脂质体及其用于药物包装
脂质体
脂质体脂质体是一种重要的生物学结构，广泛存在于细胞内外。
在细胞内，脂质体主要作为细胞膜的主要组成成分，并参与细胞的许多重要生理过程。
而在细胞外，脂质体则起到了保护、运输和调节的作用。
本文将从脂质体的组成、结构和功能三个方面，对其进行详细探讨。
首先，脂质体是由脂质分子组装而成的微小结构。
脂质分子由一个疏水性尾端和一个亲水性头端组成，这种分子结构使得脂质可以在水中形成自组装结构，形成双分子层。
脂质体由一个或多个这样的双分子层包裹而成，形状通常是球形或椭圆形。
脂质体的双分子层内部是疏水性的，而外部是亲水性的，这使得脂质体可以在水中形成胶束结构，从而更好地应对环境中的各种条件变化。
脂质体的组成除了脂质分子外，还包括蛋白质、核酸和多糖等其他生物分子。
这些分子可以与脂质分子相互作用，进一步改变脂质体的特性。
例如，脂质体表面的蛋白质可以使脂质体与细胞膜结合，并进行特定的细胞内传递；而与核酸结合的脂质体则可以用于基因传递和治疗。
由于其丰富的组成成分，脂质体具有很高的生物相容性和生物可降解性，因此在生物医学领域的应用非常广泛。
脂质体的结构对其功能起着决定性的影响。
由于脂质体的双分子层结构，它们能够包裹水溶性药物分子，形成稳定的药物载体。
这使得脂质体成为一种理想的药物传递系统。
通过改变脂质体的组分和结构，可以调控脂质体的稳定性、药物释放速度和靶向性，从而提高药物的生物利用度和疗效。
此外，脂质体还可以用于制备纳米颗粒，用于药物传递、基因治疗和肿瘤治疗等领域。
除了在药物传递领域的应用，脂质体还在食品、化妆品、农业和环境等领域发挥重要作用。
在食品工业中，脂质体可以作为乳化剂和稳定剂，增强食品的质地和口感。
在化妆品中，脂质体能够提供皮肤保湿、滋润和抗氧化的功能。
在农业领域，脂质体可以用于农药的传递和释放，提高农作物的产量和质量。
在环境领域，脂质体可用于吸附和分解有机污染物，减少污染物对环境的影响。
然而，尽管脂质体在各个领域具有巨大的应用潜力，但也面临着挑战和限制。
脂质体-微囊1
谷波动观象及其所造成的副作用。
三、脂质体微囊的作用特点
2、适口性好，无不良气味和口味。
谢谢大家 !
中国· 盐城爱医爱农（中美合资）生物科技有限公司
AIZHQ-2011
内时，药物受到高分子囊材、脂质体的保护，避免了胃酸等的
破坏，有效提高药物在体内外的稳定性。
三、脂质体微囊的作用特点
6、有效解决药物之间的配伍禁忌，隔绝药物 组分间的反应。
脂质体微囊使药物被包在脂质体内，与其他药物配伍同 时使用时，有效隔绝药物组分间的反应，避免药物之间的配 伍禁忌。
三、脂质体微囊的作用特点
靶组织的滞留性。
脂质体双分子层
脂质体结构示意图
载药脂质体的结构示意图
脂质体半球剖面图
二、脂质体微囊制备
药物
磷脂
脂质体
胆固醇
混溶乳化
包被处理
凝聚固化
微囊成品
脂质体微囊制备工艺流程图
三层包被体
脂质体
药物
脂质体微囊剖面示意图
脂质体微囊成品图
三、脂质体微囊的作用特点
1、靶向给药，长效缓释和控释。
4、避免被胃酸破坏，并减少对胃肠道的刺激。
脂质体微囊能使药物在进入靶区前被包在脂质体内，使 药物免受机体酶等因素的分解，防止药物在胃内失活并减少 对胃肠道的刺激性。
三、脂质体微囊的作用特点
5、隔离空气中水分，不结块，提高药物稳定性。
脂质体微囊使用高分子材料（囊材）把脂质体药物包被起
来，有效隔离空气中水分等影响因素，使药物不结块；进入体
脂质体及其在化妆品体系中的表征
脂质体的水合粒径表征，应根据具体的样品体系选择合适的表示方法
.
41
包封率
.
42
方法
原理
特点与适用范围
缺点
HPLC法
参照磷脂含量测定
适用范围广，
/
可同时用于磷脂含量和包封率测定
透析法
利用半透膜分子大小差别，通过及时更换 简单，稳定性好，可处理大量样品，
外相达到分离的目的
适合小粒径，稳定性好的脂质体
Eric Betzig
Stefan W. Hell 2014诺贝尔化学奖
W. E. Moerner
STORM 技术的开创者庄小威
.
35
低分辨荧光显微镜和超高分辨荧光显微镜图片的对比
优点：突破光学极限的分辨率： 1nm 左右， 具有专属性，可作为通用的方法
局限性：外部资源少
北大工学院席鹏课题组 上海交大李小卫课题组
耗时较长，所耗介质较多
微柱离心法
凝胶柱层析 法
利用游离药物与含药脂质体的重力差异进 行分离，计算包封率
利用脂质体与游离药物分子质量和粒径大 小的差异进行分离
常规SEM
1. 将含有脂质体的样品滴在干净的硅片上面 2. 晾干或者烘干 3. 对其进行喷金处理（增强样品的导电性）
缺点局限性 1.脂质体干燥过程中会发生结构变化。 2. 对小颗粒分辨率不高。100nm左右。
1.只能看表面结构，不能区分脂质体和其它纳米颗粒 2.脂质体不导电，需要喷金处理。
AFM
1.把样品稀释为浓度1Wt%左右 2. 样品滴在云母片上 3. 放置待溶剂挥发干后进行测试
二、对于一些特例。比如低倍的Cyro-TEM或者切片法观测不到脂质体,不确 定是否稳定存在于体系中，可以尝试使用荧光法。该方法对样品纯度没有 要求。如果在共聚焦显微镜不能看到完整的脂质体形状，说明脂质体极大 可能已经被破坏，那么这样的脂质体在体系中发挥不了增溶的作用，已经 没有太大的实用价值。
脂质体的制备及其应用
脂质体的制备及其应用近年来，脂质体在制药领域里展现出了广阔的应用前景。
从初期的制备到现在的技术逐渐成熟，脂质体已经成为制药工业中最热门的制剂载体之一。
本文将介绍脂质体的制备及其应用。
一、脂质体的制备1. 胆固醇和磷脂共混法该制备法是最早的脂质体制备方法之一，实现较为简单。
只需将胆固醇和磷脂以特定比例共混，并使用水或其他溶剂进行溶解，即可制备出脂质体。
2. 薄膜法该制备法是制备脂质体的另一种常见方法。
将磷脂及其他组份按一定比例混合，并在热水浴中加热搅拌，并持续将其挤压，形成薄膜，薄膜会自行聚集形成脂质体。
3. 超声波法该制备法利用超声波的力量将水相和油相分散均匀，从而形成脂质体。
简单易行且可重复性良好，所以是制备脂质体最常用的方法之一。
二、脂质体的应用1. 药物传递脂质体是一种非常好的药物传递载体，由于其构成和细胞膜相似，因此可有效载药物，并快速进入人体细胞。
脂质体还可以用于治疗肿瘤和炎症。
2. 增强药物传递的稳定性很多药物容易被分解，但是通过使用脂质体，这些药物可以被稳定传递，并防止药物在消化过程中被分解。
对于某些对稳定性要求极高的药物，如RNA、DNA和酶，脂质体的应用显得尤为重要。
3. 疫苗传递最近几年，脂质体在疫苗传递方面展现出自己的优势。
将疫苗包裹在脂质体中，可呈现出更好的抗原肽处理，并取得良好的抗体反应。
这让脂质体成为了一种非常良好的疫苗传递载体。
4. 脂质体在饮食保健品中的应用还有一些饮食保健品在其制备过程中也可以使用脂质体。
例如，脂质体可用于保护鱼油或其他有益成分的品质和稳定性，并让它们更方便地传递到人体内。
总的来说，脂质体已成为制药工业中不可或缺的一部分，并在医药、食品及化妆品等领域发挥着重要作用。
脂质体的制备方法也在不断更新，未来必将有更多的应用领域，为人类健康和生活发挥更大的作用。
药剂学--脂质体介绍
第二节 脂质体的组成、结构、理化性质与分类
一、脂质体的组成
磷酸骨架
亲水的头部
磷脂 脂质体
疏水的尾部
水溶性分子（胆碱、丝氨酸等）
两条脂肪酸链， （10-24个C原子，0-6个双键）
胆固醇
脂质体的组成
HO
磷脂示意图
胆固醇的结构图
脂质体的组成
磷脂酰胆碱（PC） 中性磷脂 磷脂酰乙醇胺（PE） 鞘磷脂（SM）
将薄膜-振荡分散法制备的较大粒径脂质体 较小粒径的脂质体。
脂质体的制备方法
二、逆相蒸发法
膜材
溶于有机溶剂（氯仿、乙醚） 加入待包封药物的水溶液* 短时超声 继续减压蒸发 充氮气至气味消失
工艺流程
脱落凝胶液
W/O型乳剂
减压蒸发有机溶剂
水性混悬液
超速离心 或凝胶色谱法 除去未包入的药物
胶态 滴加缓冲液
脂质体制备技术
药剂教研室 吴琳华
内容提要
脂质体的概念 脂质体的组成、结构、理化性质与分类 脂质体的制备方法 脂质体的质量研究 特殊性能脂质体 脂质体的作用机理 脂质体的特点
第一节
概述
脂质体(liposomes) 将药物包封于类脂质双分子 层内而形成的微型囊泡。
脂质体的研究进展
HO OH HO OH O
H
+
NH3
H O O P O O
O
C O
COO
HO
O
O
P O O
O
O
P O O
O
O
O O
O O
O
O O
R
R
R
R
R
R
磷脂酸 (phosphatidic acid,PA)
药品生产技术《论述脂质体的含义及特点-新型制剂》
论述题
论述脂质体的含义及特点。
答：脂质体的含义及特点
〔1〕脂质体的含义：脂质体又称为类脂小球或液晶微囊，是将药物包藏在类脂质双分子层形成的薄膜中间所得到的超微
型球状小囊泡。
根所含双层磷脂膜层数，脂质体可分为单室和
双室脂质体。
单室脂质体只有一层类脂质双分子层结构，分为
大单室脂质体〔简称LUVs，粒径～1μm〕和小单室脂质体〔简称SUVs，粒径～μm，又称为纳米脂质体〕，水溶性药物被一层类脂质双分子层囊壳所包藏，脂溶性药物那么被双分子层膜的
夹层中；多室脂质体是由多层类脂质双分子层结构组成，水溶
性药物被各层脂质双分子层膜分隔包藏，脂溶性药物那么分布
在各层脂质双分子层中。
经超声波分散制备的脂质体中，大局
部是单室脂质体。
〔2〕脂质体的特点
1〕靶向性：脂质体进入人体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬，静脉给药时，能集中在单核吞噬细胞系统，70％～89％聚集在肝、脾中。
2〕缓释性：脂质体可减少肾排泄和代谢，延长药物在血中的滞留时间，在体内缓慢释放，延长药效。
3〕降低药物毒性：脂质体大局部被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，集中在肝、脾及骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官，药
物在心、肾中累积量比游离药物明显减少。
4〕提高药物稳定性：由于脂质体中双分子层膜对药物的封闭作用，使药物的稳定性提高。
脂质体的研究进展
脂质体的研究进展摘要：脂质体作为一个新的剂型，以其强大的应用价值备受关注。
本文是对脂质体的种类和制备方法及其优缺点的一个综述。
关键字：剂型脂质体制备方法剂型研究是一个古老而大有前途的学术领域．中药制剂工艺落后，质量不稳定阻滞了中医药现代化的进程。
脂质体自20 世纪70 年代开始作为药物载体应用以来, 由于具有制备简单, 对人体无害, 无免疫原性反应, 易实现靶向性,可提高和延长药物疗效,缓和毒性,避免耐药性和改变给药途径等优点备受重视。
1.脂质体的定义和分类脂质体或称类脂小球、液晶微囊，是一种类似微型胶囊的新剂型，是将药包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体剂型，其内部为水相的闭合囊泡。
由于其结构类似生物膜，故又称人工生物膜。
脂质体主要是由双分子层组成。
磷脂(卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂)和胆固醇是形成双分子层的基础物质，再加入其他附加剂制备而成。
1．1普通脂质体早期的脂质体是普通脂质体。
是以磷脂、胆固醇为膜材料．以传统的方法(如注入法、薄膜分散法、冷冻干燥法、逆相蒸发法、水化法)制备而成的脂质体（1）。
1．2新型脂质体近年来,为使脂质体专一作用于靶细胞和提高其稳定性，药学工作者对其组成及其表面修饰进行了大量的研究，制备了如pH敏感脂质体，热敏脂质体，长循环脂质体，前体脂质体，光敏脂质体，磁靶向脂质体和受体脂质体等新型脂质体。
1．2．1 pH敏感脂质体 pH敏感脂质体是用含有pH敏感基团的脂质制备（9）。
加入台可滴定酸性基团的物质，应用不同的膜材或通过调节脂质组成比例。
可获得具不同pH敏感性的脂质体，pH敏感脂质体膜发生结构改变，促使脂质体膜与核内体／溶酶体膜的融合。
将包封的物质导入胞浆及主动靶向病变组织。
利用这种机制构建pH敏感脂质体可以治疗对不同pH敏感性的肿瘤。
1．2．2长循环脂质体用聚乙二醇衍生物修饰脂质体，可以延长体内循环时间，故称为长循环脂质体，又称隐形脂质体。
具有延长脂质体体内半衰期的作用（2）。
脂质体
通过脂质体介导基因转移具有以下优势： LOGO
• •
①脂质体与基因的复合过程比较容易； ②脂质体是非病毒性载体，与细胞膜融 合将目的基因导入细胞后，脂质即被降解 无毒，无免疫原性； • ③脂质体携带的基因可能转运到特定部 位； • ④转染过程方便易行，重现性好等。
脂质体给药途径
(1)静脉注射 (2)肌内和皮下注射 (3)口服给药 (4)眼部给药 (5)肺部给药 (6)经皮给药
LOGO
二、组成和结构
LOGO
脂质体由磷脂为膜材及附加剂组成。磷脂 为两性物质，含有亲水的磷酸基和季铵盐 基，疏水的烃基（两个）。 和胶束的区别：胶束是单分子层
LOGO
• （2）多糖及其衍生物修饰
肝细胞半乳糖 受体仅存在于哺乳动物的肝实质细胞膜上， 它能特异性识别和结合以非还原半乳糖或N乙酰半乳糖为末端的糖蛋白。半乳糖化的脂 质体对肝实质细胞有明显的靶向性。 支链型半乳糖基脂质衍生物，以此修饰的脂 质体对肝细胞表面的唾液酸糖蛋白受体具有 较好的靶向性。
脂质体
LOGO
一、脂质体：将药物包封于类脂质双分子
层内而形成的微型泡囊。也称类脂小球或
液晶微囊。双分子层厚度为4nm，“人工细
胞”
LOGO
• 分类 大单室 单室脂质体 小单室 多室脂质体 洋葱式、管状、球形、椭球性
LOGO
• （3）PAC膜修饰 • 心肌细胞缺氧严重时会对细胞膜造成损伤 从而破坏细胞的完整性，细胞内容物也随 之释放，因此一旦细胞膜失去了完整性即 标志着细胞的死亡。3-[4-[2-羟基-(1-甲 基乙胺基)丙氧基]苯基]丙酸十六醇酯(PAC) 膜修饰脂质体能识别心肌细胞表面的β1受体(β1-AR)，并与其特异性结合，因而 对心肌细胞(特别是缺氧心肌细胞)具有较 强的亲和性。
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制备脂质体的方法
• 对于脂溶性的、与磷脂膜亲和力高及水溶性较好的药物， 被动载药法较为适用。 薄膜分散法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散法 • 对于水溶性药物采用逆相蒸发法包封率很高，因为水溶性 药物可以溶解在脂质体的内水相中 • 对于两亲性药物其油水分配系数受介质的pH值和离子强 度的影响较大，包封条件不易掌握，包封率不会太高，这 种情况就应该采用主动载药法,不仅可大大提高两亲性药 物的包封率(特别是弱酸、弱碱类药物)还能降低药物的泄 露。 K+-Na+梯度 pH梯度
载药脂质体的结构示意图
药物被脂质体包封后有以下特点：
1．靶向性
2．长效性
3．细胞亲和性与组织相容性
4．降低药物毒性
5．提高药物稳定性
靶向性
（ 1 ）被动靶向性 ——这是脂质体静脉给药时的基本特征：脂质体被 巨噬细胞作为异物吞噬自然倾向所产生的靶向性。
（ 2 ）主动靶向性 ——这种靶向性是在脂质体上，联接一种识别分子， 即所谓的配体。通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分 子相互作用，而使脂质体在指定的靶区释放药物。 • （3）物理和化学靶向性——这种靶向性是应用某种物理因素或化学 因素的改变（如用药局部的pH、病变部位的温度等）而明显改变脂 质体膜的通透性，引发脂质体选择性地释放药物。 目前利用物理靶向性设计最成功的例子是温度敏感脂质体,这种 脂质体是使用具有一定的相变温度的脂质混合物作为膜材，在肿瘤局 部热疗机的作用下，当温度敏感脂质体进入肿瘤区的毛细血管床时， 脂质体达到相变温度，转变为液晶态，使脂质体中的药物迅速释放。
• 开发疗效高、生物利用度高、毒副作用低、
• 投入风险大、 • 工业化存在困难等原因，至今国内上市的 品种仍然较少。
阿霉素 表阿霉素 长效-脂质体阿霉素 长春新碱 紫杉醇 胰岛素 Cytarabine
DepoInsul DepoCyt
lead
• Gilead 的脂质体技术主要来自Nexstar。 Nexstar 在被Gilead 收并之前，曾经开发了2 个 脂 质体产品，AmBisome.和DaunoXome.，即 两性霉素B 脂质体和柔红霉素脂质体。 • 两性霉素B 是一种有效的抗真菌药物, 但对多数哺 乳动物的毒性也较大。若用脂质体包封,则可使其 毒性显著降低而不影响抗真菌活性 • 其中柔红霉素脂质体的制备主要得力于主动载药 法-pH 梯度法的发明。
部分国外脂质体药物产品研发进展 情况
• 脂质体药物产品 • • • • • • • • • • 两性霉素 B 商品名 AmBisome Amphotec Abelect Myscet DaunoXome Doxil 已上市 已上市 已上市 已上市 已上市 已上市 临床II/III 临床II/III 已上市 已上市 进展情况
• ALZA 是一个专门从事药物传递系统（drug delivery systems，DDSs） 开发的公司。它的主要技术平台就是隐型脂质体（STEALTH. liposomes，实际上就是长循环脂质体）技术。
• 尽管传统的脂质体可以提高药物的疗效，降低药物的不良反应，但是 它们在体内很容易被免疫系 统识别和吞噬；因此脂质体可能还没有 到达靶区，就已经被机体清除掉了。采用STEALTH.技术，脂质体表面 覆盖着一层PEG(polyethylene glycol)凝胶，它可以成功的逃脱免疫 系统的吞噬和破坏。并且，如果长循环脂质体的粒径小于150 nm，它 可以有效的 穿透肿瘤区的血管，在肿瘤区富集，这样就改变了药物 在体内的分布，降低了毒性。 • ALZA 采用STEALTH.技术，已经成功的开发了阿霉素脂质体注射液 Doxil. (盐酸阿霉素脂质体注射剂 ) 。Doxil.主要用于 治疗复发性卵巢 癌和AIDS 相关的Kaposi’s 肉瘤。
• 阿霉素是常用抗癌药物, 但其具有心脏毒性, 常引起心律失常、心肌损害, 甚至心功能不 全。经脂质体包封后, 在提高治疗指数的同 时对心脏的毒性作用也大大降低
Sopherion
• Myocet是一种脂质体包裹的阿霉素柠檬酸 盐复合物。改变了药物在人体的释放，从 而降低阿霉素的毒性。
ALZA
•
• 能降低药物毒性——药物被脂质体包封后，主要 被单核—巨噬细胞系统的吞噬细胞所摄取（在肝、 脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中浓集）， 而药物在心脏和肾脏中的累积量比游离药物低得 多，从而使药物的心、肾毒性降低 • 能提高药物的稳定性——显然脂质体可可以增加 药物在体外的稳定性，同时也会增加药物在体内 的稳定性，这是由于药物在进入靶区前被包在脂 质体内，使药物免受机体酶等因素的分解。
紫杉醇
可促进微管双聚体装配并阻止其解聚，也 可导致整个细胞周期微管的排列异常和细 胞分裂期间微管星状体的产生，从而阻碍 细胞分裂，抑制肿瘤生长。
Aphios
• Aphios 之所以在脂质体公司中拥有一席之地,主 要是由于它发展了一种独特的脂质体制备工艺-----超临界流体技术制备纳米级单分散的脂质体。 • 该技术和常规的醇注入技术有类似之处，所不同 的是溶解磷脂和胆固醇时用的是超临界流体。采 用该技术，Aphios 已经成功的将紫杉醇 （paclitaxel）, 喜树碱（camptothecin）等难 溶性药物制成了脂质体制剂。 • 临床实验表明：Taxosomes.（紫杉醇脂质体） 的毒性远小于Taxol.（紫杉醇注射液），并且其 治疗乳腺癌的有效 性是Taxol.的2 倍左右。
• 长效性（缓释性）——脂质体及包封的药物在血 循环中保留的时间，多数要比游离药物长得多.而 且可以根据需要, 设计具有不同半衰期的脂质体作 为长效的药物载体。这种药物载体, 使药物缓慢地 从脂质体中释放出来, 在细胞的生长周期中更好地 发挥作用, 从而提高治疗指数。 有细胞亲和性与组织相容性——脂质体是类似生物 膜结构的囊泡，有细胞亲和性与组织相容性，并 可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶 细胞渗透，因而脂质体可通过融合方式进入细胞 内，经溶酶体消化、释放药物。