2020脓毒症致心肌损伤模型的研究进展
脓毒血症对心肌损害的研究进展
脓 毒症 心 肌 抑 制 中 的具 体 机 制 还 不 明确 。既 往 研
究 发现 ， ＭＩ Ｆ可通过 促进 心肌 细胞 凋亡 造成 心肌 抑 制导致 心 功能不 全［ １ 。 ； ＭＩ Ｆ中性 化 治疗 可 以阻 止 Ｌ Ｐ Ｓ诱导 的 Ｉ Ｌ 一 １ Ｂ和 Ｉ Ｌ － ６等炎 症 介 质 的产 生 ， 同时 可 以增 加心 脏 Ｂ ｃ ｌ 一 ２ ／ Ｂ ａ ｘ蛋 白 比率 的表 达 ， 减 少 线 粒 体细胞 色 素 ｃ的释 放 ， 从 而减 少 细胞凋 亡［ １ 。
的损伤 有着 至关 重要 的作用 。
１ ． ３ 巨 噬 细 胞 移 动 因 子
ｌ 心 肌 抑 制 因 素
脓 毒性 休 克早期 表 现为 暖休克 ， 即高 动力代 谢 、 心 排血 量 （ ｃ ｏ） 增加、 外 周 血 管 阻力 降低 、 心 动 过 速 等； 此 后约 ３ ／ ４患者 出现低 动力 学表 现 ， 即左室 射血 分数 （ Ｌ Ｖ Ｅ Ｆ） 下降、 心 室扩 张 Ｌ ４ 蜘 。当脓 毒 症诱 发 心
局 部 的聚集 、 增生、 活化， 增强 其 黏 附 、 吞噬作用 ， 还 能 促进 多种 细胞 因子 的生 成 ， 在 机 体 的全 身 和 局 部 炎 症及 免疫 反应 中起 着重 要 的作 用 。 目前 ， ＭＩ Ｆ在
水 平上 升 ， 但 Ｃ Ｏ 突然 下 降 ； ２ ） 液 体复 苏后 血 压反 而
损伤 ， 心肌 细胞凋 亡 、 心肌舒 缩功 能抑 制 。
１ ． ２ 补 体 系 统
补体 系 统是机 体 的 防御 体 系 ， 同时也 是 炎 症 反 应 的一 种介 质 ， 在 脓毒 血症 过程 中 ， 补 体系 统被 过度 激 活或 者不 恰 当激 活 ， 引发 免疫反应 ， 造 成 心 肌 损 伤， 有研 究 表 明 ， 过敏 毒素 Ｃ ５ ａ与 Ｃ ５ ａ Ｒ在 脓毒 血 症 中可诱 发炎 症扩 大 ， 在 心 肌损 伤 过 程 中发 挥 着 重 要 的作用 。控 制补 体系 统 的释放对 抑制 脓毒症 对 心肌
2020脓毒症致心肌损伤模型的研究进展
目前，SIMI 动物模型的研究与应用已经相对成熟。制备 SIMI 的动物 模型主要有三种方法：宿主屏障破坏，毒素注射和病原体注射。 2.1 宿主屏障破坏模型
盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture，CLP)即通过人为的盲 肠结扎和穿刺诱发多菌性腹膜炎，动物会出现典型脓毒症症状。在此脓毒
1976 年，Kimes 等[15]从胚胎期 BDIX 大鼠心室组织中获得可以体外 培养增殖的 H9c2 心肌细胞株。H9c2 心肌细胞可以传代分化，在低血清 培养基中向骨骼肌分化，而在维甲酸诱导下则呈现心肌细胞表型，但此株 细胞即使分化，依然缺乏心肌细胞样的节律性搏动。研究发现体外培养的 H9c2 细胞在 LPS 处理下出现明显的炎症反应，为利用 H9c2 细胞建立 SIMI 模型提供基础。此后研究发现黄芪多糖通过下调 miR-127、大黄素 通过下调 miR-223 的表达来改善 LPS 诱导的心肌损伤，提示 microRNA 可能是 SIMI 治疗的一个重要靶点[16]。 3.2.2 小鼠心房 HL-1 细胞株
脓毒血症心肌抑制
脓毒症心肌抑制的临床表现及发病机制研究进展脓毒症是感染后导致的全身性炎症反应，可出现多器官功能衰竭，严重脓毒症和脓毒性休克是非心脏重症患者死亡的主要原因。
研究显示，脓毒症病死率为27%，约40% 脓毒症患者可出现心脏功能紊乱；心肌抑制患者在最初24 h 内接受了更多的液体复苏，病死率明显高于无心肌抑制患者，当出现脓毒症心肌抑制时病死率上升至70%。
因此脓毒症诱导的心肌抑制是脓毒症死亡的主要因素，但至今其发病机制仍未明确。
本文就其临床表现及可能发病机制进行综述。
1 脓毒症心肌抑制的特点脓毒性休克早期表现为暖休克，即高动力代谢、心排血量(CO) 增加、外周血管阻力降低、心动过速等；此后约3/4 患者出现低动力学表现，即左室射血分数(LVEF) 下降、心室扩张。
当脓毒症诱发心肌抑制而未出现心肌结构改变时，称之为脓毒性心肌病。
心肌抑制具有以下特点：①尽管儿茶酚胺水平上升，但CO 突然下降；②液体复苏后血压反而突然下降；③突然出现可逆性的LVEF 下降；④突然出现双侧心室扩张。
2 脓毒症心肌抑制的流行病学研究心肌抑制与急性心力衰竭（心衰）具有类似的临床表现。
作为二者的重要诱发因素，感染诱发心衰和脓毒症心肌抑制的患者并非同一群体，没有心衰病史的脓毒症患者更易发展为心肌抑制。
心肌抑制的诊断率与评估的时间以及心血管复苏的程度有关。
研究发现心肌抑制发生率在脓毒性休克最初6h 为20%，而在1-3d 时升至60%。
3 脓毒症心肌抑制的临床表现3.1 超声心动的改变：随着超声心动的检查，更多的研究指标用于描述脓毒症心肌抑制的表现。
3.2 LVEF：休克持续超过48 h 者，24% - 44% 出现左心室收缩功能障碍。
脓毒症患者心肌抑制程度根据LVEF 分为：①轻度：0.40< LVE F≤0.50;②中度：0.30但是存活患者的低LVEF 是可逆转的，7- 10 d 可完全恢复至正常范围内。
研究显示，在最初的液体复苏阶段，高动力状态下LVEF>0.55 是脓毒症的独立危险因素；从这一点说明，低LVEF 反而是对机体的一种保护措施。
脓毒症心肌损伤生物标志物最新进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(9), 15122-15127 Published Online September 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.1392114脓毒症心肌损伤生物标志物最新进展阿卜力提普·阿卜杜瓦柯，刘 艳*新疆医科大学研究生院，新疆 乌鲁木齐收稿日期：2023年8月21日；录用日期：2023年9月15日；发布日期：2023年9月22日摘要 近几年在危重症病人当中因脓毒症的发病率和死亡率逐渐上升对其早期诊断和治疗被引起越来越多的关注，早期识别感染对脓毒症心肌损伤患者的临床病程和结局至关重要。
脓毒症的理想标志物应出现在病程早期，可快速、轻松地测量，具有预后意义，足够敏感，可以检测宿主反应最小的患者的感染，并且具有足够的特异性，可以区分感染与其他非感染性疾病，但既往根据患者临床表现、心脏超声心动图和部分传统标志物，对脓毒症患者心肌损伤的评估中没有呈现很好的特异度。
为了能更好的早期诊断及评估病情，近期陆续出现了一些同样可能与脓毒症心肌损伤相关的新型标志物。
本文主要讲述心肌损伤相关的传统与新型生物标志物优缺点与适用范围，以及生物标志物相互联合作用下对心功能状态的评估价值。
关键词脓毒血症，心肌损伤，生物标志物Recent Advances in Biomarkers of Myocardial Damage in SepsisAbulitipu Abuduwake, Yan Liu *Graduate School of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang Received: Aug. 21st , 2023; accepted: Sep. 15th , 2023; published: Sep. 22nd , 2023AbstractIn recent years, due to the increasing incidence and mortality of sepsis in critically ill patients, more and more attention has been paid to its early diagnosis and treatment. Early identification of infection is crucial to the clinical course and outcome of patients with myocardial damage caused *通讯作者。
脓毒症心肌损伤机制研究及治疗进展
１ ． ２ 发病 机制 ： 脓 毒症发 病机 制 尚未 明了 ， 目前证 实 ， 脓毒 症 在早期就 已存 在心肌 的器 质性 损伤 ， 并且 其发生几 率相 当 高 ， 这类患者 容易伴 随出现低 血压 心力 衰竭 以及心律 失常 。脓 毒 症涉及到 复杂的全身炎 症 网络效应 Ｊ 、 基 因多 态性 、 免疫 功能 障碍 、 凝 血功能异 常 、 组 织损 伤 以及 宿主 对不 同感染病 原微 生 物及其毒 素的异常反应 等多 个方 面 Ｊ ， 与 机体 多系统 、 多器 官 病理生理改变 密切 相关 ， 其发病机制仍要深入研究分析 Ｊ 。 ２ 脓 毒症心肌损伤的症状表现 般情况 下 ， 脓毒 症都会 经过 两个 临床 阶段 ， 首先 是高 排 的暖休克 阶段 ， 在此 阶段时 ， 患者心排量正 常或者略 微增加 ， 外 周循环阻力 降低 ； 但 是慢 慢随 患者病 症进 程 ， 进 入低排 冷休 克 阶段 ， 在 此阶段时 ， 患者 心排 量会相对减少 ， 外周血管 阻 力因细 胞因子过量 Ｎ Ｏ （ 一氧化氮 ） 等 因素 降低 ， 显示预后较差 。同时 ， 电有大量事实显示 ， 在烧 伤脓 毒症患 者 中， 血浆 Ｃ Ｋ—ＭＢ、 ｃ Ｔ ｎ Ｉ 与ｅ Ｔ ｎ Ｔ的水平都显著 增加 ， 显 示此 时心肌 细胞 的结构 已 出现 明显性的部分损伤 。在脓毒症过 程 中， 心肌细胞损 害多为 细胞 亚微结构 的改变 ， 心肌 内肌 钙蛋 白裂解 为较 小片段 ， 心肌 细胞 膜通透性增加 ， 从 而导致血浆肌钙蛋 白水平的升高 Ｊ 。 ３ 脓毒症 心肌损伤的研究综述
２ ０ １ ３年第 ２ ２期
脓毒症心肌病研究进展
脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调而引起，危及生命的器官功能障碍综合征[1]，是重症患者死亡的重要原因之一。
最新的统计数据发现[2]，脓毒症患者的死亡率高达24.3%，而脓毒症心肌病的发生是患者死亡的重要原因。
1984年，PARKER 等[3]首次发现脓毒症患者中发生了可逆性心肌功能障碍。
近年来，随着心功能监测技术的发展，特别是床旁超声心动图的广泛应用，人们对于脓毒症心肌病有了新的认识。
但至今为止，脓毒症心肌病的具体机制仍未完全阐明，脓毒症心肌病的深入研究也面临着各种各样的问题。
本文就脓毒症心肌病的最新研究进展进行综述。
1脓毒症心肌病的定义及特点脓毒症心肌病在目前国际上暂无统一的定义，比较公认的定义为：脓毒症导致的可逆性心肌功能障碍[4]。
主要有3个特点：（1）射血分数降低，大多数临床研究以左室射血分数（LVEF ）≤0.50作为诊断标准；（2）左心室扩张；（3）可在疾病控制早期恢复正常，存在可逆性。
因此，超声心动图在脓毒症心电图的诊断和评估中具有重要意义。
2脓毒症心肌病的流行病学脓毒症患者中脓毒症心肌病的发生率高。
BOUHE⁃MAD 等[5]的研究中，脓毒症心肌病的发生率为20%。
PULIDO 等[6]的研究中，脓毒症心肌病的发生率高达64%。
多数研究的病例数少，研究中脓毒症心肌病的发生率存在着显著差异，迄今为止缺乏大样本数据的支持。
VIEILLARD⁃BARON 等[7]在对67例脓毒性休克患者研究中发现，发病6h 内约有20%的患者会发生脓毒症心肌病，到发病后1~3d 发生率可增高至60%以上。
这可能是受到了脓毒症早期外周血管张力降低、左心室代偿、疾病进展等因素的影响。
脓毒症心肌病是脓毒症的重要并发症之一，BERRIOS 等[8]通过meta 分析发现，脓毒症心肌病患者的死亡率高达52%。
但是该研究发现，纳入的研究中脓毒症心肌病的定义不规范，研究的异质性大，结论可能并不准确。
WENG 等[9]进一步的小样本研究发现，脓毒症心肌病患者的28d 死亡率升高。
脓毒症心肌损伤机制的研究进展
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脓毒症心肌损伤机制研究进展
细胞 因子 细胞 因子 以促炎 或抗炎 的方 式起 作 用 ，且促 炎 细胞 因子 和 抗 炎 细胞 因子 之 间 的相 互 作 用 和 动态平 衡 在维持 体 内稳定 的 内部 环境 中起重 要 作 用 ¨ 。文 献 记 录促 炎 细 胞 因子 ，特 别 是 ＴＮＦ一０【、 ＩＬ．１Ｂ可 以在 脓 毒 血症 时 被 检 测 到 ，并 且 在 脓 毒 症 发 病过 程 中起 到 关 键 作 用 。ＴＮＦ．仅 和 ＩＬ．１ Ｂ可 导 致来 自祖 细胞 的 巨 噬细 胞 增 多 ，并 且使 巨噬 细胞
现 ，冠 状微 血 管血 流 量分 布不 均 ，微 血 管 阻力 增 加 ， 对血 管扩 张剂 反应 降低 和 中性 粒细 胞跨 内皮迁 移现 象 ，从 而可 能增 加心 肌细胞 炎症 、血 管渗漏 和水肿 形 成 ，从 而导 致 心脏顺 应 性 降低 。 随着 内毒素 及 细 胞 因子 的持 续存 在 ，导致 血管 内皮 细胞功 能受损 ，冠 脉微 血管处 于 收缩状 态 ，冠 脉循 环 阻力 增加 ，这些 因 素可 能是 导致 心肌损 伤 的原 因 。
ＤＯＩ １０．１１７６８／ｎｋｊｗｚｚｚｚ２０１８０５２８
脓毒 症是 一种 由微 生 物感 染 引起 ，导致 宿 主 调 节功 能异 常 ，包 括 炎 性 因子 级 联 释 放 ，内 皮 功 能 障 碍 ，细胞 凋亡 ，免疫 抑 制 ，最 终 导 致 多 器 官 功 能 障碍 的疾 病综 合 征 ¨ｊ。其 对 心 肌 的 损 伤 程 度 是 患 者 预 后 的关键 。据 流行病 学调 查 研 究 ，约 ４０％ 的脓 毒 症 患者 出现 心肌 损伤 ，有 心 肌 损 伤 的 患 者病 死 率 明显 增 高 引。
血液 动 力学 的改 变 心肌 细胞 代 Nhomakorabea 的变化
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白喉毒素是一种多肽外毒素，通过受体介导的内吞作用侵入细胞，抑 制延伸因子 2 的活性，并导致 DNA 断裂和细胞溶解[9]。中国学者给小白 鼠尾静脉注射白喉毒素，建立了白喉毒素诱导的心肌损伤模型，但此动物 模型生存期仅约 3 d[10]。Männ 等[11]向 CD11c.DTR 转基因小鼠腹腔注 射白喉毒素，发现小鼠心脏组织大量炎性浸润及心肌细胞溶解破坏，4～5 d 内发生爆发性心肌炎及致命性心律失常。因此，白喉毒素所致的小鼠心 肌损伤多为急性重症病变，实验动物生存时间短，故很大程度上限制其使 用。 3 SIMI 细胞模型
1.1 炎性损伤 脓毒症时，机体通过内源性与外源性的炎症反应造成心肌损伤。脂多
糖 (lipopolysaccharide ， LPS) 可 以 与 心 肌 细 胞 表 达 的 Toll 样 受 体 4(Toll-like receptor 4，TLR 4)结合，导致心肌细胞产生多种促炎因子， 如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素 1β (interleukin-1β，IL-1β)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等。同时，机体免疫系统产生的大量炎性细胞因子，通 过血液系统到达心脏，内源与外源两方面造成心肌过度炎性损伤[1](图 1)。
心肌细胞凋亡在 SIMI 中发挥着重要作用。脓毒症时心肌细胞由于 ROS、细胞因子等激活 caspase9 依赖的内源性凋亡通路，同时 TNF-α与 相应受体结合激活 caspase8 依赖的外源性凋亡通路，导致心肌细胞凋亡 增多，而针对凋亡的干预可缓解脓毒症心肌损伤[4]。 1.4 钙循环紊乱
Ca2＋是兴奋收缩偶联的重要离子，心肌细胞 Ca2＋活动受肌浆网斯 里 兰 卡 碱 受 体 (ryanodine receptor ， RYR) 、 肌 浆 网 钙 离 子 ATP 酶 2a(sarcoplasmic reticulum Ca2＋ ATPase，SERCA2a)和细胞膜 L 型钙 通道(L-type calcium channel，LTCC)及 Na＋/Ca2＋交换的调节。脓毒 症中，由于 LTCC 过度的 Ca2＋内流以及 Na＋/Ca2＋交换的抑制，可观 察到心肌细胞钙循环紊乱，细胞处于钙超载的状态[5]。研究也表明，钙通 道阻滞剂能改善脓毒症预后[6] 。 2 SIMI 动物模型
目前，SIMI 动物模型的研究与应用已经相对成熟。制备 SIMI 的动物 模型主要有三种方法：宿主屏障破坏，毒素注射和病原体注射。 2.1 宿主屏障破坏模型
盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture，CLP)即通过人为的盲 肠结扎和穿刺诱发多菌性腹膜炎，动物会出现典型脓毒症症状。在此脓毒
脓毒症是一种系统性的疾病，涉及机体复杂的免疫网络，目前在细胞 水平上，难以构建脓毒症模型，只能复制脓毒症某一阶段的发展过程。LPS
是目前普遍被认可的脓毒症细胞模型诱导剂，在构建 SIMI 细胞模型时得 到广泛应用。 3.1 原代心肌细胞模型
Hobai 等[12]发现成年大鼠心室肌细胞(ARVM)长时间暴露于 LPS，会 通过影响 Ca2＋循环来抑制心肌细胞的收缩。同样，也有研究表明 LPS 可 以通过激活 PKA 通路来诱导新生大鼠原代心室肌细胞(NRCM)的凋亡 [13]，提示原代心肌细胞是 SIMI 潜在的细胞模型。此后，Yang 等[14]利 用此模型研究发现 SO2 对 LPS 诱导的心肌损伤具有保护作用，为寻找 SIMI 的治疗方法提供参考依据。 3.2 心肌细胞系模型 3.2.1 大鼠心室 H9c2 细胞株
图1 SIMI 的主要机制 1.2 线粒体损伤
线粒体稳态对于心肌细胞功能维持尤为重要，而脓毒症发生时心肌细 胞中线粒体分裂、融合失衡及线粒体氧化磷酸化受损，ATP 合成减少[2]。
另有研究发现，LPS 可诱导心肌细胞线粒体活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成，诱导肌浆网应激和细胞凋亡，致使心脏功能下降[3]。 1.3 细胞凋亡
症模型基础上，通过超声、血液学检测等方法，筛选出心肌损伤的动物， 用于 SIMI 研究。 2.2 毒血症模型 2.2.1 LPS 注射
LPS 是 G-菌细胞壁的主要成分。研究显示，LPS 可以激活心肌细胞炎 症通路，导致氧化应激和细胞凋亡，进而造成心肌损伤[3,7]。研究发现腹 腔注射 LPS 后，小鼠心肌组织中炎性细胞浸润，促炎细胞因子 TNF-α、IL-1 β和 IL-6 的表达升高，心脏收缩功能障碍[8]。使用药物抑制炎症相关通路， 可改善 LPS 所致的心肌损伤和心肌功能障碍[7]。 2.2.2 外毒素注射