第八章 药物对内分泌系统的毒理作用

第八章药物对内分泌系统的毒性作用

学习要求

掌握：药物对内分泌系统毒性作用的类型、常见药物。

熟悉：药物内分泌系统毒性作用的机制。

了解：内分泌系统药物毒性作用的检测方法。

内分泌系统分泌微量激素，通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体相结合，发挥其特定的全身性作用。作为一个信息传递系统，内分泌系统与神经系统相互配合，共同调节机体各种功能活动，以维持内环境的相对稳定。许多药物能干扰内分泌腺体合成和释放激素，对其功能甚至结构产生影响，从而引起各种药源性内分泌系统疾病。内分泌器官的化学损伤最常发生在肾上腺，其次为甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺。

第一节内分泌系统的生理学特点

一、内分泌系统的组成

内分泌系统由内分泌腺及内分泌细胞组成。内分泌腺主要包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺及松果体和胸腺。内分泌细胞分布于特定组织器官中，如心、肺、肾(肾素等)、肝(血管紧张素原等)、脑(内啡肽等)等。

二、分泌方式

激素需要借助于体液在体内传递化学信息。激素从分泌部位经血液运输至距离较远的靶组织，称为远距分泌，是经典的内分泌方式；经组织液直接扩散并作用于邻近的细胞，称为旁分泌方式，如胃肠激素；激素还可作用于分泌自身的细胞，如前列腺素，称为自分泌方式。

三、激素分泌的调节

激素一般以相对恒定速度(如甲状腺素)或一定节律(如皮质醇，性激素)释放，但激素分泌总量会随机体的需要而发生相应的变化以维持机体内环境的稳定。下丘脑与垂体组成了一个完整的神经内分泌功能系统。此系统可分为两部分：①下丘脑-腺垂体系统，二者问是神经体液性联系；②下丘脑-神经垂体系统，两者有直接神经联系。下丘脑弓状核分泌释放激素和释放抑制激素，主要有促甲状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素(GnRH，或促黄体生成激素释放激素，LHRH)、生长素释放激素(GHRH)、生长激素释放抑制激素(GHRIH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH或CRF)、促黑激素释放因子(MRF)和促黑激素释放抑制因子(MRIF)、催乳素释放因子(PRF)及催乳素抑制因子(PIF)等。腺垂体分泌至少8种蛋白质激素：促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体生成素(LH，或间质细胞刺激素，ICSH)、卵泡刺激素(FSH)、生长激素(GH)、催乳素(PRH)、促脂激素(LPH)、黑素细胞刺激素(MSH)。下丘脑视上核产生抗利尿激素(血管加压素，ADH)，而室旁核产生催产素(缩宫素，OP)，并通过长轴突转运释放到神经垂体的血管中。下丘脑的释放激素或释放抑制激素经垂体门脉系统进入腺垂体，促进或抑制垂体激素的分泌，并进一步影响靶腺的功能。垂体激素、靶器官激素也反馈作用于下丘脑或垂体。形成了3个主要的调节轴：下丘脑-腺垂体-甲状腺轴、下丘脑-腺垂体-肾上腺轴、下丘脑-腺垂体-陛腺轴。

第二节药物对内分泌系统损伤的类型

一、药物对甲状腺的毒性作用

血液中的碘被摄取进入甲状腺，可在甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上发生碘化，经一系列反应合成甲状腺激素。甲状腺激素主要有两种：四碘甲状腺原氨酸(甲状腺素，T4和

三碘甲状腺原氨酸(T3)。在促甲状腺激素(TSH)的作用下，T4和T3释放入血。血浆中T4的浓度远高于T3，但T3的活性是T4的5倍左右。血液中87％的T3来源于T4，经5-脱碘酶脱碘，其余来自甲状腺的分泌。药物可引起甲状腺肿大及肿瘤、甲状腺功能紊乱等。有些药物还可影响甲状腺功能试验的结果。

(一)甲状腺增生肿大及肿瘤形成

如果药物的作用使血液中甲状腺激素水平降低，垂体的TSH会代偿性分泌增加。ISH 将促进甲状腺滤泡细胞发生增殖改变，包括肥大、过度增生，直至形成肿瘤。引起甲状腺增生肿大及肿瘤形成的机制及药物如下。

1．抑制甲状腺的碘摄取甲状腺激素合成的起始步骤是通过主动运输从血液循环中吸收碘。阴离子化合物高氯酸根和硫代氰酸根：与碘离子竞争，阻断甲状腺滤泡细胞富集碘，与碘缺乏的后果相似，持久作用引起甲状腺增生肿大。

2．抑制甲状腺激素的合成甲状腺激素合成的第二步是碘与甲状腺球蛋白酪氨酸残基的结合，并逐步合成甲状腺激素。此过程中首先需要甲状腺过氧化物酶将无机碘化物氧化为分子态(反应态)碘，因此过氧化物酶受抑制，甲状腺激素的合成降低。能抑制过氧化物酶的药物有：①巯基酰胺，如硫脲、硫脲嘧啶、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑(他巴唑)、卡比马唑(甲亢平)等；②苯胺衍生物，如磺胺类药物、对氨基苯甲酸、对氨基水杨酸和氨苯丁酮等；③其他抑制剂，如安替比林及碘安替比林。

3．抑制甲状腺激素的分泌，即抑制T3、T4的释放大剂量碘抑制甲状腺激素释放，降低血液中甲状腺激素水平，用于治疗格雷夫斯病(毒性弥漫性甲状腺肿)及甲状腺功能亢进。治疗躁狂症的碳酸锂也对甲状腺激素释放有强抑制作用。

4．诱导肝微粒体酶在肝微粒体酶系作用下T4经葡萄糖醛酸化，而T3经硫酸酯化后从胆汁中分泌，这分别是T4和T3，从胆汁中分泌的限速步骤。诱导肝微粒体酶可促进甲状腺激素的分解代谢及经胆汁排出，使血液中甲状腺激素水平降低。能诱导肝微粒体酶的药物包括苯巴比妥、苯二氮革类药物，钙通道阻断剂(如尼卡地平、苄普地尔)等。长期使用苯巴比妥、苯二氮革类药物可使肝微粒体二磷酸尿苷(UDP)一葡萄糖醛酸转移酶活性提高，促进T4-葡萄糖醛苷的形成，后者经胆汁从粪便的排出，T4水平降低，负反馈抑制消失，TSH 会代偿性分泌增加，甲状腺受到长期高水平的TSH刺激常使滤泡细胞形成肿瘤的危险度增加，

5．抑制5、-单脱碘酶赤藓红抑制5、-单脱碘酶，可引起啮齿类动物的甲状腺功能紊及甲状腺良性肿瘤发生率上升。血液中^(反B，reverse L)增高，而T3下降，原因是抑制5、-单脱碘酶后，T4经单脱碘转化为T3的过程受阻，T4蓄积，随之转化为rT3。

(二)甲状腺功能紊乱及常见药物。

药源性甲状腺功能紊乱包括功能亢进和功能低下。功能亢进的症状和体征有甲状腺肿、体重下降、肌肉退化、震颤以及原有的心律失常加重等。功能低下的症状和体征有疲劳、怕冷、精神委靡、活动迟钝和皮肤干燥等。常见的药物有如下几种：

1．胺碘酮抗心律失常药胺碘酮的化学结构与T4、T3相似，分子量的37％为碘，且其中10％脱碘后成为碘离子，结果使T4合成增加。同时胺碘酮抑制5、-单脱碘酶致T4转化成T3过程受阻，T3常降低或为正常低值。胺碘酮也参与甲状腺抗体的形成。由胺碘酮诱致的甲亢，多见于缺碘地区的患者。甲状腺功能检查见．T4增高、TSH降低，同时检测T3，可有助于非药源性甲亢的鉴别，后者L增高，而胺碘酮诱致者则为低值。胺碘酮也能诱导甲减(主要发生于长期使用的患者。在饮食摄人碘高的地区、有甲状腺自身抗体的妇女很易发生。过量的碘可抑制甲状腺细胞对碘的摄取和氧化，从而抑制甲状腺激素的合成与释放，即Wolff-Chaikoff效应。实验室检查结果为血清TSH升高，FT4下降或正常。多数可在停药后恢复，少数则表现为持久性甲减。

2．聚维酮碘常用于妇科宫颈及阴道治疗炎症及术前准备，反复擦拭用药几天后可出现甲亢症状。为减少碘的吸收，局部擦拭后应用无菌干纱布再将其擦净。

3．锂剂锂剂广泛应用于治疗双相情感障碍及粒细胞减少等疾病。锂抑制T4、T3腺体的释放，主要引起甲减和甲状腺肿。锂剂也可引起甲亢，可能的机制是当锂制剂停止使用后，解除了锂对甲状腺激素合成的抑制，而出现反跳性甲亢。

4．干扰素“干扰素具有广谱抗病毒繁殖作用，用于慢性丙型、乙型肝炎，多发性硬化和肿瘤性疾病的治疗。干扰素a诱发的甲状腺疾病以慢性丙型肝炎患者应用时的发生率最高，甲状腺自身抗体阳性女性的危险增加。常表现甲减、甲状腺炎、毒性弥漫性甲状腺肿。干扰素a诱发的甲状腺疾病多数为亚I临床型，多可自行缓解。对有甲状腺病史或甲状腺抗体阳性者在应用干扰素d治疗时，应注意监测甲状腺功能。

5．其他治疗甲亢的药物如丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑可致甲减。此外，硝普盐、高氯酸盐、磺脲类药物也可致甲减。

(三)药源性甲状腺功能试验异常

甲状腺功能测试主要是测定血浆总T4和T3，的浓度，血浆TSH基础浓度以及游离T4 的浓度。药物有时可在未出现甲状腺功能障碍临床症状的情况下，使甲状腺功能测试结果超出正常参考值范围，如苯妥英、卡马西平、利福平导致血浆中T3和T4。水平下降。放射显影剂含碘能引起T4水平上升。可能干扰甲状腺功能试验的药物有胺碘酮、阿司匹林、β受体阻滞药、卡马西平、放射显影剂、糖皮质激素、肝素、非甾体抗炎药、雌激素等。

二、药物对肾上腺的毒性作用

肾上腺包括皮质和髓质两个部分。肾上腺皮质由外向内依次分为球状带、束状带和网状带。球状带主要分泌醛固酮等盐皮质激素，束状带分泌可的松和氢化可的松等糖皮质激素，网状带分泌少量的性激素。肾上腺髓质主要分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。药物一般较多影响肾上腺皮质。

(一)促激素源性萎缩

下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子，控制促肾上腺皮质激素的分泌和释放，后者刺激肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。临床长期大剂量尤其是连日给予糖皮质激素，可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。其毒理学机制为长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，使垂体产生的ACTH长时间减少，从而导致肾上腺皮质功能丧失，出现促激素源性萎缩。肾上腺皮质功能的恢复与糖皮质激素应用的剂量、时间及患者的个体差异有关。停用激素后，垂体分泌ACTH的功能一般需要3—5个月才能恢复，肾上腺皮质对ACTH恢复反应需要6～9个月，有的甚至长达1～2年。因此，停药需经缓慢的减量过程，不可骤然停药，以免出现撤药综合征，表现为头晕、头痛、厌食、情绪改变、衰弱，甚孚引起死亡。停用糖皮质激素后应连续应用ACTH 7天。停药一年内如遇应急情况，如感染或手术等，应及时给予足量的激素。

(二)损伤性萎缩

指肾上腺组织细胞受到药物直接损伤所导致的萎缩。双氯苯二氯乙烷(米托坦)用于不可切除的肾上腺皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。该药能相对选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死，对正常细胞及瘤细胞均有损伤作用。皮质激素在肾上腺皮质的线粒体和内质网内，以胆固醇为基础经侧链裂解和羟化而合成，米托坦抑制碳链裂解酶和11羟β化酶使皮质激素生产减少，而米托坦代谢过程中产生的氧自由基是造成皮质细胞坏死的毒理机制。

球状带的萎缩反映了某些药物对醛固酮合成与分泌的抑制作用。其作用机制可以是直接的，如螺内酯对18α-羟化酶的抑制；也可以是间接的，如卡托普利对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制作用。

(三)肾上腺髓质增生

腺垂体激素与肾上腺髓质增生性损害存在一定的相关性，如大鼠长期使用生长激素与嗜铬细胞瘤发生率增加相关。大鼠长期毒性研究中也发现，通过抑制多巴胺功能而导致催乳素分泌增加的几种抗精神病药，也与肾上腺髓质增生的发生有关。

尼古丁和利舍平也使大鼠肾上腺髓质增生发生率增加。尼古丁直接刺激肾上腺髓质的N。受体使肾上腺髓质增生。利舍平使肾上腺素能神经末梢的神经递质耗竭，引起肾上腺皮质代偿性增生。

血液中钙、磷水平的增加可导致髓质细胞增生性改变。如大鼠长期毒性试验中无限制地大量摄人食物、过多地摄人钙、过多地摄人能增加钙吸收的食物，如维生素D等可出现这种增生性改变。

三、药物对性腺的毒性作用--

性腺既是生殖器官又是内分泌器官，具有生成精子(男性睾丸)或卵子(女性卵巢)，以及分泌雄性激素最雌性激素的双重功能。

（一)药物对睾丸的毒性作用

睾丸由不同阶段的生精细胞、塞尔托利细胞(支持细胞)和间质细胞构成。支持细胞为各阶段的生精细胞及精子提供营养、支持和保护作用。塞尔托利细胞通过细胞间联结形成血-睾屏障，对维持睾丸的内环境稳定有重要作用。塞尔托利细胞能分泌抑制素和雄激素结合蛋白，抑制素可以抑制垂体分泌卵泡刺激素(FSH)，雄激素结合蛋白与雄激素结合提高生精环境中雄激素的水平。间质细胞合成和分泌睾酮，其内分泌作用受下丘脑-垂体-性腺轴的调节。

秋水仙碱可引起塞尔托利细胞质微管溶解，使塞尔托利细胞呈形态不规则的稀疏顶部凸起，而失去足够的结构支持，从而导致生精上皮大量生殖细胞脱落。严重时可引起睾丸萎缩。但长期使用或滥用雄性激素类药物，可抑制精子的产生，并可导致睾丸萎缩。棉酚是棉花种子、根和茎中含有的酚类物质。棉酚能破坏睾丸细精管的生精上皮，使精子生产数量减少、直至没有精子的生成。停药后可逐渐恢复，但是可引起不可逆的精子发生障碍。顺铂、烷化剂、甲氨蝶呤等抗肿瘤药损伤细胞的DNA，抗肿瘤治疗过程中，不可避免影响精子的生成。

很多种药物都能引起大鼠及小鼠间质细胞肿瘤增生性损害，包括兰索拉唑、吲哚美辛、甲硝唑、西咪替丁、氟他胺、吉非贝齐、螺内酯、他莫昔芬、阿糖腺苷、氯贝丁酯等。间质细胞瘤在大鼠是高发的肿瘤，发生机制可能是药物长期使用扰乱了大鼠下丘脑-垂体。睾丸轴上的某一环节，使LH反馈性生成增加，引起间质细胞增生性变化所致。尽管睾丸间质细胞瘤是啮齿类动物长期毒性试验中常发生的内分泌肿瘤之一，但人类间质细胞瘤的发生非常罕见，大鼠不是评价药物致人类睾丸肿瘤潜在危险的合适模型。

(二)药物对卵巢的毒性作用

卵巢功能受下丘脑-垂体-卵巢轴的影响。给予较大剂量的雌激素和孕激素，可通过负反馈抑制作用，抑制下丘脑分泌GnRH，使垂体前叶分泌FSH和LH减少，FSH的缺乏可使卵泡不能发育成熟，LH减少会使排卵前必需的LH突发性分泌不能形成，从而抑制排卵。同理，抗雌激素类药物氯米芬和克罗米芬在垂体前叶水平竞争性阻断雌激素受体，阻止正常的负反馈调节，促进GnRH和腺垂体FSH和LI-1分泌，刺激卵巢使之增大，诱发排卵。

药物对卵巢的毒性作用研究发现，呋喃妥因、他莫昔芬、雷洛昔芬等可引起小鼠卵巢肿瘤发生率上升，但在人类并没有观察到相应情况的发生。

(三)药源性性腺疾病

药源性性腺疾病指药物所致性激素分泌紊乱及性腺功能障碍。男性主要表现为乳腺发育及睾丸功能障碍；女性主要表现为男性化、多毛症以及卵巢功能障碍。

1．药源性男性乳腺增生症己烯雌酚、氯米芬、洋地黄苷、雌激素、螺内酯等药物因

具有雌激素活性，可导致男性乳腺增生。酮康唑、乙醇、长春碱、西咪替丁、环丙孕酮、氟他胺和苯妥英等药物可能通过减少睾酮的生物合成和干扰其作用而导致男性乳腺增生。马利兰、卡氮芥、金霉素、可乐亭、肼苯哒嗪、长春新碱、苯乙麟、绒毛膜促性腺激素等药也有此作用。但这些药物无升高催乳素作用，故不导致溢乳。

2．女性男性化合成类固醇激素，包括糖皮质激素，都有不同程度的雄激素样作用。可致女性多毛症、声音变粗等。妊娠期给予可致女性胎儿男性化及男性胎儿性早熟。达那唑可降低睾酮与血浆性激素球蛋白结合的能力，导致血中游离态睾酮浓度增加，从而引起女性多毛症和男性化。

3．闭经在月经周期的卵泡期，LH和FSH分泌逐渐增加，至排卵前这两种激素的血浓度可达到最高峰。口服避孕药抑制这两种激素高峰浓度的产生，可抑制排卵，但是对于部分女性特别是有月经周期不规则病史者可导致闭经。

四、药物对卞丘脑及垂体的毒性作用

垂体在内分泌腺轴调节机制中处于非常重要的位置。垂体增生性病变或肿瘤的发生与下丘脑及靶腺功能的改变密切相关，药物也可以通过直接作用于垂体引起垂体功能的改变。

动物试验中发现多种化学物质能引起垂体细胞瘤，如降钙素能诱导大鼠垂体瘤，咖啡因、舒必利等也与大鼠垂体瘤的发生有关。但实验动物垂体瘤的发生受动物种属、品系、生殖状态及食物等多种因素的影响。临床前试验药物对实验动物垂体的影响与人类病理生理的相关性还有待进一步研究。

糖皮质激素、促肾上腺皮质激素通过反馈轴调节作用能抑制生长激素分泌或释放。长期接受糖皮质激素类药物治疗的儿童哮喘患者，可致生长停滞。

抗精神病药氯丙嗪可阻断结节-漏斗通路多巴胺神经元的多巴胺受体，导致垂体激素分泌紊乱，出现催乳素分泌增加和生长素分泌减少，临床上表现为溢乳-闭经综合征。女性闭经溢乳，男性性功能下降，少数也可溢乳。儿童长期用药会影响生长发育。其他常见的药物还包括：抗抑郁药如阿米替林、丙米嗪和氟西汀；抗溃疡药如西咪替丁和雷尼替丁；镇痛药如美沙酮、吗啡；苯二氮革类；雌激素、利血平和甲基多巴等。

抗利尿激素作用于远曲小管和集合管引起肾小管对水的重吸收增加，使尿液浓缩，尿量减少。药物可以导致药源性抗利尿激素分泌紊乱综合征，主要表现为低钠血症和继发的神经精神症状。常见药物有吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、抗癫痫药(如卡马西平)、细胞毒药物(如环磷酰胺、顺铂、长春新碱等)、降血糖药物(如氯磺丙脲和甲苯磺丁脲等)。吩噻嗪类、三环类抗抑郁药及卡马西平能增加ADH的释放；长春新碱因其神经毒作用导致控制ADH 释放紊乱。

五、药物对胰腺的毒性作用及药源性低血糖症

(一)药物对胰岛的毒性作用及药源性高血糖症

人体的胰腺中有25万一175万个胰岛，胰岛主要有两种细胞：分泌胰高血糖素的A胞和分泌胰岛素的B细胞。药物或化合物通过破坏胰岛B细胞或干扰胰岛B细胞的功能，会导致糖尿病或药源性高血糖症。

1．药物对胰岛的毒性作用对胰腺产生毒性作用的典型药物是链脲佐菌素和四氧嘧啶。STZ是一种广谱抗生素，具有抗菌、抗肿瘤作用和致糖尿病的不良反应，目前主要用于糖尿病动物模型的制备和胰岛B细胞癌的治疗。STZ对实验动物的胰岛B细胞具有高度选择性毒性作用，它可以使多种动物如大鼠、小鼠、狗、猴、羊、中国地鼠、豚鼠和兔的胰岛B细胞破坏，导致糖尿病。

四氧嘧啶可产生超氧自由基而破坏B细胞，也与干扰锌代谢有关。四氧嘧啶引起的血糖反应分为三个时相，一次腹腔或静脉注射后，开始血糖升高，继而因B细胞残存的胰岛素释放引起低血糖，之后开始持久的高血糖，胰岛B细胞呈现不可逆性坏死。

喷他脒为抗寄生虫药，用于治疗艾滋病卡氏肺囊虫肺炎。该药溶解胰岛B细胞使胰岛素释放，引起严重的低血糖，但是随着B细胞不断地被破坏，最终将发展成胰岛素缺乏和糖尿病。

2．药源性高血糖症某些临床常用药可以引起药源性高血糖症，常发生在药物治疗过程中，能加重原有糖尿病患者的高血糖。常见的引起高血糖症的药物及机制如下：①抑制胰岛素的生物合成或分泌：抗肿瘤药门冬酰胺酶(抑制胰岛素分子中门冬酰胺残基，使胰岛素生成过程受抑)、二氮嗪、噻嗪类利尿剂、B受体阻滞剂；②诱导胰岛素抵抗或影响胰岛素在靶组织利用：抗精神病药物氯氮平和奥氮平、糖皮质激素类药物氢化可的松和泼尼松、噻嗪类利尿剂、B受体阻滞剂；③增强负反馈调节：p拟交感神经药。应用有可能导致糖尿病的药物时，应经常监测血糖、尿糖，及时发现及时采取措施。

(二)药源性低血糖症

低血糖症在大多数情况下由于药物的不合理使用所致，常见引起低血糖的药物及机制如下：①增加胰岛素水平或胰岛素分泌的药物：胰岛素、磺酰脲类、双胍类降糖药、水杨酸类药物、磺胺类抗生素、丙吡胺、喷他脒、p拟交感神经药；②提高胰岛素敏感性的药物：血管紧张素转化酶抑制剂；③降低负反馈调节：p受体阻滞剂；④其他：抗疟药奎宁、奎尼丁、色氨酸、单胺氧化酶抑制剂、环丙沙星、对乙酰氨基酚。

第三节药物对内分泌毒性作用的评价

药物对内分泌器官毒性作用的检测可分为体外试验和体内试验，研究方法可分为形态学检测和功能学检测。内分泌器官重量能粗略反映药物对该内分泌器官的毒性作用。形态学检测包括光镜检查、电镜检查、免疫组织病理学检查等。功能学检测包括激素水平

以及激素合成、释放、释放抑制及代谢检测等。

一、甲状腺

1．血清甲状腺激素的测定血清游离甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸、血清总甲状腺素、总三碘甲状腺原氨酸、血清反，等是临床常用的指标，可反映甲状腺功能状态。可采用放射性标记和非放射性标记免疫法，具有无放射性、试剂稳定，结果显示快等优点，缺点是试剂和仪器较贵。

2．甲状腺131I摄取率根据131I可产生γ射线的原理，可用盖革计数管测定法测定甲状腺131I摄取率，用于甲亢的诊断。

3．下丘脑-垂体-甲状腺功能检测可以进行T3抑制试验、血清促甲状腺激素的测定及促甲状腺激素释放激素兴奋试验。T3抑制试验时，先测定基础131I摄取率，口服T3之后，再做131I摄取率试验。与基础131I摄取率比较，正常人以及单纯性甲状腺肿患者131I摄取率下降50％以上，而甲亢患者不被抑制，可用于鉴别甲状腺肿伴131I摄取率增高是由甲亢还是由单纯甲状腺肿所致。如FSH水平可采用放射免疫或荧光免疫技术测定，用于甲亢和甲减的诊断与治疗监测。TRH兴奋试验时，静脉注射TRH后，如果TSH升高者，可排除甲亢；如TSH不升高，则支持甲亢的诊断，因为甲亢时血清中T3、T4增高，反馈抑制TSH，因而TSH不受TRH兴奋。

二、肾上腺

1．肾上腺重量测定肾上腺重量可粗略反映肾上腺皮质功能的变化情况。严重急性中毒时，肾上腺重量有时在6—24小时就会有明显增加，肾上腺表面也可能有出血点。在下丘脑-垂体-肾上腺轴，垂体分泌的ACTH，对肾上腺功能、活动和重量有密切影响。当ACTH 分泌增加时，肾上腺皮质的功能增强，出现肥大，重量增加；当A TCH分泌减少时，功能活动减弱，肾上腺出现萎缩，重量减轻。

2．肾上腺皮质激素和ACTH的测定如尿17一羟皮质类固醇和17-酮皮质类固醇测定，血皮质醇和皮质酮测定，ACTH测定等，可反映肾上腺皮质激素和促激素分泌是否正常。

3．肾上腺组织维生素C及胆固醇含量测定急性中毒时，肾上腺组织维生素C含量下降速度和持续时间与中毒的严重程度相关。胆固醇是肾上腺皮质激素的前体，实验动物在ACTH作用下，或因中毒引起应激反应时肾上腺合成分泌的17-羟皮质类固醇增加，故皮质内胆固醇含量明显下降。而在这一过程中，需要消耗维生素C，故本指标与维生素C含量测定类似。胆固醇下降的对数值与ACTH剂量或应激强度成正比，因此，本指标也是急性中毒时，评价肾上腺皮质功能活动时简单、可靠的指标。

4. 嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数这是间接反映肾上腺皮质功能的指标。血液中糖皮质激素(可的松、氢化可的松等)浓度的增加能引起循环血液中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的减少，而且减少的百分率与剂量明显相关。通过给药前后外周血中这两种细胞数变化率的测定，能评价肾上腺皮质功能活动的情况。本方法可对实验动物进行连续多次测定，适合长期毒性试验中对动物的动态观察。

5. 影像学检查采用电子计算机x线扫描(CT)和磁共振(MRI)对垂体、肾上腺的大小和形态了解很有帮助。B超成像对腹腔肾上腺探查也有帮助。

三、性腺系统

垂体。性腺系统功能检查，主要是促性腺激素和性激素的测定，还可以用一些相关的细胞学检查间接反映性激素的情况。血、尿中的促性腺激素FSH和LH、雄激素、雌激素等均可直接测定，也可以通过测定这些激素的靶组织发生的变化间接评价。如对雌性动物可对其卵巢类固醇激素和维生素C水平进行测定，也可以进行生物监测，包括对动物子宫重量、未成熟动物的输卵管重量、阴道涂片细胞学检查等间接反映垂体．性腺系统的功能。对雄性动物可通过测定睾酮含量、前列腺前叶重量以及精液细胞学检查来反映。有时为了进一步研究药物对垂体‘性腺系统毒性作用环节的影响，根据不同情况，可采用去势动物、切除垂体的动物进行研究，分析作用环节和毒理学机制。