天然抗癌药物_紫杉醇
紫杉醇注意事项
紫杉醇注意事项紫杉醇是一种常用的抗癌药物，常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤。
然而，紫杉醇也有一些需要注意的事项，下面将详细介绍紫杉醇的注意事项。
首先，紫杉醇是一种强烈的细胞毒性药物，使用时必须由专业医师指导和监测。
不得自行调整剂量或停药，否则可能会影响疗效或产生严重的副作用。
其次，紫杉醇有一定的过敏反应风险。
在注射紫杉醇前，医师会进行过敏测试。
如果患者对紫杉醇或其他类似药物过敏，应当停止使用紫杉醇，并向医师报告过敏反应。
再次，使用紫杉醇期间应密切监测血常规和肝功能，以便及时发现和处理可能的不良反应。
常见的不良反应包括白细胞减少、贫血、红细胞压积增加、肝功能异常等。
此外，紫杉醇可能对心脏产生不良影响。
使用紫杉醇期间应注意监测心电图、心肌酶谱等心脏相关指标，以及密切观察是否出现心悸、胸闷等心脏症状。
如果出现心脏问题，应立即向医师报告。
在使用紫杉醇期间，患者应避免接种疫苗或进行生动的疫苗接触。
紫杉醇会抑制免疫系统，可能降低疫苗的效果。
此外，紫杉醇会降低男性和女性的生育能力。
患者在接受紫杉醇治疗期间，应采取有效的避孕措施，以防止意外妊娠。
如果患者怀孕或计划怀孕，应立即告知医师，以便进行相应的处理。
最后，使用紫杉醇期间应注意避免与其他药物的相互作用。
例如，紫杉醇与某些药物，如卡马西平和维多利亚肼，可能发生相互作用，导致紫杉醇的血浆浓度增加，增加不良反应的风险。
总之，紫杉醇是一种有效的抗癌药物，但在使用过程中需要特别注意细胞毒性、过敏反应、血常规和肝功能、心脏影响、避孕等方面的问题。
患者应遵循医生的指导，并随时与医生保持沟通，以确保安全和有效的治疗。
紫杉醇抗癌药物
紫杉醇抗癌药物紫杉醇抗癌药物——紫杉醇是从红豆杉里提炼出的药物！紫杉醇抗癌药物大名鼎鼎的，用于治疗卵巢癌，乳腺癌，和非小细胞肺癌。
紫杉醇是比较复杂的天然产物之一，紫杉醇最初是从红豆杉的树皮中提取，但是其含量非常低，约10-50公斤的树皮中才能提炼出1克紫杉醇。
紫杉醇抗癌药物可以解释一些乳腺癌肿瘤对特异的化疗产生反应而另一些则无反应的原因。
研究结果突出强调了癌症发展必需的一种营养物质——谷氨酰胺的水平是乳腺癌对于选择性抗癌疗法产生反应的决定因子，并鉴别出了可用来判断乳腺癌治疗潜在预后及患者分层的一种与谷氨酰胺摄取相关的标记物。
紫杉醇抗癌药物是最常用来对抗实体瘤的药物之一，紫杉醇抗癌药物是治疗卵巢癌和晚期乳腺癌的一线药物。
已知这一药物可与微管结合，”冻结”住它们，在细胞分裂之时阻止它们分离染色体。
这会导致分裂细胞，尤其是快速增殖的癌细胞死亡。
紫杉醇抗癌药物证实了RNF5在控制谷氨酰胺摄取以及在对抗肿瘤发展中发挥重要作用。
紫杉醇抗癌药物测试肿瘤RNF5和谷氨酰胺载体蛋白例如SLC1A5的水平或可用来鉴别出哪些患者最适合以紫杉烷类为基础的治疗。
紫杉醇抗癌药物也是由10-脱乙酰基浆果赤霉素III半合成制备。
其水溶性优于紫杉醇，具有光谱抗肿瘤性，主要用于治疗乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，和非小细胞肺癌等。
年销售额超过25亿美元。
尽管一段时间以来研究人员已经知道许多的肿瘤细胞类型依赖于谷氨酰胺实现生长和生存，但却不清楚谷氨酰胺摄取的调控机制。
来自加州大学伯克利分校的科学家们发现了处方药紫杉醇抗癌药物在细胞内的极微妙效应，紫杉醇抗癌药物正是这一效应使得它成为了世界上最广泛应用的抗癌药物之一。
世界各地许多科学家们的研究工作已经表明了，紫杉醇抗癌药物细胞骨架极其不同于坚硬的动物骨架。
微管是一种管状蛋白多聚体结构，其不断地生长和收缩，通过这样来推拉细胞各处的物质，包括染色体。
科学家们将这称之为动态不稳定性。
微管还为将细胞器和其他包装物输送到细胞各处提供了一条高速公路。
紫杉醇化学式
紫杉醇化学式紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的抗癌药物，广泛应用于临床治疗。
它的化学式为C47H51NO14，是一种天然产物，最早由美国国家癌症研究所的研究人员从太平洋西北部的一种名为紫杉树（Taxus brevifolia）的常绿植物中分离出来。
紫杉醇的研究与开发历程曲折而艰辛。
早在1960年代，研究人员就发现紫杉树中存在一种神秘的化合物，具有抗肿瘤活性，但直到很多年后才成功分离出纯净的紫杉醇。
紫杉醇的独特结构使得它能够与细胞内的微管蛋白结合，从而抑制肿瘤细胞的分裂和生长，进而达到治疗肿瘤的效果。
紫杉醇的抗癌机制非常复杂。
它不仅可以直接影响肿瘤细胞的生长，还可以通过调节免疫系统、抑制血管生成等多种途径起到抗癌作用。
正是由于紫杉醇的独特机制和广谱的抗肿瘤活性，使得它成为临床上治疗多种恶性肿瘤的重要药物之一。
然而，紫杉醇的临床应用也面临一些挑战。
由于紫杉醇的化学结构复杂，合成成本高昂，因此目前主要通过从紫杉树中提取得到。
然而，紫杉树的生长速度缓慢，树皮中的紫杉醇含量也较低，导致紫杉醇的供应量有限。
为了解决这个问题，研究人员通过化学合成、半合成和生物发酵等方法，努力寻找高效的紫杉醇合成途径，以提高紫杉醇的产量和降低成本。
紫杉醇的临床应用给患者带来了希望。
它已被广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种恶性肿瘤，取得了显著的疗效。
然而，紫杉醇的使用也不可避免地伴随着一些副作用，如骨髓抑制、神经病变等。
因此，在临床应用中，医生需要根据患者的具体情况权衡利弊，合理选择紫杉醇的使用方案。
紫杉醇的发现和应用，是现代医学领域的一大突破。
它不仅为临床治疗提供了一种新的选择，也为科学家提供了一个重要的研究对象。
相信在不久的将来，随着对紫杉醇及其相关化合物的研究深入，我们将能够更好地利用它的药理活性，为患者带来更多的福音。
抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析
抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析一、本文概述本文旨在全面剖析紫杉醇全合成的Holton合成路线，这是一种被广泛研究和应用于抗癌药物紫杉醇生产的重要方法。
紫杉醇，作为一种具有显著疗效的天然抗癌药物，自被发现以来，其合成路线的研究一直备受关注。
Holton合成路线，作为其中的一种，凭借其高效、稳定和可持续的特点，在紫杉醇的工业生产中占据了重要地位。
本文将从紫杉醇的化学结构出发，详细阐述Holton合成路线的原理、步骤和关键反应。
我们将分析该路线的化学选择性、反应条件和反应机理，以揭示其高效合成紫杉醇的科学依据。
我们还将对Holton合成路线的优缺点进行评估，探讨其在实际工业生产中的应用前景和改进方向。
通过本文的剖析，我们期望能为读者提供一个清晰、全面的紫杉醇全合成Holton合成路线的理解，为相关领域的研究和开发提供有益的参考。
我们也希望借此机会推动紫杉醇合成路线的不断创新和优化，以更好地服务于抗癌药物的研发和生产。
二、Holton合成紫杉醇路线概述Holton合成路线是一种全合成紫杉醇的方法，由Robert A. Holton等人在1994年首次报道。
该路线从易得的原料出发，通过多步骤的化学转化，最终得到紫杉醇。
这一路线的成功，不仅为紫杉醇的大规模生产提供了可能，而且也为其他复杂天然产物的全合成提供了新的思路和方法。
Holton合成路线主要包括以下几个关键步骤：从简单易得的起始原料出发，通过一系列的化学反应，构建紫杉醇的基本骨架。
这些反应包括加成、消去、取代、氧化等，每一步都需要精确控制反应条件和选择适当的催化剂。
接下来，通过引入关键的侧链和官能团，进一步修饰紫杉醇的基本骨架。
这些侧链和官能团是紫杉醇具有抗癌活性的关键所在，因此它们的引入是整个合成路线的重中之重。
在这一步中，需要利用特定的化学反应，如酯化、酰胺化等，将侧链和官能团准确地连接到紫杉醇的基本骨架上。
通过一系列的纯化和结晶步骤，从反应混合物中分离出纯度较高的紫杉醇。
紫杉醇的提取工艺
紫杉醇的提取工艺
紫杉醇是从红豆杉中提取的一种天然抗癌药物，也是目前已知的抗癌效果最好的天然植物。
紫杉醇是由10个碳原子、12个氢原子、8个氮原子和4个氧原子组成的一个类分子。
紫杉醇是由紫杉树皮中提取出来的一种物质，在20世纪60年代就被美国FDA批准用于治疗晚期乳腺癌，在之后的几年里，紫杉醇被广泛地应用于癌症治疗领域。
在2000年之前，紫杉醇在治疗癌症方面取得了重大进展，但由于其毒性较强，使其应用受到了限制。
而近几年来，随着新药的不断问世、新技术的不断研发、新药品的不断开发，紫杉醇在抗癌药物中所占比重也逐渐提高。
紫杉醇与其他抗癌药物相比具有很大的优势。
一、紫杉醇的特点
1.药理作用
①抗肿瘤活性：紫杉醇对多种肿瘤细胞有明显抑制作用，具有增强微管蛋白聚合和细胞分裂周期阻滞的能力，其药理活性与环孢素A、甲氨蝶呤等药物类似。
②抗菌活性：紫杉醇对多种细菌有较强的抑制作用。
③抗过敏活性：对多种变态反应性疾病有治疗作用。
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紫杉醇的药理作用与研究进展
并开始对其药理作用进行研究。
紫杉醇的发现被认为是抗癌药物研究的重要里程碑，因为它是
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第一个能够显著延长部分癌症患者生存期的药物。
紫杉醇的基本结构与性质
01
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紫杉醇是一种复杂的四 环二萜类化合物，由多 个环状结构和连接它们
的桥梁组成。
紫杉醇具有亲脂性，这 意味着它可以轻易地穿 过细胞膜，进入细胞内
紫杉醇能够抑制炎症因子的表达，减轻炎症反应。
神经保护作用
紫杉醇能够保护神经元免受损伤，对神经系统具有一定的保护作用。
03 紫杉醇的研究进展
紫杉醇的抗癌机制研究
1
紫杉醇通过抑制微管解聚，稳定微管结构，干扰 细胞分裂，导致细胞死亡，从而发挥抗癌作用。
2
紫杉醇可以诱导肿瘤细胞进入凋亡通道，通过调 节Bcl-2、Bax等基因的表达，触发细胞凋亡。
卵巢癌
紫杉醇也常用于治疗卵巢癌，尤 其在铂类耐药的情况下，作为二 线药物使用。
பைடு நூலகம்
非小细胞肺癌
对于非小细胞肺癌，紫杉醇可与 铂类等其他药物联合使用，提高 治疗效果。
紫杉醇的疗效评估
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肿瘤缩小
紫杉醇治疗癌症的主要疗效指标 是肿瘤体积缩小，通常在治疗几 个疗程后进行评估。
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生存期延长
缓解症状
研究表明，紫杉醇治疗能够延长 癌症患者的生存期，提高生活质 量。
3
紫杉醇可以抑制肿瘤血管生成，通过抑制VEGF 等血管生成因子的表达，减少肿瘤血供，抑制肿 瘤生长。
紫杉醇的抗癌药物优化研究
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针对紫杉醇的耐药性问题，研究如何提高其敏感性， 降低耐药性的产生。
02
研究紫杉醇与其他药物的联合应用，以提高疗效， 减少副作用。
紫杉醇用途
紫杉醇用途全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：紫杉醇，又称紫杉素，是一种从紫杉树中提取出来的化学物质，具有抗肿瘤、抗癌等药理作用。
自上世纪60年代发现以来，紫杉醇一直被广泛用于医学领域，是治疗各种恶性肿瘤的重要药物之一。
紫杉醇是一种细胞毒性药物，主要通过抑制肿瘤细胞有丝分裂过程中微管的聚合作用，抑制肿瘤细胞的增殖和生长，达到抑制肿瘤的目的。
紫杉醇主要用途包括治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤。
在乳腺癌治疗中，紫杉醇常与顺乌司他联合应用，可以提高治疗效果。
紫杉醇也被用于治疗其他恶性肿瘤，如胃癌、结直肠癌、淋巴瘤等，取得了一定的疗效。
除了治疗恶性肿瘤外，紫杉醇还被用于治疗一些良性疾病，如红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。
紫杉醇通过抑制免疫系统的异常反应，减少炎症反应，达到控制病情的作用。
紫杉醇的用途还不仅限于医学领域，近年来有研究发现，紫杉醇还具有抗菌、抗病毒、抗真菌等作用。
紫杉醇可以抑制细菌、病毒和真菌的生长繁殖，对一些耐药菌和耐药病毒也具有一定的杀灭作用。
紫杉醇在药品和抗生素领域也有一定的应用前景。
紫杉醇是一种具有广泛用途的重要药物，不仅在肿瘤治疗中发挥着重要作用，还具有抗炎、抗菌等多种药理作用，对医学领域具有重要意义。
随着科学技术的不断发展，相信紫杉醇的更多用途会被不断开发和应用，为人类健康带来更多福祉。
第二篇示例：紫杉醇，又称紫杉素或紫杉碱，是一种从紫杉树提取得到的天然植物生物碱。
紫杉醇是一种非常重要的抗癌药物，被广泛用于治疗多种恶性肿瘤，尤其是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、淋巴瘤等。
紫杉醇的主要作用机制是通过抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，促使肿瘤细胞停留在有丝分裂的中期，从而导致细胞凋亡或无法继续分裂，最终达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，如果不及时治疗，会对患者造成极大的身心伤害。
紫杉醇是目前治疗乳腺癌的一线药物之一，通过单独应用或与其他抗癌药物联合应用，能够有效延长患者的生存期、减轻症状、提高生活质量。
紫杉醇抗癌机制及其应用研究
紫杉醇抗癌机制及其应用研究药物疗法是目前临床上治疗肿瘤的重要手段之一。
其中，紫杉醇是一种广泛应用于多种肿瘤治疗的化疗药物。
其通过抑制细胞微管动力学，从而影响细胞的有丝分裂过程，阻止肿瘤细胞增殖和扩散。
本文将探讨紫杉醇抗癌的机制、治疗效果以及未来的研究方向。
一、紫杉醇的药理作用紫杉醇是一种天然产物，最初从印度夜莺属植物中分离出来。
其具有广谱的抗癌活性，可以用于治疗多种肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。
其抗肿瘤的作用主要通过抑制微管聚合来实现，从而阻止肿瘤细胞有丝分裂，并导致细胞凋亡。
微管是细胞骨架的组成部分，用于维持细胞形态和支持细胞器运输。
紫杉醇可以结合到微管中的β-微管蛋白上，阻止微管聚合，从而抑制有丝分裂的进行。
同时，紫杉醇可以促进微管的聚集，形成稳定的微管束，阻止细胞器的运输和细胞分裂期间的染色体分离。
此外，紫杉醇还可以通过调节多种信号通路来实现其抗癌作用。
例如，它可以抑制肿瘤细胞的血管生成、肿瘤细胞的迁移和侵袭，并增加肿瘤细胞对放射线和化疗药物的敏感性。
二、紫杉醇的临床应用由于紫杉醇的抗癌作用和广泛适用性，它已成为肿瘤治疗的重要药物之一。
目前，紫杉醇已经用于治疗许多类型的肿瘤，包括非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌等。
在一些疗效较好的方案中，紫杉醇通常是作为化疗方案的组成部分之一。
在乳腺癌治疗中，紫杉醇与其他化疗药物联合应用可以显著提高治疗的疗效。
例如，在早期乳腺癌治疗中，紫杉醇和多西他赛（docetaxel）的联合应用可以显著延长患者的无复发生存期和总生存期，为乳腺癌患者带来更好的生活质量。
在卵巢癌治疗中，紫杉醇与铂类化疗药物的联合应用也已经成为一种标准的治疗方案。
研究表明，与单纯使用铂类药物相比，紫杉醇和铂类药物的联合应用可以显著提高患者的无进展生存期和总生存期，减轻了患者对治疗的耐受性。
三、紫杉醇的未来研究方向虽然紫杉醇在肿瘤治疗中已经取得了显著的疗效，但仍存在一些问题需要解决。
例如，药物抵抗是在长期使用紫杉醇后肿瘤治疗的一个常见问题。
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中山大学研究生学刊(自然科学、医学版)第27卷第4期J OURNAL OF THE GRADUATES VOL.27l42006S UN YAT-SEN UN I VER SITY(NATU RA L SC I ENCES、M ED I C I N E)2006天然抗癌药物)紫杉醇*李媛李振宇(中山大学生命科学学院,广东广州510275)摘要:紫杉醇是目前最新的具有很好疗效的抗癌药物,本文对自紫杉醇发现以来的研究进展进行了比较详尽的综述。
包括以下几个部分:1.紫杉醇的发现和历史;2.紫杉醇的药效;3.紫杉醇的来源;4.紫杉醇的生物合成途径及其相关酶基因的研究。
关键词:紫杉醇;综述;生物合成紫杉醇(paclitaxe,l商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。
美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最效的抗癌药物之一。
1紫杉醇的发现和研究历史为了寻找安全有效的抗肿赠新药,早在1958年美国国家癌症协会(NC I)就发起一项历时2O余年的筛选315万多种植物提取物的计划。
在计划实施的过程中,W all和W an i于1963年从太平洋红豆杉的皮中提取得到紫杉醇;1964年用细胞毒性实验证明了这一提取物的生物活性;1969年确定了紫杉醇为其中的活性成。
同年,W an j等确定了该物质的化学结构。
此后,美、日、法、德等国的药理学家和药物化学家进行了大量研究。
1978年,确定了紫杉醇的剂型。
1979年,H or w itz等人报告紫杉醇的作用机理。
1980年,进行给药规程化研究。
1983~1987年完成Ñ期临床试验。
1987~1989年完成Ò期临床试验。
1990年以后,转入Ó期临床试验。
1992年12月29日,美国FDA批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌。
1992年度,FDA共批准26个新分子产品(NM Es),其中有6个是世界首次上市,紫杉醇是其中之一[1-5]。
2紫杉醇的药效紫杉醇是二萜类化合物,相对分子质量为85319,熔点213-216e,具有高度亲脂*收稿日期:2006-09-10天然抗癌药物)紫杉醇性,不溶于水。
与常用的其它纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、ervafa m ine、秋水仙碱等的作用相反,紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。
紫杉醇的活性就表现在两个方面:(1)对于迅速分裂的肿瘤细胞,紫杉醇/冻结0有丝分裂纺锤体,从而使肿瘤细胞停止在G2期和M期,直至死亡[6];(2)紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体,促使释放白细胞介素(I L)-1、TNF-2、I L-6、干扰素(I FN)-1、I FN-2对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用[7]。
紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞或株系都起作用。
细胞是否对它敏感,同细胞膜上是否存在磷酸化的135-KD糖蛋白有密切的联系。
非敏感的细胞有这种膜蛋白存在,敏感的细胞则没有。
由于其为憎水结构,紫杉醇应是以被动扩散的方式进入细胞。
对不敏感的细胞,估计135-KD膜蛋白起一种将紫杉醇泵出胞外的作用[8]。
临床应用表明,紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌等有效,尤其对耐常规药物的肿瘤取得了较好的疗效。
J OHN HOPKI NS医学院用紫杉醇分别为40例和34例卵巢下皮癌治疗,总缓解率分别为30%和36%,治疗后能自由走动和从事轻体力活动;TEXAS大学医学院对25例乳腺癌治疗,总缓解率56%。
最近的研究也表明,紫杉醇有显著的抗人肝癌活性。
故有人认为紫杉醇的第一适应症是转移性卵巢癌,而第二适应症是难治性的转移性乳腺癌。
此后,美国临床医学界陆续发现了紫杉醇有不少令人感兴趣的新用途。
其中包括,与抗艾滋病药物合用可治疗卡波济氏肉瘤(一种艾滋病人特有的恶性肿瘤),以及用于结肠癌、直肠癌、膀胱癌和乳癌等一系列的棘手肿瘤疾病[9,10]。
3紫杉醇的来源紫杉醇目前主要来源是从红豆杉树皮中提取,这将破坏野生资源和生态环境,而且天然红豆杉在世界范围内数量很少,生长周期长,从而对紫杉醇的进一步开发利用造成了很大的困难。
因此紫杉醇的来源问题一直受到人们的关注,成为紫杉醇研究开发的热点。
长期以来科学家们为解决这一巨大供求矛盾做出了很大的努力,包括筛选高产红豆杉栽培品种、化学合成、基因工程、细胞培养、真菌发酵、寻找紫杉醇类似物等,其中对紫杉醇生源途径的研究处于核心地位。
目前紫杉醇的药源途径主要有:1.植株栽培法即通过杂交的方法:获得生长周期短、紫杉醇含量高的红豆杉新品种,并与直接提取法相结合来分离提取紫杉醇,国内外都建立了红豆杉种植园,紫杉醇的含量也不低于野生植株,取得了一定的成效。
但受土壤、气侯、季节等的影响,难以大面积堆广。
2.全合成法:紫杉醇结构复杂,母核有9个手性中心,侧链有2个手性中心,因此应有2048个非对映异构体,它的合成过程复杂,虽然N inco laou等[11]于1994运用逆合成分析法的战略全合成了紫杉醇,但是需要有22~25步,难度较大,要真正用于工业生产紫杉醇还有一定的距离。
3.半合成法:利用在植物中含量较大的紫杉醇杉醇前体物(PRECUTSOR)化学转化成紫杉醇。
1988年Dents[12]从欧洲红豆杉的针叶中得到含量为011%的紫杉醇前体化合物:l0-去乙酰白卡亭-Ó,以此为原料半合成了紫杉醇以及同系物taxotere,后者的优点在于有效好的水溶性(从而提高了生物利用度且给药时间大为缩短),也有广泛的体外抗癌活性.595研究生学刊6(自然科学、医学版)二o o六年第四期机理与紫杉醇类似。
针叶资源丰富,再生能力强,半合成工艺实验室己趋于成熟,因此半合成被认为是扩大紫衫醇来源的有效途径,这是目前市场上紫杉醇类物质的主要来源。
但这种方法仍然摆脱不了对红豆杉树木原料的依赖。
4.真菌培养法:从红豆杉的树皮中分离出能产生紫杉醇的内生真菌,由于真菌生长速度快,来源广,菌种选育简单,可通过发酵大规模生产。
因此通过真菌发酵生产紫杉醇的前景是十分可观的。
目前,真菌培养液中只能获得纳克培养,离产业化生产还很远[13]。
5.细胞培养:根据细胞全能化的观点,通过细胞培养方式可大量生产紫杉醇。
细胞培养方式速度快,培养条件易于优化,培养过程易于人工控制,不受时间、地域等因素的限制,所以细胞培养生产紫杉醇从长远来看是解决紫杉醇来源的一条最佳途径。
迄今细胞培养中获得的最高紫杉醇含量已达016%,是成年树皮中紫杉醇含量的35倍以上。
同时,可以通过基因操作,提高关键酶的表达量,从而提高紫杉醇生物合成的水平,这就要求对紫杉醇的生物合成途径、催化各步反应(尤其是关键步骤)的酶以及编码这些酶的基因有个全面的了解。
红豆杉细胞大规模培养生产紫杉醇虽取得了一定的成果,前景也非常乐观,但仍有很多问题需进一步研究,在紫杉醇生产体系中存在细胞增殖与产物积累的冲突,并且细胞生长状态及生产能力变化很大,难于控制,极大地限制了培养工作。
其主要原因是存在对紫杉醇合成机制缺乏足够的了解[14,15]。
4紫杉醇的生物合成途径及其相关酶基因的研究紫杉醇生物合成全过程约20步酶促反应。
其中紫杉二烯合酶、紫杉二烯-5A-羟化酶、紫杉烷-10B-羟化酶、紫杉烷-13A-羟化酶、紫杉二烯-5A-乙酰转移酶、紫杉烷-2A-苯甲酰转移酶、10-去乙酰巴卡亭Ó-10B-乙酰转移酶、3-氨基-3-苯基丙酰转移酶和3-N-去苯甲酰-2-脱氧紫杉醇苯甲酰转移酶等主要的相关酶基因已成功克隆与表达,为进一步利用现代生物技术提高紫杉醇产量奠定了良好基础。
然而,紫杉醇生物合成的详细过程、反应机理还没完全阐明,近一半的相关酶基因还没有得到克隆与表达,其中,参与形成紫杉醇环氧D环的环氧化酶和C5的乙酰基转移到C4的变位酶还未确定;催化紫杉醇核心骨架及侧链C2羟基化反应的细胞色素P450羟化酶中有5个酶还未成功表达;参与侧链生物合成的苯丙氨酸变位酶也未克隆与表达[16]。
紫杉醇的生物合成过程,尤其一些慢反应步骤机理的阐明对提高紫杉醇产量是非常重要的,并与该药物的生产密切相连。
包括(1)通过添加生物合成的前体来增加紫杉醇的产量;(2)通过对参与紫杉醇生物合成关键酶的基因密码研究来增加紫杉醇的产量,即通过激活基因转录,增加基因的拷贝数目,引入促进顺序来增强基因表达,或最终将整个生物合成体系转移到快速生长的细菌如大肠杆菌中来进一步增加紫杉醇的产量;(3)增加在植物细胞中紫杉醇的产量;(4)利用突变手段来改变关键基因以增强它们所衍生的酶的效率。
目前最重要的是必须确定紫杉醇生物合成途径中的速度限制步骤并利用基因技术来增加它们的速率。
利用现代生物技术改变紫杉醇生物合成的基因,调节其表达是解决紫杉醇药源短缺的有效途径之一。
2001年,H uang等将异戊二烯焦磷酸异构酶,双牛儿基二磷酸合酶和紫杉二烯合酶的基因克隆到大肠杆菌进行共表达,通60天然抗癌药物)紫杉醇过融合DXP合成酶基因提高异戊二烯焦磷酸异构酶的表达量以及/假熟体0形式表达紫杉二烯合酶提高紫杉二烯合酶的溶解度,以异戊二烯焦磷酸为原料,获得了紫杉醇生物合成的重要中间产物紫杉二烯(产量可达113m g/L),开创了利用基因工程菌生物合成紫杉醇(中间体)的先例。
相信不久的将来,参与紫杉醇生物合成所有的相关酶基因将陆续得到克隆与表达。
紫杉醇生物合成过程、机理以及相关酶基因表达调控机制一旦阐明,利用现代分子生物学技术(第三代基因工程)或应用微生物组合生物合成技术大量生产紫杉醇将成为现实[17]。
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