肝移植免疫抑制治疗临床应用进展

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肝干细胞移植治疗终末期肝病的研究进展

干细胞（ｓｔｅｍｃｅｌｌ）是指一群在胚胎发育早期末分化的细胞，理论卜具有无限制分裂能力，可分化成特定组织或器官。其分裂如下图所示。
干细胞分裂图
作者单位：２３００３１合肥解放军１０５医院消化内科
万方数据
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【关键词］肝干细胞；移植；终末期肝病ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ／１０００－０３９９．２００９．１１．０４３
１引言
常规的内科保肝治疗效果不佳，原位肝移植仍然是日前治疗终末期肝炎致肝硬化最有效的措施。近５年来，我国肝移植事业更呈专业化和规模化发展，每年肝移植例数已超过２０００例，据中国肝移植注册（Ｃｈｉｎａｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｇｉｓｔｒｙ，ＣＬＴＲ）统计显示，我国大陆肝移植例数９１１８例中，总体１年、３年和５年生存率分别达８４％、８０％和７６％。在肝移植乃至活体肝移植蓬勃发展的过程中，积累了富有中国特色的自身经验，并逐渐融入网际移植界这一大家庭。但是，它存在的三大缺陷阻碍着它的更广泛开展和应用¨Ｊ：①供肝缺乏是永恒的矛盾。我国是肝病大国，慢性乙肝病毒性肝炎患者近３０００多万，其中２０％发展为肝硬化，仅此类终末期患者至少约６００万人，以２００４年为例１年中仅有约３０００例患者有“幸”接受肝移植治疗。即潜在适合肝移植的患者中，仅有０．０４％接受肝移植治疗，即使在美围，尽管活体肝移植率已达３０％，但每年还有数千人在等待器官移植中死亡，而在等待器官移植的患者却以每年１１％的速度递增。②免疫排斥反应是难以根本解决的问题：供体肝与受体存在免疫排斥反应，肝移植术后需长期应用免疫抑制剂，使患者免疫力下降，易患各种疾病。③从医疗经济学角度分析，器官移植费用昂贵，对国家、社会、个人都是一种沉重的经济负担。

肝、肾移植领域免疫抑制剂的应用：本刊中文部②

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肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗

第１２卷　第３期２０２１年５月Ｖｏｌ．　１２Ｎｏ．３Ｍａｙ　２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】原发性肝癌（肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一，但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%，术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。

目前，以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效，但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议，主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。

本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展，以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。

【关键词】　原发性肝癌；肝移植；复发转移；程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）；免疫治疗；免疫检查点抑制剂（ICI ）；急性排斥反应；免疫逃逸；纳武单抗；帕博利珠单抗【中图分类号】 R617，R735.7　【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）03-0004-08肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗刘少儒许磊波·专家论坛·【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation in China. Nevertheless, the 5-year survival rate of liver transplant recipients is lower than 50%. Recurrence and metastasis after operation are the main causes aﬀecting the long-term survival of the recipients. At present, immunotherapy, represented by programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed cell death protein-ligand 1(PD-L1) immune checkpoint inhibitor, has achieved remarkable clinical eﬃcacy in the treatment of middle-stage and advanced liver cancer. However, whether it can be applied in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer remains controversial. The main reason is that it may cause acute rejection at the same time. In this article, the research progresses on the application of immunotherapy in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer were reviewed, aiming to improve the survival rate of recipients undergoing liver transplantation for liver cancer.【Key words 】 Primary liver cancer; Liver transplantation; Recurrence and metastasis; Programmed cell death protein 1 (PD-1); Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor (ICI); Acute rejection; Immune escape; Nivolumab; PembrolizumabImmunotherapy of recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer Liu Shaoru, Xu Leibo. Department of Biliary and Pancreatic Surgery, Organ Transplantation Center , the Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510288, China Corresponding author: Xu Leibo, Email: xuleibo3@DOI ：10.3969/j.issn.1674-7445.2021.03.004基金项目：国家自然科学基金（81772597）作者单位：510288 广州，中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科暨器官移植中心作者简介：刘少儒，男，1996年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email: liushr23@ 通信作者：许磊波，Email: xuleibo3@刘少儒等．肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗第３期·２７３·原发性肝癌（肝癌）的发病率和死亡率居高不下，每年全球有超过70万例肝癌患者死亡，给人类社会带来了沉重的负担[1]。

2024中国儿童肝移植的现状

2024中国儿童肝移植的现状摘要历经20余年的发展，儿童肝移植在我国已成为一种常规外科技术，目前年手术量已经位列世界第一。

进一步提升肝移植技术水平、提高术后管理工作使肝移植患儿回归正常社会生活是学界需要面对的挑战。

当代医学在精准外科、微创技术、大数据信息互联以及人工智能领域的发展也带给研究者新的机遇。

笔者从中国儿童肝移植适应证、手术技术、术后管理体系、免疫抑制和免疫耐受、社会人文和伦理5个方面开展深入讨论，以期推动我国儿童肝移植相关领域的发展。

关键词肝移植；儿童；现状；挑战；机遇20世纪50年代以来，肝移植经历从开始到实践的重大飞跃，儿童肝移植的发展始终贯穿其中：1967年首例肝移植、1981年首例减体积肝移植、1988年首例劈离式肝移植以及1990年首例活体肝移植均在儿童中完成[1-2 ]o继欧洲国家和美国之后，以日本为代表的国家和以中国台湾为代表的地区也开始有序开展各种肝移植，尤其是基于亲体肝移植的儿童肝移植，并获得令人鼓舞的结果[3d ]o中国的儿童肝移植经历早期的失败后直至21世纪之交，数个移植中心相继报道成功病例，但始终难以形成体系和规模[56 ]0之后，包括笔者所在的上海交通大学医学院附属仁济医院、天津市第一中心医院以及首都医科大学附属北京友谊医院发展为我国最早系统开展儿童肝移植的3大医学中心使我国成功度过儿童肝移植1.0 时代。

从历史发展角度而言，我国已经或正在进入儿童肝移植2.0时代，目标已不仅是掌握这一代表外科最高水平的技术，而是面向儿童肝移植众多肝病患儿群体，为他们提供以移植学为中心的多学科多领域的最优医疗服务，让患儿在移植后最大程度恢复正常生活状态、长大成人并融入社会。

一、中国儿童肝移植的发展现状目前，中国已发展成为全世界儿童肝移植手术量最多的国家。

根据各国各地区移植注册数据,我国目前的年移植手术量＞1000例,美国为500-600 例，欧洲国家为500-700例[73 ]o从发展趋势分析，由于起步时间不同，欧洲国家和美国的移植手术量已进入平台期，近10年的年移植手术量趋于稳定，且分布于多个移植中心。

新型直接抗HCV药物与免疫抑制剂相互作用研究进展

·综述·新型直接抗HCV 药物与免疫抑制剂相互作用研究进展闫美玲1，李姗霓2（1.天津市第一中心医院药学部，天津 300192；2.天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192） DOI ：10.3969/j.issn.2095-5332.2021.01.019 通讯作者：李姗霓，Email ：137****************肝移植是目前治疗丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus ，HCV ）相关终末期肝病及肝癌的最有效手段。

然而，HCV 受者肝移植术后 HCV 复发十分普遍。

近年来，移植术后以直接抗病毒治疗药物（direct acting antivirals ，DAAs ）为基础的抗丙肝方案的临床应用取得了显著效果，但也有排斥反应发生的风险，因此，本研究从药理学角度总结DAAs 与免疫抑制剂的相互作用以指导临床用药。

1 新型直接抗HCV 药物的药理特点与剂型特点 HCV 是一种包膜病毒，最终裂解为2个包膜蛋白（E 1和E 2）和7个非结构蛋白，包括2个产生病毒粒子的蛋白（p 7和NS 2）和5个形成细胞质病毒复制复合物的蛋白（NS 3、NS 4A 、NS 4B 、NS 5A和NS 5B ）［1］。

DAAs 的作用靶点主要在这些非结构蛋白上，其中NS 2和NS 4B 在HCV 生命周期中的作用尚不明确，因此，DAAs 根据其作用靶点主要分为NS 3/4A 蛋白酶抑制剂、NS 5B RNA 聚合酶抑制剂和NS 5A 抑制剂3大类。

1.1 NS 3/4A 蛋白酶抑制剂：NS 3是关键的病毒蛋白酶，负责下游区多肽的加工，包括 NS 3/NS 4A 、NS 4A/NS 4B 、NS 4B/NS 5A 和NS 5A/NS 5B 连接蛋白的剪切，其蛋白酶活性依赖NS 4A 作为辅因子［1］。

NS 3/NS 4A 蛋白酶抑制剂可通过抑制NS 3的蛋白酶活性及其辅因子NS 4A 活性，干扰下游区多肽的剪切，导致非结构蛋白合成障碍［2］。

肝移植术后免疫抑制剂的应用

肝移植术后免疫抑制剂的应用肝移植术是一种非常复杂的手术，用于治疗慢性肝病或肝功能衰竭等严重疾病。

由于患者接受肝移植后，身体会对新肝脏进行排斥反应，因此需要使用免疫抑制剂来减弱或抑制这种排斥反应。

本文将详细讨论肝移植术后免疫抑制剂的应用。

肝移植术后免疫抑制剂主要有两个目标：第一是降低免疫系统的活性，抑制免疫应答；第二是维持移植肝脏和宿主之间的免疫平衡。

为了达到这些目标，常用的免疫抑制剂主要有以下几种：环孢素、他克莫司、罗非昔布、硫唑嘌呤和龙胆紫。

环孢素是一种广泛应用于移植术后的免疫抑制剂。

它属于一种叫做丝裂霉素类的免疫抑制剂，通过抑制T细胞的活性来起到免疫抑制的作用。

环孢素可用于预防和治疗肝移植术后的排斥反应，但由于副作用较多，如肾功能损害和高血压等，因此应根据患者情况进行剂量调整。

他克莫司是另一种常用的免疫抑制剂，属于一种叫做降钙素调节剂的药物。

他克莫司通过抑制T细胞的活性来达到免疫抑制的目的。

与环孢素相比，他克莫司的副作用较少，如肾功能损害和高血压的风险较低。

因此，在个别患者中，他克莫司被认为是更好的选择。

罗非昔布是一种新型的免疫抑制剂，它能够特异性地抑制T细胞激活，并且对B细胞、抗体产生和去髓鞘细胞等免疫细胞无影响。

罗非昔布被广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗，包括肝移植。

与传统的免疫抑制剂相比，罗非昔布的副作用相对较少。

硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，通过抑制DNA和RNA的合成来抑制T和B细胞的活性。

硫唑嘌呤在实际应用中很少单独使用，通常与其他免疫抑制剂一起使用。

它被广泛用于肝移植术后的免疫抑制治疗，特别适用于有严重肾功能损害的患者。

龙胆紫是一种中草药制剂，被广泛应用于肝移植术后的免疫抑制治疗。

龙胆紫具有免疫调节和抗氧化作用，可以减轻移植后的排斥反应和保护移植肝脏的功能。

此外，龙胆紫还具有减轻免疫抑制剂的副作用、增强患者免疫功能等作用。

总之，肝移植术后的免疫抑制剂是非常重要的，它可以帮助患者减少排斥反应，促进移植肝脏成功。

肝移植术后预防乙肝复发的治疗进展

第２７卷第３期
２３８２０１３年６月
长治医学院学报
ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＣＨＡＮＧＺＨＩＭＥＤＩＣＡＬＣＯＬＬＥＧＥ
ＶｏＩ＿２７ＮＯ．３
Ｊｕｎ．２０１３
肝移植术后预防乙肝复发的治疗进展
球得到广泛应用。然而，随着疗效好，耐药率低的
新抗病毒药物的出现，拉米夫定在国外已经逐渐撤
出临床应用。目前国外移植中心不建议单用拉米
夫定预防乙肝复发］。２．１．２阿德福韦酯（ａｄｅｆｏｖｉｒ）：阿德福韦酯为腺嘌呤核苷类似物，它可与腺苷酸竞争性加人病毒ＤＮＡ链，作为ＤＮＡ链的终止物抑制ＤＮＡ聚合
１乙肝复发的机制
肝移植术后乙肝复发的机制尚不完全清楚，目
酶，终止ＤＮＡ链的合成，而使病毒的复制受到抑制。阿德福韦酯还可以诱导内生性ａ一干扰素，增加自然杀伤细胞的活力和刺激机体的免疫反应。
止病毒复制。拉米夫定对人体细胞没有重大危害。
临床随访病例发现服用拉米夫定患者发生ＹＭＤＤ
变异几率增加，１年病毒耐药率为２４，４年病毒耐药率高达７Ｏ。尽管病毒耐药率如此高，但由
于其治疗费用较低且易于获得，拉米夫定仍然在全

药物基因组学对肝移植术后免疫抑制药物疗效的影响研究进展

３．ห้องสมุดไป่ตู้２他克莫司（ＦＫ５０６）
环孢素（ＣｓＡ）和普乐可复（ＦＫ５０６）在人体内代谢过程。ＣＹＰ３Ａ４酶具有基因多态性，主要是启动子区域以及编码区的单核苷酸多态性（ＳＮＰｓ），目前为止研究的较为深人的是启动子区域的ＣＹＰ３Ａ４・
型对ＣＹＰ３Ａ５酶的表达水平有直接的影响Ｉｔ］。另外．假基因ＣＹＰ３ＡＰ１与ＣＹＰ３Ａ５高度连锁，这也决定了它的４４Ａ／Ｇ位点多态性影响着ＣＹＰ３Ａ５的表达及其活性［５】。
２．２Ｐ一糖蛋白
植术后药物疗效及减少不良反应的发生都有很重要的意义，同时这种方法也有助于免疫抑制剂的个体化用药。
【关键词】药物基因组学；肝移植；免疫抑制药物；研究进展
【中图分类号】Ｒ６１７
１药物基因组学概念
【文献标识码】Ａ
［文章编号】１６７４ — ０７４２（２Ｏ１３）０３（ａ）一０１８７－０３
大程度上表现出了高度的多态性，同时研究表明不同类型的基
果血药浓度在突变纯合子中显著升高。根据不同情况调整用药
是不同个体问血药浓度达到相同水平，术后１个月检测比较发现野生型表达者的所需ＣｓＡ剂量高于１Ｔｒ突变型表达者ＣｓＡ的
和吗替麦考酚酯（ＭＭＦ）等均通过细胞色素Ｐ－－４５０酶系（ＣＹＰ３Ａ４

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【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｓｉｎｃｅｔｈｅｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓｈａｖｅｂｅｅｎｃａｒｒｉｅｄｏｕｔ，ｔｈｅｓｕｒｇｉｃｌａｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓａｎｄ
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综述
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肝移植免疫抑制治疗临床应用进展
夏瑾夏洋龚建平
【摘要】自从开展器官移植以来，外科手术技术和免疫抑制治疗发生了巨大变化。在过去
十年中，排斥反应和移植物失功发生率已明显下降。目前，应用免疫抑制剂的长期并发症已取代
排斥反应成为移植治疗的主要挑战。与肾移植和心脏移植相比，肝移植术后急性排斥反应发生
ＧＯＮＧＪｉａｎ — ｐｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｉｌｆｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｆｏＣｈｏｎｇｑｉｎｇ
ＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００１０，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＧＯＮＧＪｉａｎ — ｐｉｎｇ．Ｅｍａｉｌ：ｇｏｎｇｊｉａｎｐｉｎｇｌｌ＠１２６．ｅｏｍ
前景。
【关键词】肝移植；排斥；免疫抑制治疗
ＣｌｉｎｉｃａｌａｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＸＩＡＪｉｎ，ＸＩＡ，
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｋｉｄｎｅｙａｎｄｈｅａｒｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆａｃｕｔｅｒｅｊｅｃｔｉｏｎａｆｔｅｒ
ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｔｈｅｒａｐｙｈａｓｃｈａｎｇｅｄｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙ．Ｉｎｔｈｅｐａｓｔｄｅｃａｄｅ，ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｒｅｊｅｃｔｉｏｎａｎｄｇｒａｆｔｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｈａｓｄｅｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｒｅｊｅｃｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｒｅｐｌａｃｅｄｂｙ
ｖｅａｇｅｎｔｓｃａｎａｌｓｏｌｅａｄｔｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔｆａｉｌｕｒｅ．Ｈｏｗｔｏｉｎｄｕｃｅｓｔａｂｌｅａｎｄｌｏｎｇ－ｌａｓｔｉｎｇ
ｉｍｍｕｎｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｔｈｅｒａｐｙｗｉｌｌｂｅｔｈｅｍａｉｎｇｕａｒａｎｔｅｅｆｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｓｐｅｃｉｅｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ，ａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．
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３４・
中华移植杂志（电子版）２０１３年８月第７卷第３期
ＣｈｉｎＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔ（Ｅ１ｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ２０１３，Ｖ０ｌ＿７，Ｎｏ．３
率并不高，并且对移植物存活的影响较小，但不合理使用免疫抑制剂也会导致移植失败。如何诱
导产生稳定而持久的免疫耐受，适当的免疫调节治疗将是肝移植良好开展的主要保证。本文拟
对免疫抑制剂的种类、应用情况和目前的治疗进展进行综述，并探讨肝移植免疫抑制治疗的
ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｌｏｎｇ — ｔｅｒｍｕｓｉｎｇｉｍｍｕｎｏｓｕＰＰｒｅｓｓａｎｔ，ｗｈｉｃｈｈａｓｂｅｃｏｍｅｔｈｅｍａｉｎｃｈａｌｌｅｎｇｅｏｆ
ｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓｎｏｔｈｉｇｈ，ａｎｄｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｎａｆｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｓｓｍａｌ１．Ｂｕｔｔｈｅｕｎｒｅａｓｏｎａｂｌｅｕｓｅｏｆ