酒石酸美托洛尔杂质
酒石酸美托洛尔片的功效和作用
酒石酸美托洛尔片的功效和作用
酒石酸美托洛尔片是一种β受体阻断剂，它主要用于治疗高血压、心绞痛和心律失常等心血管疾病。
其主要功效和作用包括：
1. 降血压：美托洛尔通过抑制β受体的激活，减少心脏收缩力和心率，从而降低血压。
2. 缓解心绞痛：美托洛尔可以通过减少心脏的耗氧量和降低心脏对异位冲动的敏感性来缓解心绞痛发作。
3. 控制心律失常：美托洛尔可以抑制心脏节律的异常放电，正常化心律，从而减少或预防心律失常的发生。
4. 保护心脏：美托洛尔可降低心肌耗氧，改善心肌供氧，减轻心肌缺血和心肌梗死的程度。
5. 防止再发心肌梗死：服用美托洛尔片可减少再发心肌梗死的风险并提高存活率。
需要注意的是，使用酒石酸美托洛尔片时应遵从医生的处方，按照指导剂量使用，并定期复诊。
同时，酒石酸美托洛尔片可能会引起一些不良反应，如低血压、麻
木或寒战感、心跳减慢等，如果出现不适应立即停药并告知医生。
酒石酸美托洛尔
酒石酸美托洛尔Jiushisuan Meituoluo’erMetoprolol Tartrate书页号：2005年版二部－638[修订]【鉴别】（3）“取本品适量，加水溶解后，再加氨试液碱化，用二氯甲烷提取，分离，取适量二氯甲烷液，置水浴上蒸干，置五氧化二磷干燥器中干燥，红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集685图）一致。
”修订为“取本品适量，加水溶解后，再加氨试液碱化，用二氯甲烷提取，静置，分取适量二氯甲烷液，置水浴上蒸干，置五氧化二磷真空干燥器中放置过夜，红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集685图）一致。
”【检查】有关物质“取本品，加三氯甲烷制成每1ml 中含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加三氯甲烷稀释制成每1ml 中约含0.20mg的溶液，作为对照溶液。
照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶Ｇ薄层板上，置预先用三氯甲烷和浓氨溶液饱和的展开室中，以三氯甲烷为展开剂，展开，晾干，挥去氨臭，再置有氯［烧杯中加高锰酸钾0.5g与盐酸溶液(5→12)5ml］的密闭容器中熏1 分钟，取出，放置数分钟后，喷以碘化钾－淀粉溶液（取可溶性淀粉3g，加水10ml搅匀后，缓缓倾入沸水90ml中，随加随搅拌，放冷；临用前，取10ml，加1 ％碘化钾溶液10ml与乙醇3ml 混合）使显色。
供试品溶液所显的杂质斑点不得多于1 个，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深。
”修订为“（1）取本品，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇分别定量稀释制成每1ml中含0.1mg和0.25mg的溶液，作为对照溶液（1）和（2）。
照薄层色谱法（附录Ⅴ B）试验，量取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶Ｇ薄层板上，以甲醇-醋酸乙酯（10：90）为展开剂（层析缸底部放置2个盛有占展开剂体积30%的浓氨溶液小烧杯，并预先平衡1小时以上），展开后，薄层板在空气中晾干3小时，再置碘蒸气缸中放置15小时，取出，立即检视，除主斑点与原点外，供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照溶液（2）的主斑点比较，不得更深，且深于对照溶液（1）主斑点的杂质斑点不得多于1个。
仿制药物药物杂质分析要求
仿制药物药物杂质分析要求药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。
无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。
与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。
虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005年颁布ll1，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的薄弱环节之一。
在仿制药研究方面，国内的仿制药与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。
这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平；在制剂方面，除有关物质的研究与控制外，差距还包括特殊制剂技术的研究与应用水平。
如何缩小进而消除这种差距，提高国内仿制药的质量，是药品研发者和审评者需要共同面对和思考的问题。
本文结合研究和审评工作实际，对仿制药有关物质研究的基本思路，包括杂质谱分析、与被仿制药的杂质对比研究、杂质限度确定等进行讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。
按照《药品注册管理办法》，仿制药是指仿制国内已批准上市的已有国家标准的药品(即注册分类6的药品)。
实际上，广义的仿制药还包括仿制国外已上市但国内尚未上市的药品(即注册分类3的药品)。
在有关物质研究方面，这两类药品的基本研究思路是一致的。
因此，本文中讨论的研究思路也可供注册分类3的药品研发时参考。
l 仿制药有关物质研究的特点已颁布的杂质研究指导原则重点是针对创新药有关物质研究进行讨论的，但该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药。
也就是说，仿制药的有关物质研究，同样包括以下重要内容：① 根据工艺、结构特征和降解途径对杂质谱进行分析；②研究建立可靠的检测方法，方法的灵敏度(检测限)、专属性、定量限、线性、耐用性等应符合要求；③对杂质检查结果进行综合分析，确定进一步工作目标和措施；④结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限度的要求，确定合理的杂质控制限度；⑤重视杂质研究与其他研究工作的联系。
琥珀酸美托洛尔 质量标准
琥珀酸美托洛尔质量标准项目要求
外观无色结晶或结晶性粉末
比旋光度（25℃） -110°至-119°
溶解度在水中可溶、在乙醇中可溶，但在醚中几乎不可溶相关物质含量
美托洛尔≤1.0%
其他单一杂质≤0.1%
总杂质≤2.0%
水分≤0.5%
残留溶剂符合有关规定
重金属≤0.001%
微生物限度
菌落总数≤1000 CFU/g
霉菌≤100 CFU/g
大肠菌群不得检出
细菌限度符合有关规定
含量（以干燥品计） 99.0%至101.0%
残留农药符合有关规定
备注：
1. 本标准所述的美托洛尔为指代美托洛尔或其单一杂质的总量；
2. 满足其他国家或地区相关标准的要求，也可作为参考。
注意：
1. 制定本标准参考了相关国家或地区的药典标准及技术要求，仅供参考，并非用于法律和法规遵从性用途；
2. 生产厂商应根据实际情况和注册文件的要求，对其生产的琥珀酸美托洛尔制订严格的内部质量标准；
3. 生产过程中的原材料选择、生产设备、质量控制等应符合相关法规和标准的要求。
酒石酸美托洛尔注射液的制备及稳定性研究
１ ． ２试药 及 内包 材 ：酒石 酸美 托 洛尔 （ Ｕ Ｓ Ｐ ， Ｃ Ｔ Ｘ Ｌ Ｉ Ｆ Ｅ Ｓ Ｃ Ｉ — Ｅ Ｎ Ｃ Ｅ Ｓ Ｐ Ｖ Ｔ ） ； 氯 化钠 （ Ｎ Ｆ ， Ｍｅ ｒ ｃ ｋ Ｋ Ｇ ａ Ａ） ； 对 照药 ： Ｌ ｏ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｒ ＠ （ Ｌ Ｏ Ｔ Ｓ ０ ０ ３ ９ ， Ｎ ｏ ｖ ａ ｒ ｔ ｉ ｓ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ Ｓ ｔ ｅ ｉ ｎ Ａ Ｇ） ； ８ ｍ Ｌ中性硼 硅 玻 璃 管 制 注射 剂 瓶 （ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｔ ｔ Ｇ ｌ ａ ｓ ｓ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｅ ｓ （ Ｓ ｕ ｚ ｈ ｏ ｕ ） Ｃ ｏ ． ， ｈｄ ） ； ２ ０ ａ ｒ ｍ水针氯化丁基胶塞 （ ｗｅ ｓ ｔ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｅ ｒ ｖ ｉ ｃ ｅ ｓ Ｓ ｉ ｎ ｇ ａ —
同时 置 于 （ ４ ０ ￣ ２ ） ｏ ｃ 、 Ｒ Ｈ（ ７ ５ ％￣ ５ ％） 的恒 温 恒 湿 箱 中 ６个 月 ， 分
样 品的含量 和杂质变化是 因为光 照这一 因素 导致 的 ；而从灌 装前后充氮气样 品的光照 ｌ ４天结果来看 ， 充 氮显 著提高 了样 品 的光稳定性 ，提示制备酒石 酸美托 洛尔注射 液灌装时应该 前后充氮气 。 ２ ． １ ． ３制备工艺的确定 ：按照处方量称取酒石酸美托洛尔和氯 化钠于 ｌ Ｏ ０ ０ ｍＬ注射用水 中 ， 搅拌使 之充分溶解 ， 检测溶 液的 ｐ Ｈ值 ，使之在 ５ ． ２ — ７ ． ０ ，采用 ０ ． ２ ２ １ ． ｚ ｍ的Ｐ Ｖ Ｄ Ｆ材质 的滤膜过 滤， 滤液 进行灌装 ， 灌装 前后均充 氮气 ， 装量 ５ ． ３ ０ ｍ Ｕ支 ， 扣塞
１ 仪 器 与 试 验 用 材 料 由结果 可知 ， 未充 氮气 的样品 ， 经光 照 １ ４天 ， 杂质 Ｃ 、 最 １ ． １ 试验仪器 ： Ｘ Ｓ ２ ０ ４电子分析天平 （ ＭＥ Ｔ Ｉ ＇ Ｌ Ｅ Ｒ Ｔ Ｏ Ｌ Ｅ Ｄ Ｏ） ； 恒 大单杂和总杂均超 限， 而未充氮气的样品 ， 包 铝箔 纸避光 同条 温恒湿 箱 （ Ｂ Ｉ Ｎ Ｄ Ｅ Ｒ） ； ＭＧ 一 ０ ． ２ ８脉动真 空灭菌 器 （ 连云 港千 樱 件下放 置 １ ４天 ， 含 量和相关 均与 ０天 比无明显差 别 ， 这表明 医疗设 备有限公 司 ） ； ２ ６ ９ ５ ／ ２ ９ ９ ８高效液相色谱仪 （ Ｗａ ｔ ｅ ｒ ｓ ） 。
19-酒石酸美托洛尔片评价方法研究经验分享-陈民辉
符合规定 符合规定 转篮法 桨板法 100转/分 50转/分 不加酶的人工胃液 水 900ml 为 溶 出 介 900ml 为 溶 出 介 质 ， 质， 30分钟取样 30分钟取样 275nm测定 HPLC法测定 限度：75% 限度：80% 符合片剂通则 HPLC法。 限度：93.0-107.0%
其他
TABLET;ORAL
TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL
100MG
25MG 50MG 100MG 25MG 50MG 100MG 25MG 50MG 100MG
酒石酸美托洛尔片一致性评价 方法研究
江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉 2015年11月
酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究
1 2 3
背景介绍
酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究
仿制药一致性评价的相关思考
酒石酸美托洛尔基本情况
1975年ASTRA公司首研
全球销量最大的
β受体阻滞剂
商品名为“倍他乐克”
METOPROLOL TARTRATE
METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE
高血压心绞痛的首选药 物
仿制药的质量属性
安全等效
酒石酸美托洛尔质量标准
酒石酸美托洛尔质量标准
酒石酸美托洛尔片的质量标准主要包括以下几个方面：
1. 鉴别：通过化学或物理方法，确证供试品与对照品或对照药材在特性上是否一致。
对于酒石酸美托洛尔片，可以采用红外光谱法进行鉴别。
2. 检查：包括有关物质、溶出度、释放度、含量均匀度、水分、灰分、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、炽灼残渣、重金属、砷盐、细菌内毒素、无菌、热原等项目的检查。
对于酒石酸美托洛尔片，需要检查其有关物质、溶出度、释放度、含量均匀度等。
3. 含量测定：用化学、物理或生物的方法，对供试品中含有的有关成分进行检测。
对于酒石酸美托洛尔片，其含量测定方法为分光光度法。
取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.12mg的溶液，照分光光度法，在274nm的波长处测定吸收度，计算即得。
此外，酒石酸美托洛尔片的质量标准还应包括其外观、性状、规格、贮藏条件、有效期等方面的规定。
具体的质量标准可能会因不同的生产厂商、地区、批次而有所差异，因此在使用时应按照相应的说明书和规定进行使用。
酒石酸美托洛尔勘误表
序号页数品名误正《中华人民共和国药典》2010年版二部勘误表76863酒石酸美托洛尔【有关物质】（2）“……，酒石酸美托洛尔峰与杂质Ⅰ峰的分离度应大于10.0，理论板数按酒石酸美托洛尔峰计算不低于3000。
取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。
……”【有关物质】（2）“……，酒石酸美托洛尔峰与杂质Ⅰ峰的分离度应大于10.0。
取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%，理论板数按酒石酸美托洛尔峰计算不低于3000。
……”77870诺氟沙星滴眼液【检查】有关物质 第十七行“另取羟苯丙酯对照品45μg与杂质A对照品15μg”【检查】有关物质 第十七行“另取羟苯丙酯对照品45mg与杂质A对照品15mg”78870诺氟沙星胶囊无【检查】其他 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（附录ⅠE）。
79874萘普生栓【检查】 第十行 “……置100ml量瓶中……”【检查】 第十行 “……置同一100ml量瓶中……”80883辅酶Q10片【检查】其他应符合片剂项下有关的各项规定（附录I E）【检查】其他应符合片剂项下有关的各项规定（附录I A）81890羟苯磺酸钙【含量测定】“……，用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显黄绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。
每1ml硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于10.46mg的C12H10CaO10S2。
”【含量测定】“……，用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显黄绿色。
每1ml硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于10.46mg的C12H10CaO10S2。
”82893维A酸片【检查】异维A酸 第四行 “照维A酸有关物质项下……”【检查】异维A酸 第四行 “照维A酸异维A酸项下……”83894维A酸乳膏【检查】异维A酸 第四行 “照维A酸有关物质项下……”【检查】异维A酸 第四行 “照维A酸异维A酸项下……”“本品为……噻唑锉盐酸盐。
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Compound ID Compound Name(英文)Compound Name(中文)CAS 号结构式M.W.（分子量）Formula（分子式）PN5310-IMP-A Metoprolol Tartrate Impurity A酒石酸美托洛尔杂质 A N/A253.342C14H23NO3 PN5310-IMP-B Metoprolol Tartrate Impurity B酒石酸美托洛尔杂质 B152.193C9H12O2
PN5310-IMP-D Metoprolol Tartrate Impurity D酒石酸美托洛尔杂质 D226.272C12H18O4
PN5310-IMP-C Metoprolol Tartrate Impurity C酒石酸美托洛尔杂质 C237.299C13H19NO3 PN5310-IMP-E Metoprolol Tartrate Impurity E酒石酸美托洛尔杂质 E267.369C15H25NO3 PN5310-IMP-F Metoprolol Tartrate Impurity F酒石酸美托洛尔杂质 F209.289C12H19NO2 PN5310-IMP-G Metoprolol Tartrate Impurity G酒石酸美托洛尔杂质 G138.166C8H10O2
PN5310-IMP-H Metoprolol Tartrate Impurity H酒石酸美托洛尔杂质 H253.342C14H23NO3 PN5310-IMP-J Metoprolol Tartrate Impurity J酒石酸美托洛尔杂质 J341.448C18H31NO5 PN5310-IMP-N Metoprolol Tartrate Impurity N酒石酸美托洛尔杂质 N133.191C6H15NO2 PN5310-IMP-M Metoprolol Tartrate Impurity M酒石酸美托洛尔杂质 M174.288C9H22N2O PN5310-IMP-O Metoprolol Tartrate Impurity O酒石酸美托洛尔杂质 O475.626C27H41NO6 PN5310-IMP-USPB Metoprolol Tartrate Impurity USPB酒石酸美托洛尔杂质 USPB244.72C12H17ClO3
PN5310-IMP-USPD Metoprolol Tartrate Impurity USPD酒石酸美托洛尔杂质 USPD1486464-40-7512.08C27H42ClNO6 PN5310-IMP-USPC Metoprolol Tartrate Impurity USPC酒石酸美托洛尔杂质 USPC N/A289.8C14H24ClNO3。