 的脱机率， 降低死亡率和孕龄 6! 周时 2(3 的发生率，亦能使患 儿更少需要家庭氧疗。但是回顾性研究发现长期应 用糖皮质激素除了其常见的副作用外，也使早产儿视 网膜病变得更加严重，尽管脑瘫的患儿没有因此增 加，但需对这些应用激素的患儿进行神经系统发育的
一、病因及发病机制 678 的发病机制较为复杂，其确切致病因素及 致病机理目前尚未完全明了，高危致病因素主要包 括：早产、严重的呼吸衰竭、长时间高浓度吸氧以及 不适宜的 机 械 通 气［"］。 目 前 还 不 能 明 确 哪 一 种 因 素必然会导致 678，但在所有患儿中早产儿占了大 多数。早在 #9?; 年，美国的统计数字显示，体重在 ;%% A 9%% B 的早产儿 678 的发生率为 $%C ，而体重 D # "$% B 的早产儿其发病率仅为 $C 。虽然肺表面 活性物质（ 7E）在临床的应用为早产儿提供了更为 有效的治疗方法，但 678 的发生率并没有因此下 降［"］。这可能 是 因 为 近 年 来 对 早 产 儿 治 疗 的 突 破 性进展，导致了极低出生体重儿存活病例增加所致。 迄今为止有关 678 的发病机制仍不是很清楚， 但大多数学者认为可能与下列因素有关： #F 氧自由基损伤：未成熟 肺 暴 露 在 高 氧 环 境 中，极易造成氧的毒性作用导致肺损伤。正常情况 下机体氧自由基产生和抗氧化酶的清除能力处于平 衡状态，当 暴 露 于 高 氧 环 境 时，机 体 大 量 产 生 自 由 基，超过机体正常抗氧化系统的清除能力，从而导致 急性肺损伤。因此氧自由基对早产儿未发育成熟肺 的损伤是发生 678 的一个重要原因。如果机体有 能力提高抗氧化酶活性和增加抗氧化酶的表达，迅 速纠正氧化和抗氧化之间的不平衡，将减轻和耐受 高氧肺损 伤，反 之 则 表 现 为 进 行 性 加 重 的 肺 损 伤。 自由基产生高水平的活性氧，通过呼吸爆发损伤敏 感细胞。大量的生化实验证实肺泡上皮细胞分泌的