高苯丙氨酸血症

四、诊断检查
5、酶学诊断 PAH仅存在于肝细胞、需经肝活检测定，不适用于临床诊断。其他3 种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。 6、DNA分析 近年来广泛用于PKU诊断，杂合子检出的产前诊断。但由于基因的多 态性，分析结果务须谨慎。
7、其他辅助检查 （1）脑电图（EEG） 主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。EEG随访研究 显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常才逐渐减少。 （2）产前检查 由于绒毛及羊水细胞测不出苯丙氨酸羟化酶活性，所以产前 诊断问题长期不能解决。目前我国已鉴定出25种中国人PKU致病基因突变型， 约占我国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80%，已成功用于PKU患者家系突变检 测和产前诊断。 （3）X线检查 可见小头畸形，CT和MRI可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性 改变。
高苯丙氨酸（苯丙酮尿症）血 症
一、概述
• 苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于 苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能 转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中 大量排出。本病在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见， 其遗传方式为常染色体隐性遗传。
• 临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症 状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等、脑电图异 常。如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可 不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。
三、临床表现
• 生长发育迟缓 除躯体生长发育迟缓外，主要表现在智力发育迟缓。表现在智商低于 同龄正常儿，生后4～9个月即可出现。重型者智商低于50，语言发育 障碍尤为明显，这些表现提示大脑发育障碍。
• 神经精神表现 由于有脑萎缩而有小脑畸形，反复发作的抽搐，但随年龄增大而减轻。 肌张力增高，反射亢进。常有兴奋不安、多动和异常行为。
四、诊断检查
2、尿三氯化铁试验 用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色 反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试 验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。 3、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析 可为本病提供生化诊断依据，同时，也可鉴别其他的氨基酸、有机酸 代谢病。
• 其发病率随种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000， 我国1/16500。
二、发病机制
• 苯丙氨酸（PA）是人体必需的氨基酸之一。正常小儿每日需要的摄入 量约为200-500mg，其中1/3供合成蛋白，2/3则通过肝细胞中苯丙氨 酸羟化酶（PAH）的转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑 色素等。苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四 氢生物蝶呤（BH4）作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸 （GTP），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP—CH）、6—丙酮酰四 氢蝶呤合成酶（6—PTS）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等一系 列酶的催化而合成，PAH、GTP—CH、DHPR三种酶的编码基因分 别定位于12q24.1、14q11，4p15.1—p16.1；而对6—PTS编码基因 的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的 活性缺陷，致使苯氨酸发生异常累积。
二、发病机制
蛋白质 苯丙氨酸 苯丙酮酸 苯乙酸
蛋白质
苯丙氨酸羟化酶
X
酪氨酸
四氢生物蝶呤
二氢生物蝶呤
DHPR 6-丙酮酰四氢蝶呤
多巴
6-PTS
三磷酸二氢生物蝶呤
黑色素
GTP-CH
本病分为典型和BH4缺乏型两类： ①典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH，部分将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因 此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路 代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。 由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄 积的高浓度的苯丙按散及其旁路代谢产物导致细胞受损。 ②BH4缺乏型是由于GTP—CH、6—PTS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致， BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同 的辅酶，BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能 转变成多巴胺，色氨酸不能转变成5—羟色胺、5—羟色胺均匀为重要的神经 递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重， 治疗亦不易。 本病绝大多数为典型PKU，约1％左右为BH4缺乏型，其中约半数系6—PTS 缺乏所致。
• 皮肤毛发表现 皮肤常干燥，易有湿疹和皮肤划痕症。由于酪氨酸酶受抑，使黑色素 合成减少，故患儿毛发色淡而呈棕色。
• 其他 由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸从另一通路产生苯乳酸和苯乙酸 增多，从汗液和尿中排出而有霉臭味（或鼠气味）。
四、诊断检查
本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可 逆转，但智能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经 系统的不可你损伤。由于患儿早期无症状不典型，必须借助实验室检 测。 1、新生儿期筛查 新生儿喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚滤纸上，晾干后邮 寄到筛查中心，采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，其原理是 苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定 血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量 测定，其假阳性率较低。当苯丙氨酸含量＞0.24mmol/L（4mg/dl）即 两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。 正常人苯丙氨酸浓度为0.06-0.18mmol/L（1-3mg/dl）而无患儿血浆 苯丙氨酸可高达1.2mmol/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨酸正常或稍 低。
4、尿蝶呤分析 应用高压液相层析（PHLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量， 用以鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与 生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物 蝶呤减少，6-PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加，其与生物蝶呤的 比值增高，GTP-CH缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少。