高苯丙氨酸血症的诊治共识
高苯丙氨酸血症(HPA)
：至少20%来源于天然蛋白质，避免Phe缺乏 ：严格限制肉、蛋、奶、海鲜、豆制品等高蛋白食物
部分限制坚果、豆类制品 不限水果和大部分蔬菜（不包括豆类）、糖、脂肪 回避人造甜味剂阿斯巴甜（含50%的Phe） ：特殊奶粉、蛋白粉或特米等，每天分3-4餐与天然食物同步食入
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BH4D治疗
01 02
控制血Phe水平，2种选择： 1.低Phe饮食，除DHPR外，均适合 2.补充BH4，如沙丙喋呤1-2mg/kg.d，可控制Phe水平，且可正常饮食
根据BH4负荷试验分类
BH4反应型PKU（8h phe下降30%，多为轻度PKU） BH4无反应PKU(常为经典型PKU)
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饮食治疗
低苯丙氨酸饮食疗法仍是目前最有效的治疗方 法，根据年龄、蛋白质需要量、Phe耐受量和饮 食偏好进行个体化治疗，控制天然蛋白质摄入
治疗对象：正常饮食
PTPS:酪氨酸磷酸蛋白酶 DHPR：二氢生物蝶呤还原酶
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感谢观看聆听！
工作总结/工作计划/医学关爱 /工作汇报 /康复保健
A company is an association or collection of individuals, whether natural
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12岁及以下：血Phe浓度≥360μmol/L 12岁以上：血Phe浓度≥600μmol/L
“高苯丙氨酸血症的诊治共识”解读
３．基因诊断：在大多数新生儿筛查中心及遗传代谢病 诊治中心，ＨＰＡ病因鉴别诊断主要依靠生化检测。然而，临 床上一些患儿生化表型不典型，难以判断，误判导致误治可 严重影响预后；在未明确病因情况下已给予治疗，而停治重 新诊断会面临风险。因此，在生化诊断的基础上常规开展基 因诊断有助病因诊断，指导治疗。 三、ＨＰＡ的治疗 ＨＰＡ患儿需要包括遗传代谢病专科医师、营养师、心理 及神经科专家、社会工作者等参与的多学科综合治疗。临床 医生与患者家长之间的沟通对确保良好的治疗依从性及治 疗预后至关重要¨“。 １．ＰＡＨ缺乏症的治疗：（１）低Ｐｈｅ饮食治疗仍是当今治 疗ＰＡＨ缺乏性ＰＫＵ的经典方法。治疗指征各国不同，部分 国家血Ｐｈｅ浓度＞６００ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ开始治疗，北美多建议血Ｐｈｅ 浓度＞３６０ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ（即ＰＫＵ）均需要治疗，对血Ｐｈｅ浓度（３６０ —６００）Ｉｘｍｏｌ／Ｌ未治疗者预后报道不同，有些仍存在神经认 知缺陷ｕ ５。”１，因此“共识”也建议血Ｐｈｅ浓度＞３６０
・４３０
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．指南解读．
“高苯丙氨酸血症的诊治共识＂解读
叶军顾学范
本期刊登了由中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学 组、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿 筛查学组组织专家共同撰写的《高苯丙氨酸血症的诊治共 识》（简称“共识”），对高苯丙氨酸血症（ｈｙｐｅｒｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｉａ， ＨＰＡ）的筛查、诊治及随访等方面提出了规范性的共识。为 方便对“共识”的深入理解，现就其中某些诊治内容进行细 化阐述和补充说明。 一、ＨＰＡ的诊断及分类 １．ＨＰＡ的筛查及诊断：ＩＩＰＡ是指一组常染色体隐性遗 传的苯丙氨酸代谢病，包括苯丙氨酸羟化酶（Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＰＡＨ）缺乏症及四氢生物蝶呤 （ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ，ＢＨ。）缺乏症二大类‘１ Ｊ。采用串联质谱 技术进行新生儿筛查因可同时测定血苯丙氨酸 （ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ，Ｐｈｅ）、酪氨酸（ｔｙｒｏｓｉｎｅ，Ｔｙｒ）及Ｐｈｅ／Ｔｙｒ。２１，能 排除其他导致继发性血Ｐｈｅ增高的疾病，如酪氨酸血症（血 Ｐｈｅ、Ｔｙｒ增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ降低或正常）、新生儿希特林蛋白缺 乏症（血瓜氨酸、蛋氨酸、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ等增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ正常），提 高了诊断的正确性，降低了假阳性率。因此，对采用荧光法 或细菌抑制法进行新生儿ＨＰＡ筛查阳性者，建议采用串联 质谱或氨基酸分析方法进行ＨＰＡ的诊断：血Ｐｈｅ浓度＞１２０ ｐ。ｍｏｌ／Ｌ及Ｐｈｅ／Ｔｙｒ＞２．０诊断为ＨＰＡ口“；如仅有血Ｐｈｅ轻 度增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ正常，排除其他疾病后需定期复查；如仅有 Ｐｈｅ／Ｔｙｒ＞２．０，血Ｐｈｅ正常，不支持ＨＰＡ。 ２．ＨＰＡ的分类：（１）ＰＡＨ缺乏症的分类：各国分类标准 有所差异，通常根据治疗前血Ｐｈｅ最高浓度及治疗指征进行 分类，部分国家定义血Ｐｈｅ（１２０～６００）Ｉｘｍｏｌ／Ｌ为轻度ＨＰＡ、 血Ｐｈｅ
高苯丙氨酸血症的诊治与进展
Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria
增加蛋白质摄入的方法
逐渐增“2”减“1” 将每日“2”段奶粉摄入总量分成3-4次 溶入适量水中（可加入“1”中），水温在45度 左右 可用各种水果或蔬菜汁 也可拌入饭菜中，但水量用充足
添加辅食
补充母乳及治疗奶粉中营养素的不足 增强消化机能 促进神经系统发育 培养良好的饮食习惯
新生儿期PKU患儿喂养
高苯丙氨酸血症的临床表现
BH4 缺乏症临床表现
Ø具有PKU的临床表现 Ø肌张力低下，肌张力不全 Ø嗜睡，表情淡漠 Ø顽固性抽搐 Ø智能障碍 Ø严重小头畸形 ØDHPR缺乏症反复感染，免疫功能低下 Ø预后较PKU患儿更差
高苯丙氨酸血症（HPA）诊断
实验室基本检查结果： 1. 血浆苯丙氨酸浓度
>120µmol/L(2mg/dl） 2. 苯丙氨酸/酪氨酸＞3
口服BH4前，及后4、8、24小时。 Ø 结果判断： Ø PTPS：口服BH4后4-6小时，血苯丙氨酸浓度降至小于
120μmol/L Ø DHPR：口服BH4后，直至24小时，血苯丙氨酸浓度下降
缓慢。 Ø BH4反应性：口服BH4后，直至24小时，血苯丙氨酸浓
度较0小时时下降大于30%。
高苯丙氨酸血症（HPA）的 鉴别诊断
治疗中注意的问题（2）
高苯丙氨酸(苯丙酮尿症)血症PPT课件
基因治疗
针对基因突变导致的苯丙酮尿症， 基因治疗是一种潜在的治疗方法， 目前仍处于研究和临床试验阶段。
预防措施
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新生儿筛查
通过新生儿筛查程序，及 早发现并干预携带苯丙酮 尿症基因的新生儿，避免 或减少疾病的发生。
遗传咨询
为携带苯丙酮尿症基因的 家庭提供遗传咨询，帮助 他们了解疾病风险、遗传 方式及预防措施。
加强患者支持
建立患者互助组织，为患者提供心理、营养等方面的支持和帮助， 提高患者的生活质量和社会参与度。
THANKS
感谢观看
பைடு நூலகம்
发病机制
患者体内苯丙氨酸及其代谢产物蓄积，导致中枢神经系统受损，进而影响智力 发育和行为表现。同时，苯丙氨酸及其代谢产物还可通过其他途径对人体造成 损害。
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临床表现与诊断
临床表现
新生儿期
通常没有症状，但可能通过新生儿筛 查发现。
非经典型PKU
可能在儿童期或青少年期出现症状， 如行为问题、学习困难、多动、癫痫 等。
发病率和危害
发病率
苯丙酮尿症是一种较为常见的遗传代 谢病，其发病率在不同地区和人群中 有所差异，但总体呈上升趋势。
危害
苯丙酮尿症对患者及其家庭造成极大 的危害，包括智力障碍、生长发育迟 缓、精神行为异常等，严重影响患者 的生活质量。
病因及发病机制
病因
苯丙酮尿症是由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶或其辅酶的缺陷所致，属于常染色体 隐性遗传病。
风险评估及监测
风险评估
通过基因检测、代谢筛查等手段评估患者风险。
监测手段
定期检测血液中苯丙氨酸水平、观察患者症状变 化等。
预警系统
建立预警系统，及时发现并处理并发症。
高苯丙氨酸血症实验诊断标准
高苯丙氨酸血症实验诊断标准各位小伙伴们！今天咱们来唠唠高苯丙氨酸血症这个事儿的实验诊断标准。
你可别小瞧这个，这就像是一场在微观世界里的侦探游戏呢。
首先啊，咱们得知道啥是高苯丙氨酸血症。
简单来说，就是身体里苯丙氨酸这玩意儿太多了。
那怎么发现它太多了呢？这就得靠实验啦。
最常见的一个实验就是血苯丙氨酸浓度测定。
这就好比给血液里的苯丙氨酸来个大点名。
一般来说，如果新生儿的血苯丙氨酸浓度大于120μmol/L，那就可能有点问题喽。
不过呢，我觉得这也不是绝对的，也许有的宝宝就是天生有点特殊，稍微高一点但也不一定就是患病了呢。
就像我之前认识的一个他家孩子刚出生的时候这个数值就有点临界，把他们一家人吓得够呛，以为孩子得了这病。
结果复查之后发现又正常了，就像坐过山车一样，心情大起大落啊。
还有一个叫做尿蝶呤分析的实验。
这就像是在尿液里找线索。
正常情况下，尿蝶呤的各种成分比例是比较固定的。
要是患了高苯丙氨酸血症，这个比例可能就会乱套。
比如说，二氢生物蝶呤还原酶缺乏型的高苯丙氨酸血症，尿中的新蝶呤和生物蝶呤的比例就会出现异常。
这时候就像一个原本和谐的乐队，突然有个乐手跑调了一样。
但是呢，这个实验也有点麻烦，因为影响尿蝶呤比例的因素可能还挺多的。
我想啊，也许饮食、环境啥的都可能掺和一脚，所以得谨慎判断。
另外，四氢生物蝶呤负荷试验也很重要。
这个试验就像是给身体来个小挑战，看看它对四氢生物蝶呤的反应。
如果给患者服用一定量的四氢生物蝶呤后，血苯丙氨酸浓度下降明显，那就可能是四氢生物蝶呤缺乏型的高苯丙氨酸血症。
不过呢，做这个试验的时候可得小心，就像走钢丝一样，剂量要控制好，不然可能会有风险。
我听说曾经有个地方做这个试验的时候，差点就因为剂量没调好出了岔子，还好医生及时发现并调整了。
总之呢，高苯丙氨酸血症的实验诊断标准就像是一套组合拳，不能单靠一个实验就下结论。
要把这些实验综合起来看，才能更准确地判断是不是真的患了这个病。
就像破案一样，要收集各种各样的证据，不能只看到一点就认定犯人是谁，你们说是不是这个理儿呢？今天继续咱们关于高苯丙氨酸血症实验诊断标准的话题。
苯丙酮尿症诊疗指南(罕见病诊疗指南)
诊断 1. 新生儿筛查：采集出生72h(哺乳6～8次以上)的新生儿足跟血，制成专
用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法(MS/MS)测定血Phe浓度进行HPA筛 查。筛查原标本血Phe浓度>120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr>2.0为阳性，需召 回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。
1. 治疗指征：正常蛋白质摄入情况下，对于 12 岁及以下患者，血 Phe 浓度
≥360μmoL/L，以及 12 岁以上血 Phe 浓度≥600μmol/L 的患者均需给予低 Phe 饮
食治疗。轻的 PKU 患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，
提倡终生治疗；轻度 HPA 可暂不治疗，但需定期检测血 Phe 浓度，如血 Phe 浓
2. 其他生化检查 监测前白蛋白、白蛋白、全血细胞计数、铁蛋白和 25 羟维生素 D3。若临床 评估发现特殊医学用途配方食品或膳食摄入量不足，或者出现临床指征时，在常 规体检的基础上，增加监测 Tyr、维生素 B12、B6、叶酸、维生素 A、微量元素
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（锌、铜）等。由于患者饮食中天然含钙的乳制品摄入量低，所以建议定期监测 骨密度。
5. 基因诊断：是HPA病因的确诊方法，建议常规进行PAH基因突变检测。 BH4相关基因包括 PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因 和DNAJC12基因。
6. 头颅MRI检查：头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对 脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质 的异常，髓鞘发育不良和(或)脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。
度持续 2 次≥360μmoL/L，应给予治疗。
高苯丙氨酸血症的诊治共识-中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组
高苯丙氨酸血症的诊治共识高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4 ）缺乏，导致血苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）增高的一组最常见的氨基酸代谢病。
随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代谢病防治史的典范[1-3]。
我国于1981年开始进行HPA的筛查与治疗研究，33年来，全国筛查率逐步提高[4-6]，多数HPA患儿的诊断从临床症状的诊断正在向新生儿无症状的生化和基因诊断转变，HPA 的早期筛查、鉴别诊断及正确治疗逐渐成为临床医生需要面对的新挑战。
为此，依据卫生部《苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范》[7]，参考国内外的经验及指南[8-10]，中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组与中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组就HPA的诊断与治疗进行讨论，提出以下诊治共识。
1. 概述1.1 HPA的定义血Phe 浓度> 120 μmol/L（> 2 mg/dl）及血Phe 与酪氨酸（Tyrosine，Tyr）比值（Phe/Tyr）>2.0统称为HPA[8-10]。
1.2 HPA的病因与分类HPA的病因分为PAH缺乏症和BH4 缺乏症二大类，均为常染色体隐性遗传病[1，9，11]。
PAH缺乏症：患儿因PAH缺乏导致不同程度的HPA（图1）。
通常根据治疗前最高的血Phe浓度或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类。
经典型苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）：血Phe≥1 200 μmol/L；轻度PKU：血Phe 360 ~ 1200 μmoI/L；轻度HPA：血Phe 120 ~ 360 μmoI/L[1，11]。
高苯丙氨酸血症的诊断与治疗
高苯丙氨酸血症的诊断与治疗出生缺陷综合防治人才培训班陈丕亮2018——10——19内容●一、概述●二、临床表现●三、诊断和鉴别诊断●四、治疗●五、随访及监测●六、预后和预防一、概述●高苯丙氨酸血症（HPA）定义：血苯丙氨酸（phe）浓度持续＞120μmol/L(＞2mg/dl)。
●Phe与酪氨酸（Tyr）比值（phe/tyr）＞2.0●病因：1 苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症2 四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症●常染色体隐性遗传病甘肃省妇幼保健院苯丙氨酸(Phe)代谢示意图♦蛋白质♦♦苯丙氨酸酪氨酸多巴♦BH4 BH2♦苯乙酸苯丙酮酸对羟苯丙酮酸多巴醌多巴胺♦♦正羟苯乙酸♦苯乳酸尿黑酸黑色素去甲♦肾上腺素♦♦CO2 +H2O♦肾上腺素苯丙氨酸羟化酶缺乏症分类●根据治疗前最高的血PHE浓度、或天然蛋白摄入足够情况下血PHE浓度。
⏹1经典型PKU：血phe≥1200μmol/L⏹中度PKU：血phe 360∽1200μmol/L⏹轻度HPA：血phe 120∽360μmol/L⏹2国外也有根据对饮食phe耐受性进行分类，但需要标准化饮食，临床实际应用复杂。
⏹3可根据血phe浓度对BH4的治疗反应分为BH4反应性PAH缺乏症及BH4无反应性PAH缺乏症。
BH4缺乏症分类●由于BH4代谢途径中5种酶中的一种酶缺乏导致HPA及神经递质合成障碍⏹6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏⏹二氢蝶呤还原酶（DHPR）缺乏⏹鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）⏹墨蝶呤还原酶（SR）⏹蝶呤-4a-甲醇氨脱水酶（PCD）缺乏⏹我国256例BH4缺乏症患者中96%为PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%发病机制●天然食物中的蛋白质均含有4-5%的phe●Phe在肝脏中PAH的作用下转化成酪氨酸●苯丙氨酸羟化酶缺乏症可导致HPA，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排除●增高的血phe值通过血脑屏障，导致脑内phe增高、引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害●BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，影响神经递质多巴胺、5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害发病率●各个国家与地区HPA的发病率有所不同⏹我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397⏹国际资料报道HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏症约2%⏹2000∽2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9%位BH4缺乏症，以PTPS 缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高，台湾发病率最高常染色体隐性遗传方式●致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。
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高苯丙氨酸血症的诊治共识高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)缺乏，导致血苯丙氨酸(phenylalanine, Phe)增高的一组最常见的氨基酸代病。
随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代病防治史的典[1,2,3]。
我国于1981年开始进行HPA的筛查与治疗研究，33年来，全国筛查率逐步提高[4,5,6]，多数HPA患儿的诊断从临床症状的诊断正在向新生儿无症状的生化和基因诊断转变，HPA的早期筛查、鉴别诊断及正确治疗逐渐成为临床医生需要面对的新挑战。
为此，依据卫生部《苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规》[7]，参考国外的经验及指南[8,9,10]，中华医学会儿科分会分泌遗传代学组与中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组就HPA的诊断与治疗进行讨论，提出以下诊治共识。
[概述]一、HPA的定义血Phe浓度>120 μmol/L(>2 mg/dl)及血Phe与酪氨酸(Tyrosine, Tyr)比值(Phe/Tyr)>2.0统称为HPA [8,9,10]。
二、HPA的病因与分类HPA的病因分为PAH缺乏症和BH4缺乏症二大类，均为常染色体隐性遗传病[1,9,11]。
1．PAH缺乏症：患儿因PAH缺乏导致不同程度的HPA(图1)。
通常根据治疗前最高的血Phe浓度或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类。
经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)：血Phe≥1 200 μmol/L；轻度PKU：血Phe 360～1 200 μmol/L；轻度HPA：血Phe 120～360 μmol/L[1,11]。
图1高苯丙氨酸血症诊治流程Phe：苯丙氨酸；Tyr：酪氨酸；HPA：高苯丙氨酸血症；DHPR：二氢蝶啶还原酶；PAH：苯丙氨酸羟化酶；Pri：7–生物蝶呤；PTPS：6–丙酮酰四氢蝶呤合成酶；GTPCH：鸟苷三磷酸环化水解酶；PCD：蝶呤–4α–甲醇氨脱水酶；BH4：四氢生物蝶呤；L–Dopa：左旋多巴；5–HTP：5–羟色氨酸图1高苯丙氨酸血症诊治流程国外也有根据2～5岁时对饮食Phe耐受性进行分类，经典型PKU、轻度PKU及轻度HPA患儿对Phe耐受量分别为<20 mg/(kg·d)、20～50 mg/(kg·d)及>50 mg/(kg·d)[1,8]，但需要标准化饮食后评估，临床实际应用复杂。
此外，还可根据血Phe浓度对BH4的治疗反应分为BH4反应性及BH4无反应性PAH缺乏症(图1)。
2．BH4缺乏症：BH4缺乏症是由于BH4代途径中5种酶中的1种缺乏导致的HPA及神经递质合成障碍。
其中6–丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6–pyruvoyl tetrahydropterinsynthase，PTPS)缺乏最多见，其次为二氢蝶啶还原酶(dihydropteridine reductase, DHPR)缺乏，鸟苷三磷酸环化水解酶(GTP cyclohydrolase，GTPCH)、墨蝶呤还原酶(sepiapte rinreductase，SR)和蝶呤–4α–甲醇氨脱水酶(pterin–4α–carbinolamine dehydratase，PCD)缺乏较少见(图1)[3,9,12]。
我国256例BH4缺乏症患者中96%为PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%[13]。
根据脑脊液神经递质代产物或临床神经系统症状，BH4缺乏症分为严重型与轻型。
严重型患儿脑脊液神经递质代产物降低，临床出现神经系统症状；轻型者脑脊液神经递质代产物正常，无神经系统症状[12,14,15]。
[HPA发病率及疾病谱]各个国家与地区HPA的发病率及疾病谱有所不同[1]。
我国1985–2011年3 500万新生儿筛查资料显示，患病率为1∶10 397[16,17,18]。
国际资料报道，高加索人HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏症约2% [12,14]。
2000–2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9%为BH4缺乏症，以PTPS缺乏最常见[13,18]，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高[19,20,21]，发病率最高[22,23]。
[HPA发病机制]正常状况下，天然食物中的蛋白质分解产生的Phe在肝脏PAH的作用下转化成酪氨酸，PAH 缺乏可导致HPA，旁路代增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排出[1,3]。
BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，神经递质多巴胺、5–羟色胺的合成障碍；另外，增高的血Phe通过血脑屏障，导致脑Phe增高、引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害[1,3]。
[HPA临床表现]新生儿期多无临床症状。
出生3～4个月后逐渐表现典型PKU的临床特点：头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味，随着年龄增长，智能发育落后明显、小头畸形、癫痫发作(多表现为痉挛发作)，也可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等[1,24,25]。
由于症状缺乏特异性，临床诊断困难，易被误诊为脑性瘫痪、癫痫等神经系统疾病，需要依靠生化分析进行病因诊断[19,24,25]。
BH4缺乏症患儿除表现PKU症状外，主要表现为躯干肌力低下，四肢肌力增高或低下，如吞咽困难、口水增多、松软、角弓反等[13,15,21]。
一、诊断1．新生儿筛查：采集出生72 h(哺乳6～8次以上)的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法(MS/MS)测定血Phe浓度进行HPA筛查。
早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致血Phe浓度增高，蛋白摄入不足可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有必要进行复查。
筛查原标本血Phe浓度>120 μmol/L，或同时伴有Phe/Tyr>2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行以下鉴别诊断(图1)[3,7]。
2．HPA诊断：对新生儿筛查或临床高危筛查血Phe增高者，建议采用定量法(荧光法或串联质谱法)测定其血Phe、Tyr浓度，计算Phe/Tyr，排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等(血Phe >120 μmol/L，Phe/Tyr <2.0)。
血Phe浓度>120 μmol/L及Phe/Tyr>2.0确诊为HPA(图1)[1,3,7]。
二、病因鉴别诊断对所有确诊HPA患儿，在治疗前必须进行以下试验以鉴别病因。
对血Phe浓度>360 μmol/L 者，可在完成鉴别诊断试验后酌情给予低Phe饮食治疗，再根据鉴别诊断结果调整治疗方案(表1，图1)[1,3,7]。
表1不同病因导致的HPA生化特点检测项目血Phe 尿新蝶呤(N) 尿生物蝶呤(B) N/B比值B% 血DHPR活性PAH缺乏症↑正常～↑正常～↑正常正常正常PTPS缺乏症↑↑↓↑↓正常DHPR缺乏症↑正常正常～↑正常～↓正常～↑↓GTPCH缺乏症↑↓↓正常正常正常PCD缺乏症a ↑↑正常～↓↑↓正常注：↑：增高↓：减少；a：尿中出现7–生物蝶呤[HPA诊断与鉴别诊断]1．尿蝶呤谱分析：是目前国诊断BH4合成酶(PTPS、GTPCH)缺乏症的重要方法。
收集新鲜尿液后，立即加入晶体抗坏血酸(每1 ml尿液加10～20 mg抗坏血酸)，避光下混匀后置–20 ℃保存，或将经抗坏血酸处理后的尿液渗透干滤纸片(5 cm×5 cm)，避光自然干燥后密封保存，快递至实验室[3]。
采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤(neopterin，N)、生物蝶呤(biopterin，B)，计算生物蝶呤比例B%[B/(B＋N)×100%]。
各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱(表1)[3,9,12]。
2．红细胞DHPR活性测定：是DHPR缺乏症的确诊方法。
需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。
DHPR缺乏症患儿DHPR活性显著降低(表1，图1)[3,12,14]。
3．BH4负荷试验：为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行(图1)。
对于轻度HPA或已用特殊饮食治疗后血Phe浓度已降低者，可先做尿蝶呤分析及DHPR活性测定，对诊断不确定者再进行BH4负荷试验[3,9,21]。
试验前及试验过程中正常饮食。
具体方法及判断如下：(1)24小时BH4负荷试验：临床实践提示，BH4负荷试验是BH4缺乏症较可行的辅助诊断方法。
当新生儿基础血Phe>400 μmol/L，可在喂奶前30 min口服BH4片(20 mg/kg)(BH4片溶于水中)，服BH4前，服后2、4、6、8、24 h分别采血测定Phe浓度，服后4～8 h可留尿重复尿蝶呤谱分析。
对Phe轻度增高者，建议正常蛋白质饮食3 d，血Phe增高后再做BH4负荷试验，不推荐做Phe＋BH4联合负荷试验。
对基础血Phe浓度正常者不做Phe＋BH4联合负荷试验，易导致假阳性。
PTPS 缺乏症患儿血Phe浓度在服BH4后2～6 h下降至正常，DHPR缺乏症血Phe下降缓慢[12,14,21]。
(2)2 d或更长时间的BH4负荷试验：对于尿蝶呤及DHPR活性正常患儿，此试验有助于鉴别BH4反应性PKU/HPA。
Blau等[9,12]建议2 d的BH4负荷试验：口服BH4(20 mg/kg)后8、16、24 h测定血Phe，连续2 d，口服BH4后8～24 h血Phe均下降30%以上，则判断为BH4反应性PKU/HPA；无反应者可延长1～2周试验仍无反应，判断为BH4无反应性PKU/HPA。
4．基因诊断：是HPA病因的确诊方法，建议常规进行，尤其对经上述鉴别诊断试验仍不能明确诊断者更需及早进行基因诊断。
(1)PAH基因：PAH基因定位于染色体12q22–24.1，全长约90 kb，含13个外显子，编码451个氨基酸[1,13]。
至今国际上已报道近800种PAH基因突变类型(.pahdb.mcgill.ca/及)，具有高度遗传异质性，存在显著的地区和人种差异[11,26,27]。
我国各地患儿PAH基因突变的分布不同[27,28,29]。
(2)BH4相关基因：至今已报道多种BH4缺乏症相关基因突变()。
编码PTPS酶的基因PTS位于11q22.3–q23.3，包含6个外显子，东亚地区已发现43种PTS基因突变类型[30]。