新药增加水溶性
水溶性药物制剂的开发与应用
水溶性药物制剂的开发与应用在医药领域，水溶性药物制剂的研发与应用一直备受关注。
水溶性药物制剂能够更好地满足患者的需求，具有良好的药效和生物可用性。
本文将探讨水溶性药物制剂的开发与应用，从药物溶解度的影响因素、改进药物溶解度的方法、水溶性药物制剂的种类以及其应用场景等方面进行阐述。
一、药物溶解度的影响因素药物的溶解度是指在单位溶媒中能溶解的最大药物量。
药物溶解度对药物的吸收、分布和生物利用度具有重要影响。
药物溶解度受多个因素影响，其中包括药物的化学性质、晶型、颗粒大小、晶格结构以及介质的特性等。
了解这些影响因素，对于开发和应用水溶性药物制剂具有重要意义。
二、改进药物溶解度的方法针对药物溶解度低的情况，研究人员提出了多种改进溶解度的方法。
其中包括固体分散体制剂、晶型转变、溶剂辅助制剂等。
固体分散体制剂是将药物分散于惰性载体中，提高其表面积，从而增强了溶解度。
晶型转变是通过改变药物的晶型结构，使其具有更好的溶解性能。
溶剂辅助制剂是将溶解困难的药物与适当的溶剂配伍，提高药物的溶解度。
三、水溶性药物制剂的种类水溶性药物制剂主要包括溶液剂型、胶体溶液剂型和固体分散体制剂等。
溶液剂型是将药物直接溶解于溶剂中，常见的有注射液、口服液等。
胶体溶液剂型是指药物以胶体形式存在于溶剂中，常见的有凝胶剂、胶囊剂等。
固体分散体制剂是将药物固态分散于惰性载体中，常见的有颗粒剂、饮片剂等。
四、水溶性药物制剂的应用场景水溶性药物制剂的应用场景广泛，特别适用于需要快速发挥药效、需要高生物利用度以及对药物剂量准确性要求较高的情况。
例如，在急救领域，注射液是最常用的水溶性药物制剂，可以快速发挥药效，迅速救治患者。
在口服用药中，水溶性药物制剂可以增加药物的生物利用度，并减少不良反应。
此外，在针剂制剂中，胶体溶液剂型被广泛应用于缓释药物的制备，能够提高药物的稳定性和控释性能。
总结：水溶性药物制剂的开发与应用对于提高药物的治疗效果、减少药物的不良反应具有重要意义。
新药研究中的前药原理
新药研究中的前药原理
刘剑峰;徐文方
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2005(024)002
【摘要】前药具有改变药物的理化性质,提高生物利用度,增加水溶性,减少不良反应,定位到达靶器官等特性.前药保持或增强原药的药效,同时又克服了原药的缺点.本文主要综合前药原理在新药设计中的典型实例,介绍前药原理的应用规律.
【总页数】6页(P99-104)
【作者】刘剑峰;徐文方
【作者单位】山东大学药学院,济南,250012;山东大学药学院,济南,250012
【正文语种】中文
【中图分类】R914.2
【相关文献】
1.前药原理与新药设计 [J], 王淑月;王洪亮
2.前药原理在抗肿瘤药物研究中的应用 [J], 曾祎华;沙莹
3.前药设计原理及其临床应用 [J], 李敏
4.聚乙二醇前药设计原理与应用研究进展 [J], 滕再进;马荔;王志强
5.前药原理在药物研究中的应用与进展 [J], 杨楠;石磊;杨慧
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新药开发的基本途径与方法
OH O
O
O O
43
1.6 消除苦味的前药
苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味 觉感受器苦味受体产生相互作用之故
克服苦味的方法
– 制剂上的糖衣法，胶囊 – 制成具有生物可逆性的结构衍生物
药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解， 故无苦味的感觉
44
1.6 消除苦味的前药:无味奎宁
利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙 酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁
– 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合 物
– 系列设计
4
二、先导化合物的发现
1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
5
1、从天然资源得到先导
植物;微生物;动物
6
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
7
All available anticancer drugs, 1940s-06/2006, by source (N ) 175). Journal of Natural Products, 2007, Vol. 70, No. 3 8473
RO
OR'
雌 二 醇 R=R'=H 雌 二 醇 二 丙 酸 酯 R= R' =COCH2CH3
雌 二 醇 庚 酸 酯 R=HR'=CO(CH2)5CH3
雌 二 醇 戊 酸 酯 R=HR'=CO(CH2)3CH3
雌 二 醇 苯 甲 酸 酯 R=HR'=COC6H5
疗效作用部位 刺激 刺激-效应关系
治疗作用 13
2.1 用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用
第十六章 新药研究概论
第十六章新药研究概论新药研究是一个涉及多种学科和领域的系统工程，构建化学结构是创制新药的起始点。
这里新药是指新的化学实体（new chemical entities, NCE）。
药物分子设计（molecular drug design）是新药研究的主要途径和手段。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生（lead discovery）和先导化合物的优化（lead optimization）。
这两部分是有机地交互联系在一起的，属于药物化学研究范畴。
先导化合物（lead compound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。
先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获得预期药理作用的药物。
一、先导化合物的产生途径和方法（一）从天然生物活性物质中发现先导物从天然的植物、微生物、动物和内源性活性物质中发现先导物占有重要位置，常能发现新的结构类型。
临床上使用的多种药物，例如抗生素类、维生素类、生物碱类、甾体激素类等药物等都是从天然资源中提取、分离、鉴定出的活性成分。
目前，从天然资源中更多是从植物中分离有效成分，仍是寻找新药的重要途径。
例如我国发现的抗疟新药青蒿素(Artemisinin)。
20世纪50年代，疟疾的化学治疗由于找到了氯喹(chloroquine)等有效药物，使疟疾的传染得到了有效控制，但是20世纪60年代初，恶性疟原虫对氯喹产生了耐药性，寻找新型的抗疟药成为世界性的问题。
我国学者在20世纪70年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，与临床上正在使用的抗疟药结构类型不同，为倍半萜类化合物。
青蒿素对耐氯喹的恶性疟原虫感染的鼠疟有效。
青蒿素是从天然生物活性物质中发现先导物，虽然可以作为新型抗疟药用于临床，但是存在生物利用度低和复发率高的缺点，对其进行结构优化，将青蒿素用硼氢化钠还原，得到双氢青蒿素(Dihydroarteamisinin)比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚(Artemether),鼠疟筛选表明抗疟活性强于青蒿素10~20倍。
使药物加快溶解的方法
使药物加快溶解的方法
增加药物溶解度的方法如下：
1、制成可溶性盐：如难溶性弱酸和弱减性药物，可加入相应酸碱度的化学试剂，制成盐增加其溶解度。
2、引入亲水基团：通过引入亲水基团，来增加难溶性药物在水中的溶解度。
3、加入助溶剂：加入助溶剂与药物反应生成复合盐或络合物增加溶解度，常用的助溶剂有碘化钾、氯化钠、苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。
4、使用混合溶剂：主要通过形成氢键，来增加介电常数、增加难溶性药物的溶解度。
常用的有乙醇、山梨醇、甘油与水等。
5、加入增溶剂：通过加入表面活性剂形成胶束来增加难溶性药物溶解度。
药物溶解度（solubility）是药物的一种物理性质。
固体及少量液体物质的溶解度是指在一定的温度下，某固体物质在100克溶剂里（通常为水）达到饱和状态时所能溶解的质量（在一定温度下，100克溶剂里溶解某物质的最大量），用字母S表示，其单位是“g/100g水（g）”。
中药药剂新剂型研究进展
中药药剂新剂型研究进展首先是纳米药物运载系统。
纳米技术可以将中药制成纳米颗粒，增加药物的溶解度和生物利用度，提高药物在体内的稳定性和可控性。
许多研究表明，纳米药物载体可以促进中药的生物利用度，延长中药在血浆中的半衰期，提高药物的稳定性和溶解度。
例如，利用纳米技术制备的复方黄连素纳米颗粒可以明显改善黄连素的溶解度和生物利用度，提高抗菌活性。
其次是口腔贴剂。
传统中药剂型中，口服剂型存在药物直接经过胃肠道而受到低酸度和酶的破坏，导致药物的生物利用度低。
因此，研究人员开始研究开发口腔贴剂，将中药直接粘附在口腔黏膜上，通过丰富的血管和淋巴系统吸收，提高药物吸收速度和生物利用度。
例如，利用口腔黏膜贴剂制备的复方中药可以显著提高药物吸收速度和生物利用度，提高治疗效果。
第三是水溶性中药注射剂。
水溶性中药注射剂是中药注射剂研究的一个新领域。
与传统的乳剂注射剂相比，水溶性中药注射剂具有溶解度高、药物迅速释放、药效强等优势。
例如，利用水溶性中药注射剂制备的当归注射剂，在治疗贫血方面具有较好的疗效。
最后是透皮给药系统。
透皮给药系统是一种非侵入性给药方式，可将药物通过皮肤直接输入到循环系统中。
传统中药制剂由于药物成分复杂、黏稠度高等因素限制了其在透皮给药系统中的应用。
近年来，研究人员利用纳米技术、微孔技术等方法，开发了一系列透皮给药系统。
例如，利用纳米技术制备的当归透皮贴剂可以提高药物透皮吸收速度，增加治疗效果。
总之，中药药剂新剂型的研究进展正在为中药的疗效和药物吸收速度提供了新的机会。
从纳米药物运载系统到口腔贴剂、水溶性中药注射剂和透皮给药系统，中药药剂新剂型的研究将为中药研究和应用带来新的突破。
药物化学第2章 新药研究的基本原理与方法题库
第2章新药研究的基本原理与方法选择题每题1分
第2章新药研究的基本原理与方法填空题1每空1分
填空题2 每空1分
填空题3每空1分
第2章新药研究的基本原理与方法概念题每题2分
第2章新药研究的基本原理与方法问答与讨论题每题6分
前列腺素E2(PGE2)为结晶固体，但室温稳定期短，几个月内可迅速分解，不稳定因素是C-11位羟基易在酸性条件下，发生消除反应生成前列腺素A2(PGA 2) 这也是其口服无效的主因。
请设计两种较为稳定的衍生物。
举例说明根据受体结构进行药物分子设计
HIV蛋白水解酶催化机理
根据催化机理设计的HIV蛋白水解酶抑制剂
第2章新药研究的基本原理与方法合成/代谢/反应/设计题每题6分。
改善难溶性药物溶解度的方法
增加难溶性药物溶解度的方法摘要：对目前提高药物溶解度方法进行分析归纳,总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的方法关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。
在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。
使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典方法可以提高药物的溶解度。
除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。
1合成水溶性前体药物前药是在口服后经体化学或酶代,能释放出有药效活性的代物或原药的化合物。
药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。
药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。
ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制剂。
依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比较了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。
Yoshimi等[3]的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。
2调节pH值通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。
对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。
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难溶性药物溶解度的提高方法有：
1.调节PH
2.应用助溶剂
3.应用增溶剂
4.应用混溶剂
5.制备水溶性前体药物
6.制备包合物
7.制备脂质体
8.制备微球或纳米粒
9.制备微型乳剂
10.改变药物的晶形
11.制备固体分散体
12.形成传荷络合物
例如：制成包合物
环糊精对橙皮素增溶作用的研究
引言
橙皮素(Hesperetin，分子量302. 3，分子式C16H14O6，结构式如图，是一种广泛存在于植物花及果实中的黄酮类化合物。
为类白色粉末，有特殊气味。
不溶于水,易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，熔点227.5℃。
橙皮素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化及保护心血管等药理作用。
目前橙皮素的制剂开发及应用很少，市场上有含有橙皮素的复方片剂。
橙皮素不溶于水，导致溶出速度慢，生物利用度低，所具有的生物活性并没有得到充分的应用。
环糊精呈中空圆筒状，其孔穴开口处为亲水性，而空穴中央为疏水性。
这种结构使得环糊精成为良好的增溶载体。
但是由于βCD本身固有溶解度低(18.5mg.mL-1)，限制了它在药学领域中的应用。
对βCD进行结构修饰，得到的衍生物，如HPβCD和(SBE)7mβCD，使得βCD的物理化学性能得到改善。
制法：
1.环糊精与橙皮素相溶解度的测定
配制一系列不同浓度的环糊精溶液置于50 ml容量瓶中，其中βCD溶液的浓度范围为0~0.016 mol.L-1,HPβCD和(SBE)7mβCD溶液的浓度范围为0~0.05mol.L-1。
分别加入过量的橙皮素原料药，将悬浮液在37℃,120 r·min-1条件下振摇7天。
达到平衡后用0.45μm 微孔滤膜过滤，取续滤液适当稀释后用紫外分光光度法测定药物浓度，并计算橙皮素在不同环糊精浓度中的溶解度。
以环糊精的浓度为横坐标，橙皮素的浓度为纵坐标，绘制相溶解度曲线。
2.橙皮素包合物与物理混合物的制备
称取适量橙皮素加入无水乙醇，60℃下磁力搅拌使其完全溶解，慢慢滴入环糊精饱和水溶液，保持60℃l h，室温下继续磁力搅拌24 h。
用0.45 μm微孔滤膜抽滤，将沉淀物于40℃干燥，研细后过100目筛即得橙皮素与环糊精的包合物。
按摩尔比1: 1将橙皮素分别与各种环糊精在研钵中混合均匀，过100目筛即得橙皮素与环糊精的物理混合物。
3.包合率的测定
精密称取制备的橙皮素包合物30 mg置于100 ml容量瓶中，加1%SDS充分溶解，定容至刻度，摇匀。
精密吸取1 ml上述溶液置于10 ml的容量瓶中，用1%的SDS溶液定容，用紫外分光光度法测定浓度，并按下式计算其包合率。
包合率(%)=〔包合物重量×包合物中药物的含量/投药量〕×100%
4.溶出度的测定
称取橙皮素、橙皮素与环糊精的物理混合物以及橙皮素与环糊精的包合物适量(相当于橙皮素15 mg )，按照《中国药典》2005年版二部溶出度测定第二法(桨法)，以900 ml 1%的SDS溶液为释放介质，温度(37.0±0.3 ) ℃，转速50 r·min-1，分别于2, 5, 10. 20, 30 min取样5 ml，并及时补充同温等量释放介质，用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，适当稀释后用紫外分光光度法测定橙皮素浓度，根据标准曲线计算累积溶出度。
结果：
1.橙皮素在不同浓度SDS中的溶解度
橙皮素在不同浓度SDS中的溶解度如图4-3所示。
橙皮素的溶解度随着SDS浓度的增大而增加。
当SDS浓度在1.0%时可满足溶出测定时的漏槽条件，因此选定1.0%的SDS溶液为溶出介质。
2.环糊精与橙皮素的相溶解度
橙皮素一βCD、橙皮素一HPβCD和橙皮素一(SBE)7mβCD体系的相溶解度曲线分别示于图4-4, 4-5和4-6。
由图可知，在研究范围内，橙皮素的溶解度随着溶液中各种环糊精浓度的增加而增加。
橙皮素在βCD, HPβCD和((SBE)7mβCD溶液中的相溶解度曲线均符合AL型，即药物与环糊精形成摩尔比1: 1的包合物。
由下式计算稳定常数:
K1：1 =slope/[So X (1-slope)]
So是橙皮素在37℃时不存在环糊精时的溶解度，slope是斜率。
橙皮素与βCD, HP βCD 和(SBE)7m βCD 包合后的稳定常数分别为2.73×103M -1,6.75×103 M -1，和1.90×104 M -1橙皮素与(SBE)7m βCD 包合的稳定常数最大，而与βCD 包合的稳定常数最小。
由此可见，橙皮素最易于与(SBE)7m βCD 形成包合物。
表4-5, 4-6, 4-7列出了不同环糊精浓度时橙皮素的溶解度数据。
橙皮素原料药在37 0C 时的溶解度很小，仅为(5.30士0.44)μg ·ml -1，而βCD, HP βCD 和(SBE)7m βCD 包合在环糊精的溶解度范围内可使药物溶解度分别增加到(2.30±0.20) ×102μg.mL -1，(2.45±0.08) ×104μg ·mL -1，和(2.89 ±0.28) ×104 μg ·mL -1。
βCD 可将原药增溶42倍。
HP βCD ，(SBE)7m βCD 可使药物溶解度分别增加了4621倍和5451倍。
因此，三种环糊精均可大幅度增加橙皮素的溶解度，HP βCD 和(SBE)7m βCD 比βCD 具有更强的增溶效果，(SBE)7m βCD 增溶效果最佳。
3.包合率
橙皮素与βCD, HP βCD 和(SBE)7m βCD 的包合率分别为102.2%,87.4%和
83.9%。
橙皮素与βCD 的包合率最高，在三种环糊精中的包合率均在83%以上。
4.溶出度
橙皮素原料药、橙皮素与环糊精的物理混合物以及橙皮素与环糊精的包合物在37℃时的溶出曲线见图4-7。
橙皮素的溶出很慢，在30 min 时累积溶出仅为39.0%。
橙皮素与环糊精的物理混合物改善了橙皮素的溶出速率，在30 min 时累积溶出度均在54%以上。
各种环糊精包合物大幅度的提高了橙皮素的溶出速率，30min 时累积溶出度均达到85%以上，其中HP
βCD和(SBE)7mβCD包合物中橙皮素累积溶出度在95%以上。
与βCD相比，HPβCD和(SBE)7mβCD具有更强的增溶效果。
小结
本处方系统地测定了橙皮素在甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮和水中的溶解度，考察了橙皮素在HPβCD和(SBE)7mβCD中的相溶解度，用共沉淀法制备了橙皮素与这三种环糊精的包合物，并将它们与橙皮素原药，以及橙皮素与环糊精的物理混合物的溶出性能进行了比较。
结果表明三种环糊精均能显著提高橙皮素的溶解度和溶出速率，HPβCD和(SBE)7mβCD比βCD具有更强的增溶效果，
(SBE)7mβCD增溶效果最佳。