CML白血病诊断成效研讨
CML诊疗指南
使用TKI（酪氨酸激酶抑制剂）等药物 进行靶向治疗，以抑制异常细胞的增
殖。
骨髓移植
对于部分患者，可以考虑进行骨髓 移植以重建正常的造血系统。
化疗
使用化疗药物进行全身治疗，以杀 灭异常细胞。
随访观察
在治疗过程中及治疗结束后，对患 者进行定期随访观察，以评估治疗 效果和及时调整治疗方案。
03
CML诊疗指南
2023-11-07
ห้องสมุดไป่ตู้录
• 疾病概述 • 诊疗流程 • 治疗方法 • 护理及康复 • 预防及保健 • 相关资料及参考文献
01
疾病概述
CML定义及简介
慢性髓系白血病（CML）是一种骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤。 CML是一种相对较为少见的恶性肿瘤，但却是成人白血病中最常见的一种类型。
病史询问
了解患者的既往病史、家族病史、 职业暴露等，以评估患者的健康状 况。
体格检查
进行全面的体格检查，包括身高、 体重、淋巴结触诊、心肺听诊等， 以确定患者的身体状况。
实验室检查
进行血常规、尿常规、生化检查等 ，以了解患者的血液系统和器官功 能。
骨髓检查
进行骨髓穿刺和活检，以了解骨髓 的增生情况和是否有异常细胞浸润 。
06
相关资料及参考文献
相关链接及资源
[CML诊疗指南中文版](https
///publications/dictionaries-and-guides/cancer-guide/cml)
[CML诊疗指南英文版](https
///publications/dictionaries-and-guides/cancer-guide/cml)
治疗方法
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。
作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。
随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。
尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。
处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。
白血病分型及诊断标准
白血病分型及诊断标准白血病是一种由于骨髓中某些白细胞异常增生而导致的恶性血液疾病。
它是一种高度复杂的疾病，分为多种不同的类型和亚型。
对于正确诊断和治疗白血病，准确分型是非常重要的。
本文将深入探讨白血病的分型及其诊断标准，并提供相关观点和理解。
为了更好地了解白血病的分型和诊断标准，我们首先需要了解白血病的基本概念。
白血病是一种造血系统的恶性疾病，主要表现为骨髓中异常增生的白细胞，这些白细胞数量过多，发育不成熟或功能异常。
根据白细胞的分化程度和特征，白血病可以分为急性白血病和慢性白血病两大类。
急性白血病是一类进展迅速的白血病，骨髓中存在大量未成熟的白细胞，这些白细胞无法正常发挥其功能，并且会抑制正常造血细胞的产生。
急性白血病通常分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）两大类。
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种由淋巴细胞前体异常增生导致的白血病。
它可发生在儿童和成人身上，儿童ALL占所有儿童肿瘤的25％，成人ALL则较为罕见。
ALL的诊断标准主要基于骨髓和外周血液中异常淋巴细胞比例的检测及免疫分型。
根据世界卫生组织（WHO）的分类标准，ALL通常被分为B细胞型和T细胞型。
B细胞型ALL占所有ALL患者的大部分，而T细胞型ALL较为罕见。
急性髓系白血病（AML）是一种由骨髓中异常增生的髓系细胞引起的白血病。
与ALL不同的是，AML主要发生在成年人身上，尤其是中老年人。
AML的诊断主要依据骨髓中异常细胞的形态学特征和免疫分型。
根据WHO的分类标准，AML根据细胞学分类、分子遗传学和临床表现可分为多个亚型。
慢性白血病是一类进展缓慢的白血病，相对于急性白血病而言，慢性白血病的白细胞增生相对成熟，功能也相对正常。
慢性白血病一般分为慢性淋巴细胞白血病（CLL）和慢性髓细胞白血病（CML）两大类。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种由成熟淋巴细胞异常增生导致的白血病。
CLL通常发生在中老年人身上，很少影响年轻人和儿童。
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤，主要涉及髓系。
其特点是费城染色体（Ph 染色体）和 BCRABL 融合基因阳性。
在成人中，CML 较为常见，严重影响患者的生活质量和生存时间。
为了提高对CML 的诊疗水平，特制定以下诊疗规范。
一、诊断1、临床表现大多数 CML 患者在慢性期时症状不明显，部分患者可能会出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。
脾脏肿大是常见的体征，常为巨脾。
随着病情进展，可能会出现贫血、出血、感染等症状。
2、实验室检查（1）血常规：白细胞计数明显增高，常大于 25×10⁹/L，以中性粒细胞为主，可见各阶段粒细胞，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
血小板可正常或增多，晚期减少。
红细胞和血红蛋白早期正常，晚期减少。
（2）骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞增多，原始细胞小于10%。
嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
（3）细胞遗传学及分子生物学检查：95%以上的 CML 患者可检测到Ph 染色体，即t（9；22）（q34；q11），形成BCRABL 融合基因。
通过荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链反应（PCR）等技术可检测BCRABL 融合基因，用于诊断、监测疗效及判断预后。
3、诊断标准（1）出现不明原因的持续性白细胞增高，典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph 染色体阳性或BCRABL 融合基因阳性，即可诊断CML。
（2）对于临床符合 CML 表现，但 Ph 染色体和 BCRABL 融合基因均阴性者，应排除其他骨髓增殖性疾病后，诊断为不典型 CML。
二、分期CML 分为慢性期、加速期和急变期。
1、慢性期（1）症状：无明显症状或仅有低热、乏力、多汗、体重减轻等代谢亢进表现。
（2）血常规：白细胞计数增高，以中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主，原始细胞小于 10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
CML的治疗
CML治疗的目的是控制血液学和遗传学异常、消除症状、最大限度地延长生存。
4.1 达沙替尼施达赛（达沙替尼）是第二代酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML)慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。
达沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶，包括c-KIT，ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体。
达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6～0.8nmol的浓度下具有较强的活性。
它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。
体外研究中，达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。
这些非临床研究的结果表明，达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区突变、激酶包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通路，以及多药耐药基因过表达。
此外，达沙替尼可在此纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急性期的进展，同事延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。
4.2 酪氨酸激酶抑制剂既然酪氨酸激酶在CML的发生中起了关键作用,抑制其活性成为CML治疗的一个新途径。
目前已经合成了较特异的abl酪氨酸激酶抑制剂，即STI-571（伊马替尼，格列卫）[11]。
伊马替尼是2-苯氨嘧啶衍生物，它可以选择性地阻断ATP与Abl激酶结合位点,有效地抑制bcr-abl激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化，使该酶失活,进而阻止了一系列的信号传导。
伊马替尼也抑制c-kit(干细胞因子)和PDGFR(血小板衍化生长因子受体)的酪氨酸激酶活性[12]。
实验表明，伊马替尼不杀伤bcr-abl- 细胞，只杀伤bcr-abl+ 细胞[11,13]。
慢髓细胞白血病CMLChronicmyelocyticleukemiaCML
• 急变期：具有下列之一者 • 1.原始细胞（I+II型）或原淋+幼淋或原单+幼单，
在外周血或骨髓中>20% • 2.外周血中原粒+早幼粒>30% • 3.骨髓中原粒+早幼粒>50% • 4.有髓外原始细胞浸润
慢髓细胞白血病 CMLChronicmyelocyticleukemiaCML
症状和脾肿大 • 2.血象：白细胞增加，中幼以后，原始细胞<5-
10%,嗜酸嗜碱细胞增多，可有少量幼红细胞 • 3.骨髓：增生极度活跃，以粒系增生为主，中幼一
下，原始细胞<10% • 4.有ph’染色体阳性 • 5.CFU-GM：集落和/或集簇较正常明显增加
慢髓细胞白血病 CMLChronicmyelocyticleukemiaCML
四、鉴别诊断
• 类白血病反应： • 1.可找到原发病如严重感染、肿瘤等，原发病清楚
后类白血病反应消失 • 2.白细胞增高往往<5万，可见中毒颗粒和空泡 • 3.骨髓改变不大，接近成熟的幼稚细胞增多 • 4.ph’染色体隐性 • 5.NAP显著增高
慢髓细胞白血病 CMLChronicmyelocyticleukemiaCML
慢髓细胞白血病 CMLChronicmyelocyticleukemiaCML
一、临床表现
• 早期可无自觉症状 • 全身症状：消瘦乏力，代谢亢进，基础代谢增高，
多汗盗汗，低热等，眼底出血渗血 • 白细胞淤滞症：白细胞极度增加>20万/ml时发生，
表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、CNS出血，阴 茎异常勃起等 • 肝脾淋巴结肿大：脾肿大最显著的是慢粒 • 骨骼疼痛：胸骨压痛，肋骨等 • 合并症：慢粒急变+骨髓纤维化
慢性粒细胞白血病
四、诊断与鉴别诊断
血白细胞数明显增高者需与类白血病反 应鉴别。（NAP/Ph染色体/感染/肿瘤/治疗原发病）
有贫血及脾大需与肝硬化、血吸虫病、 黑热病、淋巴瘤等相鉴别。（血象/骨髓象）
慢粒伴血小板增多、骨髓纤维化时需与 原发性血小板增多症及原发性骨髓纤维 化伴髓样化生相鉴别。（白细胞数少/NAP/Ph
纤维化。
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三、实验室检查-细胞化学及血液生化
中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）明显减低，积 分减少或染色阴性。慢粒CR时，NAP活力恢 复正常。慢粒合并感染、妊娠时，NAP积分可 升高。
血清Vit.B12浓度及Vit.B12结合力增加,与细胞增 多程度呈正比。运钴胺蛋白I产生过多的。
血尿酸浓度增高,化疗时血尿酸增加更加明显。
少数慢粒患者可见单个或多个的溶骨性 改变，此与白血病细胞的浸润破坏有关。 较大的溶骨性改变提示患者将有急性变 的可能。
11
四、诊断与鉴别诊断
根据脾大和典型的血象、骨髓象改变， 诊断不难。
早期病例白细胞增高不显著者Ph染色体 检查有助于协助诊断。
Ph染色体是慢粒的标记染色体，但有10 ％±的CML为阴性，另有6％儿童急淋、 17％成人急淋和部分急非淋可出现Ph阳 性。
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Ph染色体－
构成了CML特征性的分子生物学标志
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BCR-ABL融合基因
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CML－分子生物学发病机理
CML是第一个伴有持续的获得性遗传学 异常的肿瘤，而且成为目前研究较为透 彻的白血病分子模型
CML的分子治疗策略 － 阻滞Bcr-Abl基 因 在不同水平上的表达
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三、实验室检查-X线检查
染色体/骨髓干抽）
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五、临床分期－慢性期
慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)
慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%[1]，全球年发病率为1.6/10万~2/10万[2]。
我国1986至1988年在全国22个省（市、自治区）46个调查点进行的全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万[3]。
此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39/10万~0.55/10万[4,5,6,7]。
中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45~50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。
一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~90%[8]，尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一[9,10,11]。
目前愈来愈多的临床研究数据表明，TKI治疗获得持续的深度分子学反应（DMR）超过2年的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈[12]。
尽快获得完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应是CML治疗近期目标，改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标。
功能性治愈成为越来越多CML患者追求的治疗目标。
需要注意的是，停药对DMR 水平、停药后监测以及随访具有严格的要求，停药的长期安全性尚不明确，建议在临床研究中进行。
有条件的中心在临床实践中应谨慎选择患者，应在充分知情的情况下进行停药，做好定期随访和监测。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但有无供者、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用。
目前以伊马替尼为代表的TKI已取代造血干细胞移植成为CML患者首选一线方案。
在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。
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CML白血病诊断成效研讨随访５年的调查结果显示伊马替尼治疗后累积完全细胞遗传学缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＣＣＲ）率为８７％，预计５年生存率为８９％，无进展生存率为９３％。
高达９８％的慢性期患者获得血液学缓解（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＨＲ），８６％的患者获得细胞遗传学缓解（ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＣＲ），持续治疗１、２、３和４年后分别只有３．４％、７．５％、４．８％和１．５％的患者会出现病情恶化。
不过伊马替尼治疗加速期和急变期ＣＭＬ的有效率明显降低，其ＨＲ／ＣＲ分别为５３％／２６％与２９％／１５％，通常在１年内复发。
尽管伊马替尼被认为是目前治疗ＣＭＬ最有效的药物，但研究发现，不同时期ＣＭＬ患者长期服用后有一部分人会产生耐药性，根据耐药发生时间可分为原发性耐药（对最初的治疗毫无反应）和继发性耐药（在获得客观反应后出现疗效降低）。
伊马替尼耐药可定义为治疗３个月未达到完全血液学缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＣＨＲ）；治疗６个月未达到ＣＲ；治疗１２个月未达到主要细胞遗传学缓解（ｍａｊｏｒｃｙｔｏｇｅ－ｎｅｔｉｃｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＭＣＲ）。
耐药性产生的相关原因包括：ＢＣＲ／ＡＢＬ融合基因扩增；信使核糖核酸（ｍＲＮＡ）和蛋白水平过表达；ＢＣＲ／ＡＢＬ发生点突变导致酪氨酸激酶再活化；多重耐药基因表达上调；存有其他的染色体异常或异常获得性细胞遗传学畸变；ＢＣＲ／ＡＢＬ区附近造血干细胞转化与基因组不稳定等。
而其主要原因是ＢＣＲ／ＡＢＬ酪氨酸激酶区ＡＢＬ的点突变和甾体类受体共激活因子（ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＳＲＣ）家族激酶的过表达。
基于对伊马替尼合成物ＡＢＬ区分子结构的认识，新型ＡＢＬ酪氨酸激酶抑制剂相继问世。
尼洛替尼的作用机制尼洛替尼（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ，商品名Ｔａｓｉｇｎａ）是一种新型高亲和力的以氨基嘧啶为基础的ＡＴＰ竞争性抑制剂，与伊马替尼一样，尼洛替尼也是与非活化形态的ＡＢＬ酪氨酸激酶结合，使Ｐ－环折叠覆盖ＡＴＰ结合位点，阻断了底物的结合，不能完成ＡＴＰ磷酸化，进而抑制酶的催化活性，形成ＢＣＲ／ＡＢＬ蛋白的无活性构象。
尼洛替尼对表达野生型ＢＣＲ／ＡＢＬ蛋白的细胞增殖抑制能力至少比伊马替尼强２０倍，而对伊马替尼敏感的ＫＢＭ５和ＫＢＭ７细胞株，尼洛替尼比伊马替尼分别强４３倍和６０倍。
在体外，尼洛替尼溶解表达ＢＣＲ／ＡＢＬ的细胞的有效性是伊马替尼的３０倍。
尼洛替尼对３３种伊马替尼耐药的ＢＣＲ／ＡＢＬ突变细胞株中的３２种保持活性，但对Ｔ３１５Ｉ突变无效。
尼洛替尼的临床疗效２００７年１０月美国ＦＤＡ批准尼洛替尼用于治疗伊马替尼耐药和不能耐受伊马替尼的Ｐｈ＋ＣＭＬ慢性期和加速期患者。
２０１０年６月ＦＤＡ批准将其用于初诊的Ｐｈ＋ＣＭＬ慢性期患者。
１伊马替尼耐药及不耐受伊马替尼的Ｐｈ＋ＣＭＬＣＡＭＮ１０７ＡＩＬ０１和ＥＮＡＣＴ这２个Ⅱ期临床试验对８８名患者（慢性期５８名，加速期１１名，急变期１９名）进行了研究，他们对尼洛替尼的最佳反应是：ＣＨＲ率为２７％，ＭＣＲ率为１２％，ＣＣＲ率为１４％，主要分子学缓解（ｍａｊｏｒｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｍｉｓ－ｓｉｏｎ，ＭＭＲ）率为１９％。
采用伊马替尼治疗的患者至少达到ＣＨＲ则可能对尼洛替尼的治疗有反应；如果伊马替尼治疗未能达到ＣＨＲ，则预测病情恶化或对尼洛替尼没反应（Ｐ＝０．００２１），其总生存率和１年无进展生存率分别为８３％和４８％，对于慢性期患者的总生存率和１年无进展生存率分别为９３％和６６％，对于进展期患者的总生存率和１年无进展生存率分别为６４％和１９％。
１．１ＣＭＬ慢性期在Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ等的Ⅰ期临床试验中，纳入研究的１１９名伊马替尼耐药Ｐｈ＋ＣＭＬ或急性淋巴细胞性白血病（ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＬＬ）患者，口服尼洛替尼５０～１２００ｍｇ，１次／ｄ，或４００～６００ｍｇ，３次／ｄ。
１７名ＣＭＬ慢性期患者，治疗１．４～９．３个月，中位４．９个月，ＣＨＲ率为９２％，９３％的患者达到ＣＲ，２５％达到ＣＣＲ。
在Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ等［１３］的Ⅱ期试验中，２８０名伊马替尼耐药及不耐受患者接受口服尼洛替尼治疗，４００ｍｇ，２次／ｄ。
随访６个月后，ＭＣＲ率和ＣＣＲ率分别为４８％和３１％，１２个月生存率为９５％。
一个对３２１名患者超过１９个月的随访调查提示尼洛替尼可以产生快速而持续的ＣＨＲ和ＭＣＲ。
分别有９４％和５９％的患者达到ＣＨＲ和ＭＣＲ，７８％的患者保持了２４个月的ＭＣＲ。
日本一项Ⅰ／Ⅱ期剂量相关性试验对３４名患者进行了研究，该试验旨在评估尼洛替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受伊马替尼的Ｐｈ＋ＣＭＬ或治疗复发／难治性Ｐｈ＋ＡＬＬ的疗效、安全性及其药代动力学特征，治疗１３～６１５ｄ，中位２９３ｄ，６名未获得ＣＨＲ的慢性期患者迅速达到ＣＨＲ，９４％的ＣＭＬ慢性期患者获得了ＭＣＲ，其ＣＣＲ率为６９％，ＭＭＲ率为５６％。
相同的反应在ＣＭＬ进展期也可以观察到。
１．２ＣＭＬ加速期ｌｅＣｏｕｔｒｅ等进行的Ⅱ期临床试验评价了尼洛替尼治疗对伊马替尼耐药和不耐受伊马替尼的ＣＭＬ加速期患者的有效性。
最初，１１９名患者接受中位期为２０２ｄ的治疗，ＨＲ率和ＭＣＲ率分别为４７％和２９％，１２个月的总体生存率是７９％。
长期随访１３７名患者的结果确认尼洛替尼可以诱导快速和持续的治疗反应，ＣＭＬ加速期的患者（对伊马替尼的最初治疗没有反应）有显著有利的风险－效益比，ＨＲ率、ＣＨＲ率、ＭＣＲ率和ＣＣＲ率分别为５６％、３１％、３２％和２０％，ＨＲ的中位期为１个月。
２４个月后，分别有５４％和７０％的患者仍然维持着ＨＲ和ＭＣＲ，估计总体生存２４个月的可能性为６７％。
只有９％的患者因为不良反应而停药。
Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ等报道的４６名加速期患者中，３３名获得ＨＲ，２２名获得ＣＲ，其中９名获得ＭＣＲ。
１．３ＣＭＬ急变期尼洛替尼也被证实对ＣＭＬ急变期的患者有效。
Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ等的Ⅰ期试验的３３名ＣＭＬ急变期患者中，获得ＨＲ、ＣＲ、ＭＣＲ分别为１３、９、６人。
１项Ⅱ期临床试验报道了对于１３６名ＣＭＬ急变期的患者使用尼洛替尼治疗的安全性和有效性的数据，结果表明其ＨＲ率、ＭＣＲ率及ＣＣＲ率分别为２１％、４０％及２９％。
在１２个月中，患者总体生存率为４２％。
不过，超过一半的患者因为病情恶化而停药。
２初次治疗的ＣＭＬＭａｒｔｉｎｅｌｌｉ等的Ⅱ期临床试验旨在将尼洛替尼作为一线药物治疗以前没有接受过治疗的慢性期患者，并对尼洛替尼的有效性进行评价，该试验包括７３名患者，随访２１０ｄ。
意向治疗分析表示，３个月和６个月的ＣＨＲ率分别为１００％和９８％，ＣＣＲ率分别为７８％和９６％。
尼洛替尼的细胞遗传学反应和分子反应明显快于伊马替尼。
只有１个Ｔ３１５Ｉ突变的患者在６个月时进展到加速期。
尼洛替尼的耐受性最常见的与应用尼洛替尼相关的３或４级不良事件主要是血液学改变，ｌｅＣｏｕｔｒｅ等进行的Ⅱ期临床试验中，常见的３级及以上的血液学不良事件是血小板减少（占３５％）和中性粒细胞减少（占２１％），３级及以上的胆红素和脂酶升高发生率分别为１８％和９％，这些不良事件导致１例患者停药。
非血液学不良事件报告的严重水准为轻度或中度。
Ｋｏｒｅｎ－Ｍｉｃｈｏｗｉｔｚ等［１１］的研究中出现的血液学不良事件包括血小板减少症（占２７％，其中３～４级占１３％）和白细胞减少（占１８％，其中３～４级占１０％）。
Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ等报道的Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，３～４级中性粒细胞减少和血小板减少所占百分比分别为５０％和２８％，持续的中位时间分别为１５ｄ和２２ｄ，在一定情况下需要输注造血生长因子和血小板进行支持治疗的患者所占百分比分别为５％和１０％。
血清生化指标异常多为轻度或中度。
３～４级丙氨酸转氨酶（ａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＡＬＴ）和天冬氨酸转氨酶（ａｓｐａｒ－ｔａｔｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＡＳＴ）升高的发生率分别为１％和４％。
３～４级胆红素和脂酶升高的发生率分别为９％和１４％。
这些异常具有自限性，胰腺炎的发生率为１％。
与尼洛替尼相关的非血液学不良事件包括：皮疹（２８％）、恶心和瘙痒（２４％）及头痛与疲劳（１９％）。
临床上报道的不良事件还包括：胸腔积液、心包积液、肺水肿、左心室功能不全。
服用尼洛替尼８ｄ以内的ＱＴｃＦ间期（即采用Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ公式校正ＱＴ间期的测量值）稳定，平均改变５ｍｓ。
对一系列异常心电图序列进行分析，测量完全ＱＴｃＦ间期超过５００ｍｓ的发生率为１％。
共有４名患者在研究过程中或停药２８ｄ内死亡，其中，１例死于心肌梗死，１例死于冠状动脉疾病，２例死于败血症。
因此，心脏病未得到控制及既往曾出现或以后可能出现ＱＴｃ延长的患者应慎用，异常低钾或低镁的患者、先天性长ＱＴ综合征患者以及接受抗心律失常药或其他可能导致ＱＴ延长药物治疗的患者也应慎用。
在服用尼洛替尼前必须纠正患者的低钾或低镁血症，治疗过程中密切监测其对ＱＴｃ间期的影响，推荐在初始治疗前做基线超声心动图检查。
尼洛替尼应于进餐至少２ｈ后服用，服药１ｈ内不得进食。
结论伊马替尼的临床应用使ＣＭＬ的治疗有了突破进展，但治疗５年后仅有６５％的慢性期患者保持ＣＣＲ。
尼洛替尼被认为是很多伊马替尼耐药患者二线治疗的有效药物。
尼洛替尼治疗各期ＣＭＬ时，安全、有效，不过，仍有部分伊马替尼耐药患者在使用尼洛替尼治疗后未达到ＣＲ，并难以维持多数进展期患者的缓解。
因此，对尼洛替尼治疗无效和ＣＭＬ进展期患者的治疗方面应该考虑造血干细胞移植。
同时，尼洛替尼对Ｔ３１５Ｉ突变无效，如尼洛替尼与其他药物联合使用可能会克服其耐药现象。
综上所述，尼洛替尼对各期ＣＭＬ均有显著疗效，它有可能取代伊马替尼成为治疗ＣＭＬ的一线药物。
CML白血病诊断成效研讨。