肠癌肝转移治疗策略-陈功
大师说靶向药物在结直肠癌肝转移新辅助治疗中的地位
⼤师说靶向药物在结直肠癌肝转移新辅助治疗中的地位⼿术切除是结直肠癌肝转移（CRLM）的主要治疗⽅式，但是约70%的CRLM患者会在肝切除术后出现复发，新辅助化疗是降低术后复发率并延长患者⽣存期的有效治疗⼿段，靶向药物问世后以其理想的疗效被⼴泛应⽤于转移性结直肠癌治疗中。
但是，靶向药物在新辅助治疗中的循证学依据尚不充分。
美国国家综合癌症⽹络（NCCN）结直肠癌指南每年都会根据领域内的最新研究结果进⾏更新。
2017年，NCCN结直肠癌指南把可切除CRLM的新辅助治疗中化疗联合靶向药物的推荐，修改为仅推荐单纯新辅助化疗，引起业内⼴泛讨论。
应如何看待NCCN指南这项内容更新？新辅助治疗的价值和⽬标是什么？临床实践中，针对进⾏新辅助治疗的CRLM患者，是否应该联合靶向药物？在2019年初举⾏的转移性结直肠癌治疗⼤师班上，在中⼭⼤学附属肿瘤医院陈功教授的引导发⾔下，现场专家就以下内容进⾏了深⼊探讨并达成了基本共识！可切除CRLM术前新辅助治疗的价值CRLM患者术后复发是⽬前临床上⾯临的难点，约有70%的患者会出现术后复发，影响⽣存预后。
既往研究显⽰，新辅助治疗能减少可切除CRLM的术后复发风险。
40983研究是关于可切除CRLM新辅助化疗的III期随机对照临床试验。
研究结果显⽰，围⼿术期化疗组的3年⽆进展⽣存期（PFS）显著优于单纯⼿术组，且有明显的统计学差异，因此包括NCCN指南在内的国内外指南均把可切除CRLM的术前化疗作为标准治疗推荐。
术前新辅助治疗对可切除CRLM的临床价值主要包括4个⽅⾯：1、控制微转移，减少术后复发；2、评估化疗的敏感性，筛选肿瘤⽣物学⾏为；3、缩⼩肿瘤，降低⼿术操作难度，提⾼⼿术安全性；4、缩⼩肿瘤，保留更多的肝实质，提供再次⼿术或局部治疗的机会。
NCCN和欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南对新辅助治疗的推荐变化按照TMN分期CRLM是IV期。
2017年以前的NCCN结直肠癌指南推荐，在可切除CRLM新辅助化疗中可以联合靶向药物治疗，包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕妥珠单抗。
结直肠癌肝肺转移的个体化临床决策--2012《ESMO结直肠癌诊疗共识指南》解读
结直肠癌肝肺转移的个体化临床决策--2012《ESMO结直肠癌诊疗共识指南》解读陈功【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2013(000)003【总页数】3页(P157-158,166)【作者】陈功【作者单位】510060 广州，中山大学附属肿瘤医院【正文语种】中文2012年11月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）颁布了《ESMO结直肠癌诊疗共识指南》（ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer，下称共识），发表于《肿瘤内科学年鉴》（Ann Oncol 2012，23：2079）。
这篇共识源于在瑞士卢加诺举行的ESMO结直肠癌（CRC）共识会议讨论，会议汇集了37名领域专家，覆盖全球大多数国家和地区。
基于会上形成的初步共识，经会后进一步完善和所有参与者审阅，最终成文发表。
本文将就《共识》中结直肠癌肝（肺）转移患者的治疗决策部分，着重解读。
晚期结直肠癌的治疗中，准确的疗效预测指标对有效的治疗方案选择、降低毒性和提升成本效益均意义重大。
但是，迄今为止，仅有KRAS基因的疗效预测价值被证实，KRAS突变排除了对EGFR单抗治疗的有效性。
石蜡包埋的原发或转移的肿瘤组织均可用于KRAS分析（免疫组化或测序）。
而这一预测指标也贯穿了ESMO共识对晚期CRC治疗推荐的始终。
而贝伐珠单抗尚无预测标志物。
根据肿瘤（位置、生长速度、相关症状、化疗敏感性等）、患者（年龄、伴发病、治疗耐受性等）、治疗的可获得性等因素，共识将晚期转移患者划分为4组（图1）。
针对不同分组患者的不同治疗目标，制定治疗方案，是晚期CRC治疗的关键。
基于不同分组患者独特的治疗目的，共识给出了相应的一线治疗选择供临床参考（表1）。
但是，参与共识制定的专家也强调，最佳治疗决策的选择，应该基于对患者病情客观详实的评估，并通过多学科医疗团队（MDT）的讨论，在充分考虑患者意愿的基础上最终决定。
2024结直肠癌肝转移的转化治疗
2024结直肠癌肝转移的转化治疗结直肠癌肝转移具有极其特殊的生物学特性，肝转移灶的手术切除可以给患者带来明显的生存获益，20%左右手术切除的患者可以获得治愈。
近年,随着结直肠癌肝转移外科治疗研究的深入和经验的积累，肝转移灶的手术切除越来越积极，肝转移灶的数目、大小、发生的时间，甚至合并肝外转移，这些因素已经不是肝转移灶手术切除的禁忌。
对于不可手术切除的肝转移灶，应该积极地选择强效的转化治疗进行转化，对于转化治疗有效的患者应该在合适的时机进行手术切除或者手术切除联合射频消融术/立体定向放射治疗。
关键词：结直肠癌；肝转移；转化治疗1.转化治疗与肝转移灶的数目分析北京大学肿瘤医院截至2022年治疗的1000多例结直肠癌肝转移患者的资料，结果显示，肝转移灶越多，肝切除术后患者生存越差。
其中单发肝转移的患者5年总生存率为52.6%,5年无病生存率为39.9%;肝转移灶≥5个的患者5年总生存率为30.4%,5年无病生存率为14.2%o1.1肝转移灶的数目是手术的绝对禁忌证吗？欧洲肿瘤学会(EUroPean SocietyforMedicalOncology,ESMO)2016年指南指出，肝转移灶≥5个的结直肠癌肝转移患者不适合手术切除。
2013年美国一项研究显示，相较于肿瘤数目，肿瘤对化学药物治疗的反应性对预后的影响更大。
2017年BritiShJournalofCanCer发表的一项欧洲多中心研究分别统计肝转移灶1~3个、4~9个、≥10个的结直肠癌肝转移患者预后情况，结果显示肝转移灶≥10个的患者5年总生存率为30%o该研究中的总生存期是从诊断后开始计算，包括了转化治疗阶段。
近年，对于肝转移灶数目很多的结直肠癌肝转移患者，手术治疗越来越积极。
2019年Adam等的一篇综述显示对于结直肠癌肝转移患者的治疗，外科切除的指征范围越来越大，包括年龄、肿瘤负荷、肿瘤数目、肝外转移、R1切除等都不是禁忌，可以进行手术治疗。
大肠癌肝转移的治疗体会
大肠癌肝转移的治疗体会大肠癌在西方国家占肿瘤死亡的第二位，发病率为50/10万。
我国大肠癌发病率约为69.9/10万，占肿瘤死亡的第五位。
肝转移是大肠癌主要的死亡原因之一，约有50%的大肠癌最终发生肝转移。
同时性肝转移约有15～25%，异时性肝转移为20%左右。
了解转移性大肠癌自然病程，使我们在选择不同疗效的治疗方案时，可以此作为基准进行比较。
大肠癌患者出现肝转移即划归Dukes’D期。
孤立性肝脏转移的自然病程的回顾性研究发现，未经治疗者平均中位生存期为5～9个月[1-5]。
不过，与其它肿瘤的肝转移比较，大肠癌的肝转移有许多特殊性。
例如，某些临床相对比较早期的大肠癌很早就出现肝转移，分化比较好的肿瘤似乎更容易发生，治疗效果好于其他肿瘤肝转移。
但是，即使是肝转移患者，其预后也有所不同[6]。
与其他肿瘤不同，大肠癌患者出现远位转移并不意味着失去治愈机会。
手术切除目前仍然是保证长期生存的唯一手段，部分患者甚至可因此治愈。
外科手术对肝脏孤立性转移灶的治疗价值已经成为大多数肿瘤学家的共识。
早期的肝切除手术有相当高的并发症和死亡率，随着外科技术的发展和外科技能的改善，手术死亡率已下降到5%以下。
肝转移的切除范围也由最初的单叶、孤立性转移灶，扩大到较大的肿瘤，到多发、单叶转移，甚至多发、双叶转移以及肝脏并肝外转移，能完整切除者即可进行完整切除。
尤其是近年来肝移植手术的大量开展，是外科医生对于肝脏的解剖有了更加深刻地认识。
手术的并发症发生率和死亡率也进一步下降[6]。
尽管有远处转移的病人外科手术取得了很好的效果，但是大多数肝转移的病人手术后最终死于疾病复发。
因此，需要注意发现更小的病灶，合理选择手术患者，筛选出可能受益的人群。
患者能否接受手术以及手术切除范围取决于患者状态、病情和肝功能。
手术适应症是：患者肝外转移病灶亦可切除，手术切除全部病灶同时并能保证有足够的正常切缘，术后能保留足够的残留肝以确保术后不会出现肝功能衰竭。
直肠癌发生肝转移还能治吗,治疗方法
直肠癌发生肝转移还能治吗，治疗方法直肠癌发生肝转移是直肠癌晚期的表现之一，治疗难度较大。
但如果早期发现并及时治疗，仍有治疗的可能性。
治疗方法包括手术切除、放疗、化疗、介入治疗等，此外还需要注意的事项有营养支持、减轻疼痛、心理疏导等方面。
一、治疗方法1.手术切除对于肝转移比较单发而且结节较小的患者，可以考虑手术切除。
手术切除对于局限于肝脏的转移效果较好，可以获得比较长的生存时间。
手术切除的情况下，要求患者身体状况较好，手术前需要进行全面的评估。
2.放疗对于不能手术切除的患者，可以考虑单独的放疗。
放疗主要是利用辐射破坏癌细胞的生长，控制癌细胞的扩散。
放疗可以联合化疗并使用，但这种方法对于治疗晚期癌症效果较差。
3.化疗化疗是以药物为主要手段进行的治疗方法。
可以选择一种或多种药物进行治疗，以达到控制肿瘤、缓解症状、延长生存时间的目的。
4.介入治疗介入治疗是通过导管将化疗药物或放射性物质直接注入肝脏的肿瘤内或肝动脉进行治疗。
这种治疗方法可以最大限度地减少化疗药物对正常组织的破坏，同时又能够保持治疗的疗效。
介入治疗一般需要经过专家评估之后才能选择。
二、注意事项1. 营养支持患者在治疗期间需要保持良好的营养状况，以增强身体抵抗力。
可以采用口服营养补充剂、静脉输液等方式来满足患者的营养需求。
同时也需要注意控制食物的热量摄入，以防止体重过度增加。
2. 心理疏导患者在治疗期间可能会面临很多心理压力，如恐惧、焦虑、抑郁等。
朋友、家人、医生的支持和理解对患者的恢复非常重要。
可以寻求心理医生的帮助，进行心理疏导。
3. 减轻疼痛治疗期间可能会出现疼痛，如肝脏内的钝痛、神经痛等。
可以使用镇痛药物来缓解疼痛，同时定期进行疼痛评估，以适当调整药物剂量。
4. 健康生活方式治疗期间需要尽量保持健康的生活方式。
可以适当增加运动量，保持良好的睡眠和饮食习惯，以提高身体免疫力，并改善治疗效果。
5. 定期随访治疗期间需要定期到医院进行随访，以及时了解治疗的效果，调整治疗方案，避免治疗的延误。
肠癌肝转移治疗策略-陈功
Ⅳ期分期存在的问题
▪ Ⅳ期我包们涵迫太多切的需疾要病本针质对，Ⅳ应该期是结一直个肠预后癌迥的异 ▪ 的目群前体 的！ 分期存新在的问分题：层分期系统！
– 不能准确反映疾病的本质! – 不能正确反映疾病预后! – 不能正确预测疾病的转归! →不能正确指导治疗策略的制定和治疗方案的选择!!!
UICC/AJCC 7TH Ed. TNM： M1a / M1b
（MDT） +
患者及家庭
外科在mCRC多学科治疗中的作用及价值
▪ 外科医生在MDT 的作用：
–重要的倡导者及参与者 –mCRC的分层分期 –并发症的处理 –可切除mCRC的治疗
肿瘤内科医生
影像科医生
肿瘤放疗医生
肿瘤外科医生
中山大学肿瘤医院结直肠癌诊疗MDT
▪ 1998年初具雏形，2001年以后渐趋规范，每周二3:00pm
Ⅳ期结直肠癌的分层分期：欧洲共识
4a: 容易切除的肝转移瘤 （easily resectable liver metastases）
4b: 可切除的肝转移瘤 （resectable liver metastases）
4c: 降期后可切除的肝转移瘤 （liver metastases that are resectable af移 (resectable extrahepatic only)
4Ub: 不可切除，仅有肝外转移 ( unresectable extrahepatic only)
4Rc: 可切除，肝+肝外转移
4Uc: 不可切除，肝+肝外外转移
(resectable hepatic & extrahepatic) (unresectable hepatic & extrahepatic)
(2013年版)结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南解读
概述
未经治疗的肝转移灶患者的中位生存期仅6.9月, 无法切除患者的5年生存率接近0。而肝转移灶能 完全切除患者的中位生存期为35月, 5年生存率可 达30%~ 50%。
研究表明, 有一部分最初肝转移灶无法切除的患 者经治疗后可以变为可切除病灶｡
概述
为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗 水平, 受卫生部临床重点学科项目资助, 中华医 学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科 学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年 起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗 指南》，并于2010年进行了修订，2013年4月, 进 一步总结国内外先进经验和最新研究进展, 再次 修订了本《指南》｡
解读四：同时切除肝转移灶和原发灶是安全的
对于肝转移灶可切除的同时性肝转移患者，选择 Ⅰ期手术切除肝转移灶还是分期手术，存在争议。 美国的治疗指南提出：若可以完整切除肝转移灶 且切缘>1cm，切口适应肝切除，肝切除量<50%， 则建议行Ⅰ期手术。也有研究显示Ⅰ期切除肝转 移灶和原发灶，手术死亡率可能高于分阶段手术。
多学科团队在结直肠癌肝转移诊治 中的作用
对于肿瘤性疾病，多学科团队(multidisciplinary team, MDT)治疗模式是特别有效的手段。 结直肠癌的MDT以患者为中心，成员应包括胃肠外科、肝 外科、肿瘤内科、放疗科、放射影像科及其他相关专业的 医生。MDT的重要性：⑴更精确的疾病分期；⑵较少的治 疗混乱和延误；⑶更个性化的评估体系；⑷更好的治疗衔 接；⑸提高生活质量；⑹最佳的临床和生存获益。 MDT通过对结直肠癌肝转移的患者进行全面评估，针对不 同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治 疗方案。
陈功教授解读 2017NCCN 指南：左右半结肠癌之争 终入指南
陈功教授解读2017NCCN 指南：左右半结肠癌之争终入指南2016 年11 月23 日，NCCN 在线发布了2017 版结肠癌和直肠癌临床实践指南，和2016 年V2 版对比，还是出现了很多能改变临床实践的更新，尤其关于左右半结肠的问题，由于以指南的形式第一次推荐将原发瘤部位纳入mCRC 一线治疗中靶向药物的选择参考依据，这必将是里程碑式的更新，相信也会是引起轩然大波的更新。
以下是笔者对2017 版NCCN 结直肠癌指南的可能会改变临床实践的主要更新做一解读。
早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司匹林作为「癌症二级预防」措施2017 版NCCN 结直肠癌指南在「结肠癌长期随访保健计划」（PRINCIPLES OF SURVIVORSHIP - Colorectal Long-term Follow-up Care）章节的「生活方式和健康咨询」栏目里更新了推荐，「考虑低剂量阿司匹林」，并在指南最后的「讨论」文字稿部分专门增加了一个章节，「结直肠癌术后生存患者的二级化学预防」，来阐述早期结直肠癌患者根治术后推荐口服低剂量阿司匹林的相关内容。
关于阿司匹林的防癌与抗癌效果，已经关注了很多年，既往主要研究集中在结直肠肿瘤领域，关注阿司匹林在结直肠癌化学预防领域的两大作用：减少健康人群中CRC 的发生率（一级预防）；减少罹患CRC 者根治术后的肿瘤复发（二级预防）；而阿司匹林在结直肠癌二级预防的价值，最有名的证据来自哈佛大学麻省总院（MGH）著名学者陈志辉（Andrew CHAN）领导的研究小组的发现，他们在2012 年发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA 基因突变有关，该研究结果发表在当年的新英格兰医学杂志（Liao, X 等，NEJM 2012），引发了全球对此的研究热潮。
2015 年荷兰莱登大学（Leiden University）医学院在欧洲癌症大会（ECC）上公开报到的最新研究结果显示（M. Frouws, 2015 ECC Ab#2306），癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善来源于整个消化道癌症，尤其是结直肠癌患者的生存情况。
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No
Yes
×
√
同为mCRC，预后相同吗？治疗目的相同吗？
能治愈吗？
No
Yes
×
√
目前的IV期(mCRC)分期合理吗？
Stage (UICC/AJCC 6th Ed) Ⅰ = T1 or T2, N0 Ⅱa = T3, N0 Ⅱb = T4, N0 Ⅲa = T1 or T2, N1 Ⅲb = T3 or T4, N1 Ⅲc = Tx, N2
Ⅳ期结直肠癌的分层分期：欧洲共识
4a: 容易切除的肝转移瘤 （easily resectable liver metastases）
4b: 可切除的肝转移瘤 （resectable liver metastases）
4c: 降期后可切除的肝转移瘤 （liver metastases that are resectable after downsizing）
Ⅳ = Tx, Nx, M1
5年生存 (%) 93.2 84.7 72.2 83.4 64.1 44.3
8.1
mCRC包含太多的疾病本质，应该是一个预后迥异的群体！
SEER database – O’Connell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420–5
Ⅳ期分期存在的问题
▪ Ⅳ期我包们涵迫太多切的需疾要病本针质对，Ⅳ应该期是结一直个肠预后癌迥的异 ▪ 的目群前体 的！ 分期存新在的问分题：层分期系统！
– 不能准确反映疾病的本质! – 不能正确反映疾病预后! – 不能正确预测疾病的转归! →不能正确指导治疗策略的制定和治疗方案的选择!!!
UICC/AJCC 7TH Ed. TNM： M1a / M1b
•Mc/u： 不可切除的转移瘤
可治愈 潜在可治愈 不可治愈
肝转移切除改善患者生存——唯一治愈的机会 ▪ 确诊肝转移12月内是否行肝切除显著影响预后
Overall survival (%)
Landmark
100 80 60 40 20 0 0
肝切除
未行肝切除
M2 M2a M2b M2c
M3 M3a M3b M3c
M4 M4a M4b M4c
Poston et al. JCO, 2008; 26(29):4828-33
mCRC分层管理的核心：判断治疗目的
“切除性(resectability)”的判断是分层管 理的核心，是确定治疗目的的最主要内容！
•Ma/r:：可切除的转移瘤 •Mb/iu：初始不可切除的转移瘤
召集人 外科
化疗科 病理科
介入科 放疗科
影像诊断
记录员
mCRC的分层个体化治疗
▪ 分层管理：
– 主要因素/指标：
• 肿瘤状况 • 机体状况
– 目的：
• 解决治疗的必要性：如此治疗是否需要？
▪ 个体化治疗：
– 主要因素/指标：
• K-RAS状态
– 目的：
• 解决治疗的合理性：如此治疗是否应该？
同为mCRC，预后相同吗？治疗目的相同吗？
基于治疗策略选择的mCRC分层管理
▪ 分层管理的核心内容：
– 疾病状态： – 患者的整体状况：
▪ 分层管理的临床益处：
– 提醒医生疾病可根治的可能性，从而决定治疗策略 – 为治疗手段的选择提供更清晰的适应证，例如：
• 4R/Ma期采取手术治疗 • 4U/Mc期采取全身化疗
– 更准确的预后预测和判断
EJ的分层分期方法
4R 可切除 （resectable ）
mCRC
4U 不可切除 （unresectable）
4Ra: 可切除，仅有肝转移 (resectable liver only)
4Ua: 不可切除，仅有肝转移 (unresectable liver only)
Poston, Adam, Vauthey. J Clin Oncol 2006; 24: 2702-6
网格分期 Grid staging（疑惑）
mCRC的网格分期系统
CT/MRI/PET部位
肿瘤大小
生物学标准
无
肝外转移
可切除
初始不可切除
不可切除
无
肝转 可切除 移 初始不可切除
不可切除
M1a M1b M1c
4d: 永远无法切除的肝转移瘤 （liver metastases that will never be resectable）
5a: 可切除的肝外转移瘤 （resectable extrahepatic disease）
5b: 不可切除的肝外转移瘤 （unresectable extrahepatic disease）
（MDT） +
患者及家庭
外科在mCRC多学科治疗中的作用及价值
▪ 外科医生在MDT 的作用：
–重要的倡导者及参与者 –mCRC的分层分期 –并发症的处理 –可切除mCRC的治疗
肿瘤内科医生
影像科医生
肿瘤放疗医生
肿瘤外科医生
中山大学肿瘤医院结直肠癌诊疗MDT
▪ 1998年初具雏形，2001年以后渐趋规范，每周二3:00pm
卫生部《结直肠癌诊疗规范》巡讲
转移性结直肠癌的分层个体化治疗 —外科的作用：理念及策略
陈功
中山大学肿瘤医院 结直肠科 2011.05
mCRC的治疗思路
▪ 明确治疗目的：基于分层管理
– 治愈的可能性：可治愈、潜在治愈、不可治愈： – 治愈？延长生存？生活质量？
▪ 明确疾病特征：
– 临床特征：
• 是否存在肿瘤相关症状：梗阻、穿孔风险？肿瘤负荷过大？ • 疾病进展速度？ • 基础疾病
– 基因状态：
• KRAS/BRAF？
▪ 整体规划（up-front）个体化的治疗方案：
– 局部治疗/全身治疗：是否需要？顺序？ – 局部治疗：是否需要？何时需要？什么方法？ – 全身治疗：
• 化疗：序贯？联合？优势药物/方案？ • 靶向药物：使用的可能性？抗VEGF？抗EGFR？优势的化疗伴侣？
多学科综合讨 论
4Rb: 可切除，仅有肝外转移 (resectable extrahepatic only)
4Ub: 不可切除，仅有肝外转移 ( unresectable extrahepatic only)
4Rc: 可切除，肝+肝外转移
4Uc: 不可切除，肝+肝外外转移
(resectable hepatic & extrahepatic) (unresectable hepatic & extrahepatic)