肝脏磁共振造影剂研究现状及发展方向
第 1 楼
肝脏磁共振造影剂研究现状及发展方向
四川大学华西医院放射科 宋 彬
磁共振成像造影剂可缩短质子的驰豫时间，间接地改变质子所产生的信号强度，提高人体正常与患病部位的成像对比度，更好地对器官的病变进行诊断。
上图是某患者肝部横断面成像图，a图为未使用造影剂所得图像，b图为使用造影剂Mn-DPDP 1h后所得图像，其成像图明确显示出肿瘤的大小和位置。
据统计，目前世界上MRI检查约30%为增强检查，即需要使用磁共振成像造影剂（MRI contrast agent）。可见MR增强剂的重要性和广泛性，所以研究者也投入了大量的精力和物力研究更好的增强剂。
一、概述
强大的磁力活性，良好的安全属性和高选择性的生物分布(preferential biodistribution) 是所有肝脏磁共振(MR)造影剂都应具备的三大特性。
强大的磁力活性
良好的安全属性
高选择性的生物分布
所谓高选择性的生物分布。相应地，有关的MR扫描序列也应依据所用MR造影剂的不同特性来设计，以求最佳地反映它们在肝脏内高选择性的生物分布特点，提高MR准确检测和正确诊断肝内病变(主要指灶性肝脏病变，focal liver lesions)的能力。
根据MR 造影剂对组织驰豫时间（或称驰豫性，relaxivity) 磁力作用的不同，可把它们分为T1或顺磁性造影剂(T1 or paramagnetic agent)和T2或超顺磁性造影剂（T2 or superparamagnetic agent）两大类。（T1造影剂缩短肝脏组织的横向驰豫时间，增加肝脏组织在T1加权像上的信号强度），故又称为正向强化(positive enhancement)造影剂；与此相反，（T2造影剂通过缩短肝脏组织的纵向驰豫时间，降低肝实质在T2加权像上的信号强度，）因而又称为负向强化或“黑化”(negative enhancement or "black-out")造影剂。但这种分类并不绝对，因为有些MR造影剂既可影响T1驰豫性，又可影响T2驰豫性。
根据MR造影剂在肝脏内的选择性生物分布特点，又可将现有的肝脏MR造影剂分为四大类：(1) 分布于细胞外间隙或间质间隙(extracellular or interstitial space)的MR造影剂；(2) 分布于网状内皮细胞系统或巨噬细胞－单核细胞吞噬细胞系统(reticuloendothelial or macrophage-monocytic phagocytic system)的MR造影剂；( 3) 肝细胞选择性 MR 造影剂； ( 4) 血管内或血池性(intravascular or blood-pool)MR造影剂。这种划分方法的优点在于有利于理解各类肝脏MR造影剂的生物分布特点和作用机制，但也不完善，因为多数MR造
影剂大都会同时或先后分布于肝脏不
同的组织内，只不过存在如前所述的在程度、空间和时间上的差异而已。下面就上述四类肝脏MR造影剂的构成、作用机制、临床应用、影像特点等作一总结，并扼要介绍肝脏MR造影剂今后发展的方向。
根据MR 造影剂对组织驰豫时间（或称驰豫性，relaxivity) 磁力作用的不同，可把它们分为T1或顺磁性造影剂(T1 or paramagnetic agent)和T2或超顺磁性造影剂（T2 or superparamagnetic agent）两大类。（T1造影剂缩短肝脏组织的横向驰豫时间，增加肝脏组织在T1加权像上的信号强度），故又称为正向强化(positive enhancement)造影剂；与此相反，（T2造影剂通过缩短肝脏组织的纵向驰豫时间，降低肝实质在T2加权像上的信号强度，）因而又称为负向强化或“黑化”(negative enhancement or "black-out")造影剂。但这种分类并不绝对，因为有些MR造影剂既可影响T1驰豫性，又可影响T2驰豫性。
二、细胞外间隙分布的MR造影剂
以Gd-DTPA 为代表， 此类钆螯合物( Gadolinium chelates)是最早研制出来的肝脏顺磁性MR造影剂， 目前已广泛应用于临床工作。包括离子型的Gd-DTPA， Gd-DOTA以及新近开发的非离子型含钆造影剂，如Gadodiamide，Gadobutrol和Gadoteridol等。
与水溶性含碘CT造影剂相似，钆螯合物经血液到达肝脏后，即快速渗透过肝内毛细血管网而分布于细胞外间隙内，并迅速达到平衡状态。这种迅速达到平衡期的特性，一方面要求使用各种MR快扫序列， 如FLASH，Turbo-FLASH等，这使得它在提高MR 对肝内病变检测率方面的作用受到一定限制，因为可供MR采集有效数据的时间太短；另一方面又使得肝脏动态MR扫描成为可能，由此通过动态观察肝内病灶强化方式的演变过程来判断它们的血供情况，十分有利于病灶的定性诊断。
大多数的肝血管瘤早期即出现病灶周围性结节样强化，随后呈现造影剂向心性充盈现象(centripetal fill-in)，整个病灶可出现完全的均匀强化或仅中心纤维部份保持低信号，在延迟扫描像上病灶显现持续性强化的特点。灶性结节样增生(focal nodular hyperplasia，FNH)常常出现显著的早期强化，但持续时间较短；比较有特征性的表现是病灶中心瘢痕(central scar)部份在早期无强化，为低信号，而在延迟像上出现延迟强化现象，为高信号，与病灶周围部份已为低信号的组织形成鲜明对比。肝脓肿周围出现环状强化以及病灶内分隔和隔膜的强化较具特征性。肝转移灶大多呈不均匀强化，在延迟像上可观察到典型的灶周低信号环(peripheral washout or rim)。原发性肝细胞性肝癌(HCC)显示混杂不均的强化
，病灶中心环死灶则无强化；有假包膜的HCC 常出现典型的包膜延迟强化现象。
三
、作用于网状内皮细胞系统的MR造影剂
血液中的颗粒物质都是通过人体网状内皮细胞系统的细胞吞噬作用来清除掉的，这些吞噬细胞分布于肝脏、脾脏、骨髓和淋巴结内，其中在肝脏内起作用的主要是内皮细胞和Kupffer吞噬细胞。 具有正常吞噬功能的网状内皮细胞只存在于正常肝实质内，而在肝内病灶组织中则没有或极少。这就是这类MR造影剂在肝内呈现选择性生物分布的基础。超顺磁性氧化铁(superparamagnetic iron oxide，SPIO)颗粒即是这类T2造影剂的总称。
SPIO包括AMI-25(即ferumoxides)，SHU 555A 和AMI-227(即超微粒SPIO，或ultrasmall SPIO，简称USPIO)（即超微粒超顺磁性氧化铁，其颗粒直径仅有17－20nm，能在血液中循环相当长的时间( 半衰期200分钟)而不被网状内皮细胞清除， 因此 又被称为血管内MR造影剂，具有正常吞噬功能的网状内皮细胞只存在于正常肝实质内，而在肝内病灶组织中则没有或极少是这类MR造影剂在肝内呈现选择性生物分布的基础。它的最终清除主要是通过骨髓和淋巴结内的吞噬细胞来完成的）其中AMI-25最早研制并已于1996年在美国正式用于临床，而USPIO(AMI-227) 由于其特殊的药物动力学特性和磁力作用，一般将其单独划分为血管内或血池性MR造影剂(详见第五节)。SPIO含有与多糖分子结合的Fe2+和Fe3+离子晶体，为水性胶样溶液。AMI-25 与低分子重量的右旋糖苷结合颗粒大小为50±19nm；SHU 555A 与羧基右旋糖苷结合，颗粒大小为60nm。这种大小范围的颗粒最易被网状内皮细胞所吞噬，因而它们很快(10～16分钟)从循环血液中清除掉，而从肝脏吞噬细胞内完全排除需要４～８天时间。
（SPIO颗粒促进去相位过程，造成磁场的不均匀性，因而缩短T2驰豫时间，降低肝实质在T2加权像上的信号强度），产生“黑肝”效应(Liver blackout)； 不含吞噬细胞或吞噬细胞功能异常的病变组织则不受SPIO影响，维持原有的信号而成为相对于背景肝高信号的病灶，大大增强了病灶与背景肝的对比(包括信噪比和对照比)，因而能显著提高肝内病灶的检测率。需要指出的是，SPIO对T1驰豫时间也有影响，特别是在静脉给药的初期，SPIO可以明显缩短T1驰豫时间，增加T1加权像上肝脏信号强度，不过这种T1增强效应持续时间较短。
许多有关SPIO临床应用研究的报道均证实了SPIO能够显著提高MRI 对肝内病灶的检测率。 Stark 等报道SPIO-MR可以发现直径为3 mm 的小病灶。 Seneterre 等指出SPIO-MR诊断肝内转移灶的敏感性和特异性均高于动脉性门脉造影CT(
CTAP)，与术中超声相当。Vogl等发现SPIO-MRI在检测肝内病灶的敏感性方面优于动态Gd-MRI。SPIO对肝内病灶的定性诊断也有帮助，但
作用有限，原因在于：①程度严重的肝硬化会影响肝内吞噬细胞对SPIO的摄取，造成T2加权像上背景肝信号混杂不均，容易混淆或掩盖肝内病灶；②某些分化程度高的HCC 病灶也会有具有吞噬功能的吞噬细胞，在T2加权像上也随背景肝一道信号降低，使病灶与肝实质的对比减小，甚至呈等信号；③由于SPIO的早期T1效应，一些肝血管瘤在SPIO-MRI T1加权像上出现强化现象， 影响对病灶的准确诊断。 总体来讲，SPIO对发现和诊断肝血管瘤、FNH 和肝转移灶比较有效，多数HCC由于不含正常功能的吞噬细胞，在SPIO-MRI T 2像上呈相对高信号，也利于显示和诊断。
由于SPIO主要影响T2驰豫时间，因此与之相匹配的MR扫描序列也应选择对磁场不均匀性比较敏感的T2 加权SE序列、T2*加权GRE序列、EPI等，而T2 加权FSE和长回波重T2 加权序列效果不佳，因为背景肝信号在这些序列像上已经很低了，再用SPIO进一步降低背景肝信号效果不大。因此较佳的MR扫描序列应先用中度T2 加权序列作肝脏平扫，静脉给药后再选用重T2 加权序列。由于SPIO作用时间较长，从提高信噪比的角度来看，宜选用不闭气序列。
四、肝细胞特异性MR造影剂
此类造影剂为水溶性顺磁性分子，由肝细胞摄取，并在肝细胞滞留相当一段时间，再通过胆汁排泄至消化道，故又称为肝胆性MR造影剂(hepatobiliary MR agent)。目前有三种此类造影正在进行或已完成临床Ⅲ期试验研究：①锰-DPDP (Mangafodipir trisodium, Mn-DPDP)；②钆-BOPTA (Gadobenate dimeglumine,Gd-BOPTA)；③钆－EOB－DTPA(Gadoxetate，Gd-EOB-DTPA)。
Mangafodipir的螯合物结构DPDP与维生素B6的化学结构极为相似，提示它是通过肝细胞膜上的维生素B6通道转运入肝细胞内的。Gd－BOPTA和Gd－EOB－DTPA均是通过肝细胞膜上的有机阴离子转运系统(organic anion transporter)，也即胆色素转运系统(bilirubin transporter)，进入肝细胞内的。它们在肝细胞内可滞留数小时至24小时之久，为MR提供了一个相当长的扫描时间窗。Mn和Gd 均为顺磁性物质，因此它们主要作用于T1驰豫性，缩短T1驰豫时间，在T1加权像上增强肝脏信号。可以看出，这类MR造影剂的作用依赖于具有正常功能的肝细胞，若病灶内没有正常功能的肝细胞则不出现强化现象，这就是肝细胞特异性MR造影剂的作用机理。有关MR扫描序列应选择T1加权序列。
１、Mn－DPDP[14－18]
Mn－DPDP是这类肝细胞特异性MR造影剂中研究较早、且效果比较肯定的一种，目前已
完成临床Ⅲ期试验，进入临床应用。静脉缓慢注药(slow infusion) 后10分钟肝脏达到强化高峰，并一直持续4小时左右。 研究表明，Mn－DPDP能使肝实质显著强化，肝内非肝
细胞性病灶，如肝血管瘤、肝转移性肿瘤、胆管细胞癌、淋巴瘤、肝囊肿等，由于不能摄取Mn－DPDP而保持原有信号，因此病灶与背景肝对比增加，病灶明晰性(conspicuity)加大， 极易于提高肝内病灶的检测率；同时由于可以明确区分肝细胞性病灶(HCC，FNH，腺瘤、再生结节等)与非肝细胞性病变，它对病灶的定性诊断也帮助极大。在对Mn－DPDP的摄取程度和方式方面，各种肝细胞性(hepatocellular origin) 病灶也有所不同。 肝再生结节和腺瘤以及大多数的FNH由于病灶内含有正常功能的肝细胞， 因而出现病灶的均匀强化现象，使它们与背景肝的信号判别较强化前减小；FNH的中心瘢痕不强化，易于显示。HCC的强化则比较复杂，与病灶的分化程度和血供情况有关，一般而言，分化程度高和新生血管多的病灶强化程度也高。HCC 病灶强化可以均匀一致或混杂不均，可以是外周结节样强化或中心性结节样强化，病灶中可见带状或分隔样强化，假包膜不强化；少数病灶强化后甚至与背景肝呈等信号改变。肝硬化对肝细胞摄取Mn－DPDP有影响，此时背景肝强化程度降低，而再生结节则呈相对高信号强化表现。胆道梗阻将影响Mn－DPDP的排泄，可导致肝实质持续强化等改变。此外需指出的是少数转移灶可出现灶周淡薄环状强化(faint rim enhancement)，在24小时延迟像上更明显，这与恶性细胞向灶周肝实质内浸润生长、正常肝细胞受压迫及局部胆汁淤滞等有关。
２、肝细胞特异性钆螯合物MR造影剂[19－24]
包括Gd－BOPTA和Gd－EOB－DTPA，后者另有一条亲脂性EOB 侧链以增加对肝细胞膜有机阴离子转运系统的亲和力。目前二者均处于临床Ⅲ期试验阶段。
Gd－BOPTA对肝细胞的影响与Mn－DPDP基本一致。Vogl等报道Gd－BOPTA能使肝实质明显强化， 同时胆道系统也显示良好。Baron等的研究显示，Gd－BOPTA－MRI 在发现肝内恶性病灶方面的敏感性与CTAP相当，而假阳性率明显低于CTAP，与术中超声一致。
Gd－EOB－DTPA的作用方式有所不同。 药物动力学研究表明，Gd－EOB－DTPA在体内的排泄一半通过肾脏， 一半通过胃肠道，提示肝细胞的摄取占一半；同时Gd －EOB－DTPA在血液和胆汁中对T1驰豫时间的影响程度超过了前述的细胞外间隙分布的Gd－DTPA，说明Gd－EOB－DTPA 除了作为肝细胞特异性MR造影剂之外，还能像Gd－DTPA一样，用作T1增强的肝脏动态MR扫描。因此Gd－EOB－DTPA 产生的肝脏强化是双期
的：在静脉团注Gd－EOB－DTPA之后5分钟，肝脏T1信号强度呈现与Gd－DTPA相似的快速上升趋势；此后由于肝细胞对造影剂的摄取和滞留作用，肝脏T1信号虽仍在持续上升，但速度已减慢；约在20分钟后即达到肝脏
强化平台期，此期持续约2小时； 随后由于胆汁排泄的开始，肝实质T1信号强度开始缓慢下降，而胆道系统开始出现强化现象。
有关的临床Ⅱ期试验均表明Gd－EOB－DTPA 能够显著提高T1加权MR对肝内病灶的检测率；若结合能够反映病灶血供特点的强化初期动态T1加权MR表现，更能明显提高对肝内病灶的定性诊断准确性。另外它也能作为MR胆道造影剂。因此静脉团注Gd－EOB－DTPA后5分钟内先作肝脏T1加权动态MR扫描，了解病灶血供特点，然后在20～30分钟后再作T1加权的MR扫描，以划分病灶为肝细胞性或非肝细胞性；二者结合分析将极大提高定性诊断的准确性和可靠性。
五、血管内或血池性MR造影剂
实际上尽管通过静脉给药的所有MR造影剂都会或多或少地影响循环血液的MR信号强度，但由于它们在血液中停留时间太短，而不能被称为血管内造影剂。相反，前面提到的超微粒SPIO(USPIO，AMI－227)， 由于其颗粒直径仅有17－20nm，因而能在血液中循环相当长的时间( 半衰期200分钟)而不被网状内皮细胞清除， 因此USPIO 又被称为血管内MR造影剂。它的最终清除主要是通过骨髓和淋巴结内的吞噬细胞来完成的。
由于USPIO颗粒较小，除了与其他SPIO 相有缩短T2驰豫时间外，它还可以影响T1驰豫时间，因此USPIO 既是T2造影剂，在T2加权像上降低背景肝实质的信号强度；同时又是T1造影剂，在T1加权像上增加背景肝信号强度。
在早期的T1加权像上，肝血管、肝实质、肝血管瘤均显示强化现象。 转移性肿瘤和HCC要么不强化， 要么因为瘤周丰富血管的缘故而出现周围性环状强化。在T2加权像上，肝实质、肝血管和肝血管瘤的信号强度都明显降低，而肝实质性肿瘤，特别是肝转移灶，则没有信号改变，使病灶与背景肝对比增大。
六、发展方向
USPIO的出现为SPIO 类造影剂的发展提供了一种新的思路，即一方面要保持较小的颗粒直径以获得对T2和T1驰豫性的双重作用，另一方面又应尽快被肝细胞所摄取以避免在血液中循环太久。根据这种思路，将USPIO 与阿拉伯胶半乳聚多糖(polysaccharide arabinogalactan)结合，通过这种结合物与肝细胞膜上乏唾液葡萄糖蛋白受体( asialoglycoprotein receptor) 的亲和作用而被摄取入肝细胞内。动物实验表明该结合物颗粒可快速从血液中被肝细胞摄取；对离体人体组织的实验研究
发现这种以肝细胞膜上乏唾液葡萄糖蛋白受体为靶向的USPIO颗粒可以被正常肝、 硬化肝、FNH和腺瘤组织摄取，而HCC则没有摄取作用。其他的新型超顺磁性MR 造影剂还有脂质体SPIO(liposomal SPIO)、单晶体氧化铁纤多聚体(monocrystalline iron oxide nanopolymer, MION)
等。新型的顺磁性MR造影剂包括采用各种包壳(coating)的钆螯合物， 如白蛋白－钆螯合物，右旋糖苷－钆螯合物，多赖氨酸－钆螯白物等(polylysine)。另有一类以免疫性物质介导的肝脏肿瘤特异性MR造影剂，如与单克隆抗体结合的钆螯合物，与免疫球蛋白结合的MION等。
可以看出，由于肝脏是人体内最大和最重要的物质代谢器官，肝脏内细胞种类繁多，肝细胞功能又十分复杂，细胞膜上存在许多参与体内物质代谢过程的通道和受体，这就为肝脏MR造影剂的研究指明了方向，即充分利用肝脏细胞的多样性和细胞膜上的各种转运通道和受体来研制各种细胞靶向性MR造影剂，这些造影剂与肝内的靶细胞，包括肝细胞、胆管细胞、吞噬细胞、肿瘤细胞等，特异性地结合(specific binding)或被细胞特异性地摄取，以达到解决肝内病灶定性诊断的难题。虽然上述多种新型MR造影剂尚处于动物实验或临床前期阶段，但可以相信一旦它们问世，必将使肝脏MR 药物进入一个崭新的领域， 到那时肝脏病变的检测和定性诊断将不再是难题。
七、小结
各种肝脏MR造影剂的应用大大提高了MR 对肝脏灶性病变的检测率及定位、定性诊断的准确性和可靠性，充分显示了MR 不断发展的魅力。总体而言， 肝细胞性和网状内皮细胞系统MR造影剂在发现肝内病灶方面作用较大，而细胞外间隙镉螯合物和血管内MR造影剂对病灶的定性诊断比较有效。各种新型的细胞靶向性MR造影剂的研制将进一步提高MR 在肝脏病变检测和定性诊断中的作用。 充分了解各类肝脏MR造影剂的作用机理、药物代谢特点及在肝内选择性的生物分布特性，并在此基础上选择恰当的MR扫描序列，对于有效运用肝脏MR造影剂和准确、合理地解释影像征象并做出正确诊断至关重要。