Tet2突变与恶性血液病
tet2和dnmt3a在外周t细胞淋巴瘤中的表达及其意义
Expression and clinical significance of TET2 and DNMT3Ain peripheral T cell lymphomaAbstractObjective To investigate the expression and clinical and pathological significance of TET2 and DNMT3A in patients with peripheral T cell lymphoma (PTCL) and the relationship to immunophenotypes of PTCL.Methods 1. Using a series of immunohistochemical markers (CD3, CD4, CD10, BCL-6, CXCL-13, CD30, EMA, ALK), all cases of PTCLs were divided into four groups, including angioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL), peripheral T cell lymphoma, not otherwise specified (PTCL-NOS), anaplastic lymphoma kinase negative anaplastic large cell lymphoma (ALK-ALCL) and anaplastic lymphoma kinase positive anaplastic large cell lymphoma (ALK+ALCL). 2. The expressions of TET2 and DNMT3A in 89 cases of PTCL were detected by immunohistochemical analysis.Results 1. 89 cases were divide into four subtype, AITL (36 cases, 40.44%), PTCL-NOS (26 cases, 29.21%), ALK-ALCL (18 cases, 20.22%), ALK+ALCL (9 cases, 10.11%). 2. Both TET2 and DNMT3A were expressed in cytoplasm and nucleus in PTCL cases. 3. Immunohistochemistry staining revealed higher expression of TET2 and DNMT3A in AITL than that of in PTCL-NOS (P=0.001, P=0.048), ALCL (P=0.001, P=0.001). 4. Immunohistochemistry staining revealed higher cytoplasmic expression of TET2 in AITL than that of in PTCL-NOS (P=0.001), ALCL (P<0.001). There also was a higher cytoplasmic expression of DNMT3A in AITL patients than that with PTCL-NOS (P=0.029), ALCL (P=0.024). 5. The nuclear expression of DNMT3A in patients with AITL was higher than that of PTCL-NOS (P=0.047), and ALCL (P<0.001). 6. The expression of TET2 was positively related with that of DNMT3A in patients with PTCL (r=0.384, P<0.001). The cytoplasmic expression of TET2 was positively related with both cytoplasmic (r=0.350, P=0.001) and nuclear (r=0.365, P<0.001) expression of DNMT3A in patients with PTCL. 7. The expression of TET2 was positively related with that of DNMT3A in patients with AITL (r=0.478, P=0.003). The cytoplasmic expression of TET2 was positive related with both cytoplasmic (r=0.336, P=0.045) and nuclear (r=0.478, P=0.003) expression of DNMT3A in patients with AITL.8. The high nuclear expression rate of TET2 in PTCL patients with B symptoms was higher than that in patients without B symptom, the difference was statistically significant (P= 0.003). In patients with stage III + IV, the high cytoplasmic expression rate of TET2 was higher than stage I + II patients, the difference was not statistically significant, but at the critical level (P = 0.061). 9. The expression of TET2 and DNMT3A was not associated with age, sex, LDH level and IPI score and extranodal infiltration in patients with PTCL.Conclusion TET2 and DNMT3A may be involved in lymphomagenesis of PTCL. TET2 coorperating with DNMT3A may contribute to the development and progression of PTCL. TET2 combining with DNMT3A could be used as markers in AITL diagnosis, which could provide new research and strategy for AITL diagnosis and treatment.Graduate student: Sun Mengqi（Pathology）Directed by Prof. Xiao-ming Xing KEY WORDS: Lymphoma, Peripheral T cell lymphoma, TET2, DNMT3A目录引言 (1)材料及方法 (3)1主要的实验仪器 (3)2主要的实验试剂 (3)3免疫组化相关试剂配置 (3)4 研究对象 (4)4.1 病例标本 (4)5免疫组织化学方法象 (4)5.1 P V-6000法的实验步骤 (4)5.2免疫组织化学的判定标准 (5)6数据统计分析方法 (5)实验结果 (6)1 PTCL的免疫分型 (6)2 TET2和DNMT3A表达在PTCL中的表达 (8)3 TET2和DNMT3A表达与PTCL临床病理特征的关系 (9)4 TET2和DNMT3A表达与PTCL免疫表型关系 (13)5 TET2和DNMT3A在PTCL中表达的相关性 (17)讨论 (20)结论 (24)参考文献 (27)综述 (30)综述参考文献 (38)攻读学位期间研究成果 (44)致谢 (45)学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明 (46)引言引言外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas, PTCL）是一组淋巴组织恶性增殖性病变，起源于胸腺后成熟T细胞或自然杀伤细胞，约占非霍奇金淋巴瘤10-15%左右。
骨髓增生异常综合征患者中TET2基因突变的检测与临床意义
骨髓增生异常综合征患者中TET2基因突变的检测与临床意义吴芬;程坚;王俊;赵刚;陈苏宁;蒋慧;王谦;潘金兰;吴亚芳;丁家华;陈宝安;余正平【期刊名称】《东南大学学报（医学版）》【年(卷),期】2012(031)004【摘要】To investigate the frequency and the influence to prognosis of TET2 mutation in patients with myelodysplastic syndromes ( MDS ). Methods: Randomly, we chose 95 primary MDS patients. Genomic DNA from mononuclear cells in bone marrow was extracted by DNA kits and amplified through allele-specific polymerase chain reaction ( PCR ). TET2 gene sequences were detected directly. The clinical and laboratory features of the 95 primary MDS patients were analyzed. Results: In this study, TET2 mutation was found in 11 out of 95 patients with an incidence of 11. 6% , containing 6 cases with missense mutation, 2 with nonsense mutation, 2 with same sense mutation, as well as 1 with both mutations, respectively. Amongst which, 5 cases were mutated in exon 3. Totally, during a median follow-up of 13 months ( 2 ~ 73 months ), 9 primary MDS patients were found TET2 mutated while 51 patients were not. Compared to the unmutated group, the TET2 mutated group had shorter lives with a median survival of 9 months vs 15 months ( P < 0. 05 ). Conclusion: TET2 mutation is a molecular abnormality commonly seen in MDS, with which patients might have a poor prognosis.%目的:探讨TET2基因在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)患者中突变发生率及对预后的影响.方法:随机选取95例初诊MDS患者,采用R显带技术进行常规核型分析(CC),PCR技术及直接测序法检测基因序列;分析该95例初诊MDS患者的临床和实验室特征.结果:95例初诊MDS患者中11例发生TET2基因突变,突变率为11.6%,其中6例发生错义突变,1例2次错义突变,2例无义突变,2例同义突变,5例TET2基因突变位点位于3号外显子上.95例MDS患者中位随访时间为13个月(2~73个月),伴有TET2基因突变的MDS患者中位生存期短于未发生该基因突变者且生存率较低(9个月vs 15个月,P<0.05).结论:TET2基因突变是一种新型分子学异常,伴有该基因突变的MDS患者预后较差.【总页数】6页(P435-440)【作者】吴芬;程坚;王俊;赵刚;陈苏宁;蒋慧;王谦;潘金兰;吴亚芳;丁家华;陈宝安;余正平【作者单位】东南大学医学院,江苏,南京,210009;东南大学附属中大医院,血液科,江苏,南京,210009;东南大学附属中大医院,血液科,江苏,南京,210009;东南大学附属中大医院,血液科,江苏,南京,210009;东南大学附属中大医院,血液科,江苏,南京,210009;江苏省血液病研究所,江苏,苏州,215006;江苏省血液病研究所,江苏,苏州,215006;江苏省血液病研究所,江苏,苏州,215006;江苏省血液病研究所,江苏,苏州,215006;江苏省血液病研究所,江苏,苏州,215006;东南大学附属中大医院,血液科,江苏,南京,210009;东南大学附属中大医院,血液科,江苏,南京,210009;东南大学附属中大医院,血液科,江苏,南京,210009【正文语种】中文【中图分类】R551.304【相关文献】1.非小细胞肺癌患者胸腔积液中EGFR基因突变的检测及临床意义 [J], 毛旭华;汤俊明;乔国洪;陈霞2.非小细胞肺癌患者胸腔积液中EGFR基因突变的检测及临床意义 [J], 毛旭华;汤俊明;乔国洪;陈霞3.骨髓中CDKN1C的表达在骨髓增生异常综合征和继发性急性髓系白血病患者中检测的临床意义 [J], 付晓英;李光;靳延利4.非小细胞肺癌患者外周血ctDNA中EGFR基因突变检测的临床意义 [J], 陈学瑜; 罗芳秀; 赵广垠; 朱良纲5.散发感音神经性聋患者中GJB2基因突变检测的临床意义 [J], 韩明鲲;韩东一;兰兰;王大勇;赵翠;刘晓雯;王秋菊因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
TET2突变检测在血液肿瘤中的临床价值
２１ 年 １ ０ １ Ｏ月
第 １卷 ５
第 １ ０期
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１ ９ ・— ７ ５ — 。 —
文章 编 号 ：０７ ２７ ２ １）０ ７ ５ ０ １ —４８ （０ １１ —１９ — ４ ０
ＴＴ Ｅ ２突变检测 在血液肿瘤 中的临床价值
罗 婧 综述 ， 刘立根 审校
（ 复旦大学附属上海市第五人民医院血液科 、 复旦大学血液病研究 中心 ， 上海 ２０ ４ ） ０ ２０
等ｌ峙 道一组 Ｒ Ｒ ． ＿ 艮 １ Ａ ＳＴ的患者中 ＴＴ 的突变发生 Ｅ２
率 为 ２ ％。 ６ Ｋｓｉｅ等 Ｌ 的研 究 纳入 了 ９ ｏｍｄｒ ５ ｊ ６例 Ｍ Ｓ 者 ， Ｄ 患 发
个明显 突变。Ｌｎｅ ｅｅ 等ＬＪ ａｇ ｉｒ １ 通过 Ｓ Ｐ微列 分析 ｍｊ Ｎ 发现在 Ｍ Ｓ Ｄ 患者中 ４ 的反复缺失及杂合体型无功 ｑ
能拷 贝 的缺 失 ， 对 １２例 ＭＤ 并 ０ Ｓ患 者进 行 的序列 分
析显 示 ， ２ ％ 的 病 例 发 生 了 Ｔ Ｔ 有 ６ Ｅ ２突 变 。 Ａ ｅ１ ｂｄ．
现 ２ 例（２９ 患者存在各种形式 的 Ｔ Ｔ ２ ２ ． ％） Ｅ ２突变。 进一步预后分析发现 ， 突变 患者 ５ 年生存率 为 ７ ． ６
胞 中。此外 ，Ｅ 又 分 为很 多 亚 型 ， 中包 括 Ｔ Ｔ 其 Ｅ 亚型 Ａ Ｎ ０１２２８ ０２氨基 酸 ） 亚 型 Ｂ（ Ｍ （ Ｍ ０ １７０ ２０ 和 Ｎ
基金项 目： 国家 自然基金委员会 面上项 目（０７４５ ； ３６ ２１ ）上海 市科学技 术委员会攻关项 目（５ １ ５８ ０４ １ ２ ） ９
Ｋｓｉｒ ｏ ｄ 等 收集 ８ 例慢性粒单核细胞 白血 ｍ ｅ ８ 病（ Ｍ Ｌ 慢性期患者和 ｌ 例确诊 Ｃ Ｍ 后发生急 ＣＭ） ４ ＭＬ 变的患者的血标本和骨髓细胞 ， 发现在 ８ 例慢性期 ８ Ｃ ＭＬ 者 中有 ４ 检 测 到 Ｔ Ｔ Ｍ 患 ４例 Ｅ ２突变 。随后 ， 该
冠心病tet2基因
冠心病与基因有关联，其中TET2基因突变可能会增加冠心病的患病风险。
TET2基因是DNA去甲基化基因，能够影响心脏发育和心肌细胞的正常功能。
如果TET2基因发生突变，可能导致心肌细胞异常增殖和凋亡，从而引发冠心病等心血管疾病。
此外，冠心病的发生还可能与高血压、高血脂、高血糖等危险因素有关，这些因素会损伤血管内皮，促进动脉粥样硬化的发生。
如果TET2基因突变的患者同时存在这些危险因素，冠心病的发生率会进一步增加。
如您有相关疾病，请及时就医检查，并在专业医生的指导下进行治疗。
成人正常核型原发急性髓系白血病中TET2突变情况及临床意义
ｆ ｒ ａ ｇ ｍ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｅ ｒ ｅ ａ ｍ ｐ ｌ ｉ ｉ ｆ ｅ ｄ ｂ ｙ ｐ ｏ ｌ ｙ ｍｅ ｒ ａ ｓ ｅ ｃ ｈ ａ ｉ ｎ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ（ Ｐ Ｃ Ｒ） ． Ｔ ｈ ｅ ｎ ， Ｔ Ｅ Ｔ ２ ｍ ｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｗ ｅ ｒ ｅ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ ｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｓ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｃ ｉ ｎ ｇ ，
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ ． ２ ０ １ ７ ． ４ ５ ． ０ ０ ５
中图分类号 ： Ｒ ７ ３ ３ ． ７
文献标志码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ（ ２ ０ １ ７ ） ４ ５ － ０ ０ １ ６ － ０ ４
（ Ａ ＭＬ ） ．Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｔ ｈ ｅ ｂ ｏ ｎ ｅ ｍａ ｌ Ｔ Ｏ Ｗ ｓ ａ ｍｐ ｌ ｅ ｓ ｆ ｒ ｏ ｍ ９ ８ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｎ ｅ ｗ ｌ ｙ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｅ ｄ Ａ Ｍ Ｌ ｗ ｅ ｒ ｅ ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ．Ｔ ｈ ｅ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ
ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ．Ｒ ｅ ｓ ｅｔ ｓ Ｔ ｗ ｅ ｎ ｔ ｙ — ｔ ｈ ｒ ｅ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｈ ａ ｄ Ｔ Ｅ Ｔ ２ ｍ ｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ（ ２ ３ ． ４ ６ ％） ．Ｍ ２ ａ ｎ ｄ Ｍ５ ｗ ｅ ｒ ｅ ｔ ｈ ｅ ｍ ａ ｉ ｎ ｍ ｕ ｔ ａ ｎ ｔ ｔ ｙ ｐ ｅ ｓ ．
ａ ｎ ｄ ｗｅ ｅ ｘ ｐ ｌ ｏ ｒ ｅ ｄ ｔ ｈｅ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｈｉ ｐ ｓ ｂ ｅ ｔ ｗｅ ｅ ｎ ｔ ｈ ｅ ＴＥＴ ２ ｍｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎｄ ｔ ｈｅ ｃ ｌ ｉ ｎｉ ｃ ａ ｌ ｆ ｅ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｓ，ｅ ｉｃ ｆ ａ ｃ ｙ， ａ ｎ ｄ ｓ ｕｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌ ｒ ａ ｔ ｅ ｏ ｆ ＡＭ Ｌ
tet2基因一级变异
tet2基因一级变异
tet2基因一级变异是一种常见的基因突变，在人类DNA中经常出现。
这种突变通常会导致一系列的生理和病理变化，对人类健康产生重要影响。
tet2基因一级变异与白血病的发展密切相关。
研究发现，这种基因突变可以导致造血干细胞的异常增殖，进而引发白血病的发生。
白血病是一种常见的恶性肿瘤，其发病率在近年来呈现上升趋势。
tet2基因一级变异的发现为白血病的防治提供了新的思路和方法。
tet2基因一级变异还与心血管疾病的发生息息相关。
研究表明，这种突变会导致血管内皮细胞的功能异常，从而增加心血管疾病的风险。
心血管疾病是目前全球范围内最主要的死因之一，而tet2基因一级变异的研究为心血管疾病的预防和治疗提供了新的方向。
tet2基因一级变异还可能与免疫系统的异常有关。
研究人员发现，这种基因突变会导致免疫细胞的功能紊乱，从而增加感染和自身免疫性疾病的风险。
这一发现为免疫系统疾病的研究提供了新的线索，并为治疗提供了新的靶点。
总的来说，tet2基因一级变异是一种常见的基因突变，与白血病、心血管疾病和免疫系统异常密切相关。
这种突变对人类健康产生重要影响，对相关疾病的研究和治疗具有重要意义。
通过深入研究tet2基因一级变异的机制，我们可以更好地了解相关疾病的发生和
发展，为疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。
TET2 蛋白在恶性肿瘤中的调控因素研究进展
多种 调节途径 ， 包 括造血过程 和恶性肿 瘤的转移 等 ， 其既可
起到癌基 因的作用 ，也 可起 到抑癌基因 的作用 。例如 ， ｍｉ Ｒ ． ２ ０ ０家族 已被证实可抑制多种恶性肿瘤 的增 殖和转移 ＿ １ ］ 。先
因Ｃ ｐ Ｇ岛高 甲基化 导致 的表 达沉 默与 Ｚ ｅ ｂ ｌ ／ Ｚ ｅ ｂ ２表达上 调
１ ． １ ｍｉ Ｒ ． ２ ２介导 的 Ｔ Ｅ Ｔ ２基 因沉 默 与恶性 肿 瘤 ： ｍ ｉ Ｒ ． ２ ２是
最近发现 的 １ 个调 节 Ｔ Ｅ Ｔ ２基因表达 的重 要因素 ． ｓ ｕ等发现
到抑 制作用 ［ ３ ］ 。为进一 步研 究造血 系统 中 ｍ ｉ Ｒ ． ２ ２导致 的
Ｔ Ｅ 功能抑制 ．有学者研究 了 ｍｉ Ｒ ． ２ ２过表达对 Ｔ Ｅ 靶基 因表达的影响 ， 结果 显示 ， 包括 Ａ ｉ ｍ、 Ｈ ａ ｌ 、 Ｉ ｇ ｂ ｔ ２以及 Ｓ ｐ ｌ ４ ０在 内的多个 Ｔ Ｅ Ｔ ２靶基 因在造 血干细胞 中表达 量显著 下降 Ｉ ４ ］ 。 黑素瘤缺 乏 因子 ２ （ Ａ Ｉ Ｍ２ ） 蛋 白可通 过细胞 周期 阻滞 而抑制
中国药物与临床 ２ ０ １ ４年 ３ 月第 １ ４ 卷第 ３ 期Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｒ ｅ ｍ ｅ ｄ ｉ ｅ ｓ ＆Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｓ ， Ｍａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ １ ４ ， Ｖ ｏ １ ． １ ４ ， Ｎ ｏ ． ３
Ｔ Ｅ Ｔ ２蛋 白 在 恶 性 肿 瘤 中 的 调 控 因 素 研 究 进 展
癌细胞增殖 ， 核体蛋 白 Ｓ Ｐ １ ４ ０（ Ｓ Ｐ １ ４ ０ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｂ ｏ ｄ ｙ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ） 的
tet2基因
tet2基因tet2基因是一种重要的基因，它在细胞分化和发育过程中起着关键的调控作用。
本文将从其基本信息、功能、调控机制和临床意义等方面对tet2基因进行介绍。
1. 基本信息tet2基因全称为“ten-eleven translocation 2”，是人类基因组中的一员，位于第4号染色体。
该基因编码的蛋白质属于TET家族（ten-eleven translocation），在细胞核中发挥重要作用。
2. 功能tet2基因参与DNA甲基化的调控，进而影响基因的表达。
具体而言，tet2蛋白质能够将5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC），从而促进DNA去甲基化。
这一过程对于细胞分化和发育至关重要，因为不同细胞类型有不同的基因表达模式，而DNA甲基化是基因表达的关键调控机制之一。
3. 调控机制tet2基因的表达受到多种调控机制的影响。
首先，一些转录因子能够结合到tet2基因的启动子区域，促进其转录过程。
其次，某些非编码RNA也可以与tet2 mRNA相互作用，调控其稳定性和翻译过程。
此外，甲基化修饰和组蛋白修饰也能影响tet2基因的表达水平。
4. 临床意义tet2基因在人类疾病中具有重要的临床意义。
研究发现，tet2基因突变与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，在血液系统肿瘤中，tet2基因突变是造血干细胞异常增殖的重要驱动因素之一。
此外，tet2基因突变还与某些免疫系统疾病、神经系统疾病和肿瘤的发生有关。
因此，通过研究tet2基因的功能和调控机制，有望为相关疾病的诊断和治疗提供新的思路和靶点。
tet2基因作为一种重要的调控基因，在细胞分化和发育过程中发挥着重要作用。
通过调控DNA甲基化，tet2基因影响基因的表达，进而影响细胞功能和命运。
其突变与多种疾病的发生和发展密切相关，因此对tet2基因的研究具有重要的临床意义。
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文章编号(Article ID):1009-2137(2010)04-1096-05#综述#Tet2突变与恶性血液病钱锡峰,沈云峰,张苏江1,李建勇1南京医科大学附属无锡人民医院血液科,江苏无锡214000;1南京医科大学第一附属医院血液科,江苏南京210029摘要Te t 2(tet 癌基因家族成员2)是新发现的骨髓恶性肿瘤患者4q24上的肿瘤抑制基因,有发生功能缺失突变的潜能。
最近研究表明,在真性红细胞增多症(pol ycythe m i a vera ,PV)、原发性血小板增多症(essenti a l t hro m bocy 2t hem ia ,ET)、骨髓纤维化(m ye l ofi bros i s)、系统性肥大细胞增多症(system ic m astocyt osi s ,S M )和骨髓增生异常综合征(m ye l odysp lastic syndro m e ,MDS)等骨髓恶性疾病中均可发现tet2突变的存在,但tet2在恶性血液系统疾病中的作用仍需要通过大量的前瞻性研究来探索。
本文就tet2突变与骨髓增殖性肿瘤、系统性肥大细胞增生症、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及其它恶性血液病的关系进行了综述。
关键词 tet2基因;骨髓增殖性肿瘤;骨髓增生异常综合症中图分类号 R 733;R 55文献标识码 AM u ta t ion o f te t 2G en e a nd M a lign an t B lood D isea se )))Revie wQ I A N X i 2Feng,S H E N Y un 2F eng,Z HA NG Su 2Jiang 1,LI Jian 2Y ong1D epart m en t o fH e m atology ,Wuxi Peop l e H ospita l ,Nanji ng M ed ical Un i versity,Wux i 214000,J i ang s u P rov i nce,Ch i n a;1D epart m e n t of He m ato l ogy,The F irstH os p ital ,Nan ji n g M ed i ca lUn iversity,Nanji ng 210029,J i angs u Provi nce,Ch i na Corres pond i n g Author:LI J ian 2Yong,Sen i or Ph ysici an,P rofes sor.Tel :(025)83781120.E 2m a il :liji anyong l m @m e d e ma il Ab str a c t Tet2(t he 2nd m em be r of te t oncogene fa m il y)is a new ly discovered anti oncogene on the chro m oso m e 4q24of t he pati ent w it h m a lignant m yelo m a ,w hich has a potenti a l for functi ona l de leti on .R ecent st ud ies de m on strated t ha t te t 2m utati on wa s found i n po l ycyt he m i a vera (PV ),essenti a l thro m bocythem ia(ET),m ye l of i brosis ,syste m atic m a stocytosis(S M ),and m ye l odys p l a stic syndro m e(MD S).H o wever ,a great nu m ber of perspec tive researche s are still needed for explor i ng t he role of tet2i n the pa t hogenesis of m a li gnan t b l ood d iseases .In t h is revie w,t he re l a tion of tet2m uta tion w it h m yelopro liferati ve neop l as m,syste m i c m a stocytosis ,m ye l odysplastic syndro m e ,acut e m ye l o i d leukem i a and othe r m a lignan t b l ood d iseases are su mm ar i zed .K e y w or ds tet2gene ;m ye l oproliferative t u m or ;m ye l odys p lastic syndro m eJ Exp H e ma tol 2010;18(4):1096-1100通讯作者:李建勇,主任医师、教授.电话:(025)83781120.E 2ma i :l liji anyongl m @m ede m ai.l co 2010-06-02收稿;2010-06-21接受在最近的研究中,D el h o mmeau 等[1]发现tet2(tet 癌基因家族成员2)是位于骨髓恶性疾病患者4q24上最小的杂合子丢失(loss 2of 2heteroz ygosity ,L O H )区域的候选肿瘤抑制基因,含11个外显子,基因长度为150kb,并且在体内广泛表达,有发生功能缺失突变的潜能。
tet 家族共享高度保守区域,但是它们的生物学功能仍不清楚。
tet1是"ten 2e l e ven transl o cation 1"的简称,位于10q22的一个新命名基因,该基因确定为A ML 相关染色体易位t(10;11)(q22;q23)过程中ML L 的融合部分[2]。
后来发现了两种类似的蛋白分别命名为TET2和TET3。
有趣的是,tet2位于A ML 伴随的其他易位的断裂点4q24上,这些易位包括:t(3;4)(q26;q24)、t(4;5)(q24;p16)、t(4;7)(q24;q21)和de l(4)(q23q24)。
2005年,V igu ie 等[3]阐明这些4q24重排发生于髓系和淋系多能祖细胞,并且通过BAC 克隆和荧光原位杂交技术发现伴随4q24断裂点的0.52Mb 大小的缺失区域。
2008年,D el h o mmeau 等[1]报道,骨髓增殖性肿瘤(mye l o pr olif erative neoplas m ,MPN )患者4q24获得性的L O H /缺失,确定tet2为包含最小缺失/纯合性区域。
Tet2分为tet2A (N M 00112720822002氨基酸)和tet2B(N M 01762821165氨基酸)两种亚型,对于A 亚型编码测序发现很多体细胞突变。
tet2A 亚型长133kb ,包括12个外显子,编码2002个氨基酸的蛋白,此研究对于tet2在正常和恶性造血中的作用未完全阐明。
然而,将tet2突变MP N 患者的细胞移入NOD 2SCI D 小鼠体内的研究表明,tet2可能与造#1096#中国实验血液学杂志 Journa l o f Expe ri m enta l He m a tology 2010;18(4):1096-1100血转化相关的自身更新途径有关[1]。
Tet2突变与骨髓增殖性肿瘤(M PN)目前对于MP N中J AK2V617F、J AK2外显子12和MPL515突变的研究证实,J A K2S TAT为这些疾病的信号通路[4-6]。
然而,尽管在小鼠造血干细胞中这些突变可诱导MPN表型,但是它们在人类MPN发病机制中的作用仍不清楚。
首先,MPN患者并不都存在J AK2或骨髓增殖性白血病病毒癌基因(myelo2 prolif erati v e leuke m ia virus oncogene,MPL)突变,这些突变对于特定的临床病理学个体也并非必需的[7-9]。
第二,虽然J AK2/M PL对于MP N的发病和表型的决定有所作用,但是越来越多的证据表明, J AK2/MPL在等位基因突变的负荷、宿主遗传因子和其他共存突变的存在或缺失方面也有作用[10-15]。
例如,真性红细胞增多症(pol y cythe m ia vera,PV)表型中J AK2突变似乎是必需的但不是特异的,与其它类型的MPN,包括原发性血小板增多症(essential t h ro mbocyt h e m ia,ET)相比,其等位基因突变的负荷更高[16-17]。
类似地,当MPL与J AK2V617F共存时,前者常使后者表达削弱,这种情况常在原发性骨髓纤维化(pri m ary myelofi b rosis,P MF)或ET中出现[12、15]。
这些发现表明,MPN发病机制的复杂性,需要通过更多的临床相关研究辨别其它分子改变。
Delho mm eau等[1]对181位J AK2V617F阳性的PV、ET或P MF患者进行研究,结果显示tet2总突变率为14%。
通过将tet2突变的MPN患者造血干细胞植入小鼠体内,发现tet2突变涉及多能和定向祖细胞,可与J AK2V617F突变同时存在,有时候先于J AK2V617F突变发生。
Teff eri等人[18]用高流量DNA测序分析239位BCR2ABL阴性MPN患者骨髓来源的D NA中tet2突变情况,有32例存在tet2突变(19个移码突变、10个无义突变、3个错义突变,大多涉及外显子4和12),总突变率达13%。
这239例患者包括89位PV、57位ET、60位P MF、14位post2PV MF、7例post2ET MF和12例原始细胞期的PV/ET/MF,tet2相应的突变率分别为16%、5%、17%、14%、14%和17%。
239例中有164例J AK2V617F阳性患者和75例J AK2V617F阴性患者,tet2突变率分别为17%、7%。
tet2与年龄之间存在独立相关性,\60岁者tet2突变率为23%、而年轻患者仅为4%。
tet2突变的存在并不影响P V和P MF患者的生存率、白血病转化或血栓形成;但在P MF患者中会引起H B <100g/L。
结论表明,tet2突变在J AK2V617F阳性和阴性MPN患者均可出现,老年患者中突变率更高,在不同类型的MP N和疾病不同阶段突变率相似,且与疾病预后无明显关系。