未成熟DC细胞迁移分化成熟的过程
MDSCs简介
MDSCs该词条缺少词条分类，补充相关内容帮助词条更加完善！立刻编辑>>定义：骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derivedsuppressorcells ，MDSCs ）是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞（dendriticcells ，DCs ）、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体，中文名骨髓来源的抑制性细胞 英文简称 MDSCs 外文名 Myeloid-derived suppressor cells 作 用 抑制免疫细胞应答 目录•1MDSCs 的定义 •MDSCs 的生物特征 •MDSCs 扩增的机制 •MDSCs 活化的机制 • MDSCs 靶向治疗1MDSCs 的定义编辑骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞（dendritic cells，DCs）、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。
MDSCs的生物特征20多年前在癌症病人中最先发现并描述骨髓来源的抑制性细胞。
然而这群细胞在免疫系统中的重要作用最近才被认识到，大量的证据证明它们在癌症和其他疾病中具有负向调控免疫应答的功能。
MDSCs通过多种途径和机制发挥免疫抑制功能，可通过分泌Arg-1、iNOS、ROS抑制淋巴细胞，还可以诱导Treg 产生间接抑制机体免疫应答等。
MDSCs来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞(immature myeloid cells，IMCs)。
正常情况下，是树突状细胞(DC)、巨噬细胞和粒细胞的前体，能迅速地分化为成熟的粒细胞、DCs 和巨噬细胞，并进入相应的器官、组织，发挥正常免疫功能，IMCs占外周血单个核细胞的0.5%左右。
在肿瘤、感染、炎症、败血症、外科损伤等其它病理条件下，受细胞因子的作用，这些髓系来源的前体细胞成熟受阻，因而停留在各个分化阶段，成为具有免疫抑制功能的MDSCs。
医学免疫学(第八版)IC-1
第四节 固有免疫样淋巴细胞
B1 细胞 分布 ： 腹、胸腔，肠壁固有层 特点 ：个体发育出现早，具自我更新能力。 表面标志 ： CD5＋ 分子识别 ： 抗原识别谱窄,识别TI-2多糖抗原
T细胞
分布 ：上皮、粘膜
表面标志 ：γδTCR 、CD2/3/16/25/45、LFA-1 分子识别 ： 抗原识别谱窄 ：HSP、CD1复合物、病毒蛋 白
2. 加工提呈抗原
单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞。主要 通过吞噬作用以及受体介导的胞吞作用摄 取抗原。
3. 调节免疫应答
4. 介导炎症反应
Macrophages Ingest and Degrade antigens
(B)
巨噬细胞的免疫调节作用
介导炎症反应
1 2
溶酶体外漏 1 靶细胞 分泌炎症介质
一、 来源、分布与生物学特征
二、 生物学作用
三 、 与免疫病理关系
一、 来源、分布与生物学特征
1.来源： 由骨髓造血干细胞分化而来
分布： 血液、组织间隙
单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布
骨髓
多能干细胞 髓样干细胞 单核母细胞 前单核细胞
血液
单核细胞
组
巨噬细胞
结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞
非甲基化 CpGDNA
TLR6
TLR2
TLR1
CD14
MD2
TLR4
TLR3
TLR5
TLR9
MPS的细胞产物
M φ是一类重要的分泌细胞，在许多组织和 器官中， M φ是分泌性蛋白的主要来源。一 般情况下， M φ处于静止状态。激活之后的 M φ功能明显增强，具有活跃的分泌能力， 可以分泌多达一百种以上的生物活性物质。
DC,APC
一、名词解释1．抗原提呈细胞（APC） 2．胞吞作用（phagocytosis ）3Ⅱ类相关恒定链短肽（CLIP）4．蛋白酶体（low molecular-weight polypeptidｅ，ＬＭＰ）5．抗原加工相关转运体（TAP）二二、单项选择题1．巨噬细胞不具备的作用是A．吞噬作用B．胞饮作用C．FcR介导的胞吞作用D．补体受体介导的胞吞作用E．抗原特异性识别受体介导的胞吞作用2．淋巴样组织中的树突状细胞是A．单个核细胞B．郎格罕斯细胞C．并指状细胞D．隐蔽细胞E．基质细胞3．树突状细胞与其它APC的不同特点是A．刺激活化的T细胞增殖 B．刺激记忆T细胞增殖C．刺激初始T细胞增殖D．刺激CD4＋T细胞增殖E．刺激CD8＋T细胞增殖4．成熟的树突状细胞主要存在于A．外周血B．外周免疫器官T细胞非胸腺依赖区C．外周免疫器官B细胞非胸腺依赖区D．非淋巴组织的上皮E．输入淋巴管5．B细胞与其它APC的不同特点是A．通过吞噬细胞摄取抗原B．通过胞饮摄取抗原C．通过BCR直接摄取抗原D．通过FcR摄取抗原抗体复合物E．通过甘露糖受体摄取甘露糖化的抗原6．参与外源性抗原加工提呈的分子是A．TAP B．LMP C．蛋白酶体D．恒定链（li）E．MHC-I类分子7．摄取、加工处理抗原能力最强的树突状细胞是A．前体DC B．未成熟DC C．成熟DC D．胸腺内DC E. 迁移期DC8．内源性抗原在抗原提呈细胞内消化降解的部位是A．初级溶酶体B．内体溶酶体C．内质网D．蛋白酶体 E. MHCⅡ类器室9．外源性抗原在巨噬细胞内消化降解的部位是A．早期内体B．晚期内体C．包被小体D．初级溶酶体 E. 内体溶酶体10．能被CD4+ T细胞识别结合的分子是A．MHC-I 类分子B．MHC-Ⅱ类分子C．抗原肽—MHC-I类分子D．抗原肽—MHC-Ⅱ类分子E. HLA-DM 三、X型题1．树突状细胞摄取外源性抗原的途径包括A.吞饮作用B. 吞噬作用C. FcR介导的内吞作用D.抗原受体介导的内化作E.受体介导的内吞作用2．属于专职性抗原提呈细胞的是A.树突状细胞B.内皮细胞C.肿瘤细胞D.B细胞E.淋巴细胞3．能与 MHC-Ⅱ类分子结合的分子是A.CD4B.CD8C.CLIPD.TAPE.LMP4．成熟树突状细胞高表达的膜分子是A. 可高表达MHC-II类分子B.可高表达MHC-I类分子C.可高表达FcγR分子D.可高表达CD40/CD54分子E.可高表达CD80/CD86分子5．成熟树突状细胞抗原提呈能力强的原因是A. 高表达MHC-Ⅱ分子B. 高表达MHC-Ⅰ分子C. 高表达CD2分子D. 高表达C3bR分子E. 高表达分子FcγR分子6．在巨噬细胞内体溶酶体中被降解的抗原是A.吞噬的细菌B.病毒感染细胞所产生的病毒蛋白 C,脱落的肿瘤抗原D.FcγR介导内吞的蛋E.细胞碎片7.能促进MHC-Ⅱ类分子从内质网向高尔基体转运的分子是A. LMPB. TAPC. liD.MHCⅡ类器室（MⅡC）E.CD48．抗原肽与MHC-Ⅱ类分子在细胞内结合的部位是A．早期内体 B．晚期内体 C．MHCⅡ类器室（MⅡC）D．内质网 E．高尔基体四、问答题1.简答巨噬细胞、树突状细胞、B细胞摄取加工抗原和提呈抗原的主要特点。
MDSC的免疫调节机制及其在免疫治疗中的作用
MDSC的免疫调节机制及其在免疫治疗中的作用肿瘤微环境由通过癌细胞和周围基质细胞之间复杂的相互作用产生的免疫抑制性网络组成。
这种环境的一个关键组成部分是髓源性抑制细胞（MDSC），代表未成熟骨髓细胞的异质群体，在分化的不同阶段停滞，并响应各种肿瘤因子而扩增。
此外，这些细胞获得抑制表型，表达抗炎细胞因子和活性氧和氮物质，并抑制T细胞免疫应答。
MDSC在调节免疫效应细胞和恶性细胞之间的相互作用中发挥不同的作用，其数量增加与肿瘤发生进展，不良预后和免疫治疗策略有效性降低相关。
了解MDSC的免疫调节功能及机制有助于探求有效的免疫治疗策略。
1 MDSC的生物学功能及表型特征髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）作为专业术语在2007年第一次被用于描述癌症患者体内富含的骨髓来源的非淋巴细胞免疫抑制细胞群体。
而现在了解到它们是由一群形态、表型和功能多样性，但同样具有强免疫抑制性的髓源细胞亚群。
该群细胞来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞（IMC），正常情况下，该群细胞可以分化为树突细胞、巨噬细胞和/或粒细胞。
然而，在诸如炎症、感染或肿瘤生长的病理状态中，其分化受阻，导致未成熟骨髓细胞在生物体中积累，MDSC数量减少可以显著提高肿瘤患者和荷瘤小鼠的免疫应答[1]。
MDSC亚群在不同癌症类型中的临床重要性不同，并且它们的免疫抑制能力和功能机制的差异还取决于不同的具体疾病状态。
小鼠MDSC的分类最初是基于细胞CD11b和Gr-1的表面表达，其亚群目前被进一步分为两组，形态和表型上分别类似单核细胞或粒细胞。
粒细胞系MDSCs （G-MDSCs）表型为CD11b+Ly6G-Ly6Chigh，而单核细胞系MDSCs（M-MDSCs）的表型为CD11b+Ly6G+Ly6Clow。
在人类，由于缺乏特异性标记，在不同的研究中MDSC往往被定义为不同的特定标记组合。
通常，MDSC可以定义为CD33+CD11b+HLA-DR-/low细胞，其可以进一步细分为G-MDSC或M-MDSC，分别为CD15或CD14的共表达，即为粒细胞系（CD15+或CD66b+细胞显示多形核形态）和单核细胞系（CD14+细胞显示单核形态）子集[2]。
树突状细胞分类及调节性树突状细胞获取方式的研究进展
第１０卷 第２期２０１９年３月Ｖｏｌ． １０ Ｎｏ． ２Ｍａｒ． ２０１９器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 树突状细胞（DC ）虽然数量少，但其在机体免疫系统中发挥的作用却逐渐受到认可和重视。
研究表明DC 由不同的亚群组成，具有不同的处理抗原的能力和激活不同效应淋巴细胞等能力。
其中，调节性树突状细胞（DCreg ）是一群具有负向免疫调控功能的DC 亚群。
DCreg 能够通过不同的机制诱导机体免疫耐受，在器官移植、自身免疫性疾病、肿瘤等不同领域均发挥着重要作用。
但DC 在体内分布广泛，且含量少，生理情况下半衰期短，建立成熟的DC 培养技术，特别是如何获取足量的DCreg ，是目前免疫学界研究的重要领域。
本文就DC 的分类和DCreg 体外获取方式进行综述。
【关键词】 树突状细胞；调节性树突状细胞；细胞因子；间充质干细胞；免疫抑制剂；凋亡；基因工程技术【中图分类号】R392，R789 【文献标识码】A 【文章编号】1674-7445（2019）02-0014-04·综述·众所周知，树突状细胞（dendritic cell ，DC ）最主要的功能是抗原提呈，它也被认为是功能最强的专职抗原提呈细胞（antigen presenting cell ，APC ）。
几十年来，在学者的不断探索中，不同的DC 亚群及其免疫功能被认识。
DC 不但能提呈抗原、激活免疫反应，更重要的是其还能诱导自身免疫耐受。
正因如此，DC 开始作为免疫治疗的一种新手段，在感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等领域崭露头角。
近年来的研究表明，不同来源、不同部位、不同发育阶段的DC 往往具备不同的细胞表型，分泌不同的细胞因子，发挥不同的免疫作用，成为不同的DC 亚群。
其中，调节性树突状细胞（regulatory DC ，DCreg ）则是一群具有负向免疫调控功能的亚群，它能够通过不同的机制诱导自身免疫耐受，成为免疫学界关注的对象。
抗原的加工与呈递
成熟DC -/+ -/+ ++
大于100小时 7×106 ++ -/+ ++ 提呈抗原
2、巨噬细胞 (Macrophage, Mφ)
来源、分布
前单核细胞（骨髓） 单核细胞（血液） 巨噬细胞（组织器官）
单核巨噬细胞
单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜） 透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆
指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原
细胞摄入的各种病原体和疫苗 在吞噬体和内体中生长的病原体 摄入的自身蛋白
抗原递呈细胞内加工，由MHCⅡ分子递呈
Listeria
M
M
M
M
二、抗原递呈细胞
抗原递呈细胞 (antigen presenting cell，APC)
能够摄取、加工、处理抗原并将Ag信 息递呈给抗原特异性淋巴细胞（T细胞） 的一类免疫细胞。包括巨噬细胞、树突 状细胞、成熟B细胞等
Uptake and degradation of exogenous antigens
APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体 内体与溶酶体融合形成内体/溶酶体 Ag被蛋白酶降解成Ag肽
抗原加工区室（compartments）
APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体
Membrane Ig receptor
2、MHCⅡ类分子的合成及转 运
Biosynthesis and transportation of MHC classⅡ molecules
粗面内质网中MHCⅡ类分子合成 与Ii链结合成 (αβIi)3复合物
Conception
Ⅰi链
Ⅰa-associated invariant chain，Ⅰa分子相关的不变链 协助Ⅱ类分子折叠和装配 阻止Ⅱ类分子与ER中的新合成的肽或内源性抗原肽结合 引导Ⅱ类分子进入内体
第2讲 免疫细胞
胸 腺(Thymus )
胸腺的结构
胸 腺(Thymus )
胸腺的微环境
胸腺细胞 处于不同分化阶段的未成熟T细胞
胸腺基质细胞(thymic stromal cell，TSC)
胸腺上皮细胞为主
M、DC及成纤维细胞等
TSC构成了决定T细胞分化、增殖和选择性发育的胸腺微环境。
分泌细胞因子和胸腺肽类分子 细胞-细胞间相互接触 促进胸腺细胞增殖、分化和发育
脾(spleen)
脾的基本结构
脾(spleen)
脾的功能
T细胞和B细胞定居的场所
脾是各种成熟淋巴细胞定居的场所 其中，B细胞约占脾淋巴细胞总数的60%，T细胞约占40%。
免疫应答发生的场所 合成某些生物活性物质 过滤作用
效应T细胞 分泌抗体
体内约90%的循环血液要流经脾脏，脾内的M和网状内皮细胞均有较强的 吞噬作用，可清除血液中的病原体、衰老的红细胞、白细胞、免疫复合物 和异物，从而发挥过滤作用，使血液得到净化。
胸 腺(Thymus )
胸腺的微环境
胸 腺(Thymus )
胸腺的微环境 细胞外基质(extra cellular matrix) 组成：胶原蛋白、网状蛋白纤维、 葡萄糖胺聚糖和糖蛋白 功能：a.维持胸腺内细胞的正常生理功能； b.促进细胞—细胞间的相互接触； c.胸腺细胞移行成熟。
胸 腺(Thymus )
髓样祖细胞(myeloid progenitor)：进一步分化成熟为粒细胞、
单核细胞、树突状细胞、红细胞和血小板；
淋巴样祖细胞(lymphoid progenitor)：发育为各种淋巴细胞
(T细胞、B细胞、NK细胞)的前体细胞
骨髓 (bone marrow )
第2章 免疫器官的结构与功能
名词解释
1．黏膜免疫系统：又称为粘膜相关淋巴组织 (mucosal-associated lymphoid tissue，MALT)， 主要指呼吸道、肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上 皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生 发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠的派 氏集合淋巴结及阑尾等。黏膜免疫系统是人体重要 的防御屏障，也是发生局部特异性免疫应答的主要 部位。
【A型题】
1．属于中枢免疫器官的是 A．扁桃体 B．淋巴结 C．胸腺 D．脾 E．肠淋巴组织
3．T细胞分化成熟的场所 是 A．骨髓 B．法氏囊 C．脾 D．胸腺 E．淋巴结 2．人体免疫细胞产生、发育、 4．B细胞主要定居在淋巴 分化成熟的场所是 结的 A．胸腺和淋巴结 A．皮质区 B．骨髓和粘膜免疫系统 B．深皮质区 C．淋巴结和脾 C．浅皮质区 D．胸腺（IEL），下列哪项是错误的？ A．是存在于小肠粘膜上皮内的一 类独特的细胞群 B．约40％ 的IEL为胸腺依赖性， 主要为αβ＋T细胞 C．约60％的IEL为胸腺非依赖性， 主要为γδ＋T细胞 D．具有对肠道病原体的防御功能 E．具有过滤功能 8．属于外周免疫器官的是 A．骨髓、粘膜相关淋巴组织 B．胸腺、淋巴结、脾 C．胸腺、淋巴结、粘膜组织 D．脾、淋巴结、粘膜相关淋巴组 织 E．骨髓、胸腺
二、外周淋巴器官 （Peripheral lymphoid organ）
淋巴结（lymph nodes） 脾脏（spleen） 粘膜相关淋巴系统
（mucosa-associated lymphoid system）
扁桃体（tonsil）
1、淋巴结
分布于全身，是成熟T （75%）、B （25%） 细胞发挥功能场所 Lymph nodes are encapsulated structures that are strategically placed throughout the body to receive and filter antigens and cells from peripheral interstitial fluid and lymph. All lymph nodes eventually drain into the thoracic duct and back to the peripheral blood.
抗原的处理与提呈..
Maturation and loading of MHC class I
Peptide Peptide
Peptide
Endoplasmic reticulum
B2-M Calnexin binds binds and to nascent stabilises class I chain floppy until 2-M binds MHC Tapasin, calreticulin, TAP 1 & 2 form a complex with the floppy MHC Cytoplasmic peptides are loaded onto the MHC molecule and the structure becomes compact
LMP(低分子量多肽)：蛋白酶体的核心，
参与内源性抗原的酶介。
TAP:(抗原加工相关转运体)：参与内源性抗原肽的
转运。
Ii链：
*帮助MHCII类分子装配 *帮助转运 *阻止MHCII分子在内质网与内源性肽结合 。
CLIP：Ii链的一段序 列
与II类分子的抗原结合槽结合
HLA-DM：
使MHC II的抗原结合槽与CLIP解离、与抗 原肽结合.
Toll样受体（TLR）
调理性受体
Fc受体、补体受体
2. 吞噬、杀灭、消化和清除病原体
识别 吞噬、吞饮 氧依赖杀菌系统（ROI，RNI）反应性氧中间物
氧非依赖杀菌系统
（PH、溶菌酶、防御素）
杀、消
消化与清除（水解酶）
大部分胞吐排出 小部分MHC提呈
(二）参与与促进炎症反应 被
募集、活化
趋化作用
（炎症因子） MIP-1/、MCP-1、IL-8
抗原递呈细胞与抗原递呈
DC1诱导Th1分化，而DC2诱导Th2分 化。
分化、发育、成熟及迁移
髓系DC分化发育过程已逐渐清楚，但对淋巴系的知之
甚少。
很强的内吞、加工、处理抗 原的能力，但处理初始T细胞
和MLR的能力较弱
主要标志为CD1a、CD11c、CD83， 高水平表达MHC- Ⅰ/Ⅱ类分子，
Mφ是体内功能最为活跃的细胞之一。
网状内皮细胞系统 reticuloendothelia
l system, RES
早期： Mφ+网状细胞
单核吞噬细胞系统 mononuclear phagocyte
system, MPS
现在
单核巨噬细胞
单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜） 胞浆颗粒明显（中透射电镜） 腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右，扫描电镜）
基本概念
专职抗原提呈细胞（professional APC）： 具有显著的抗原摄取、加工和提呈功能，组成
性表达MHC II类分子、协同刺激分子的一类细 胞。 主要包括树突细胞、巨噬细胞和B 淋巴细胞。 是体内主要负责免疫激活的成分。
基本概念
非专职或兼职抗原提呈细胞 （non-professional APC）
抗原提呈细胞与 抗原提呈
Antigen Presenting Cells and Antigen Presentation
1973年 ---DCs T细胞不能识别天然蛋白质抗原，抗
原肽是与MHC分子一起被识别的。 20世纪80年代
T细胞只能识别与MHC分子形成复合物 的抗原肽成分，需要其他免疫细胞辅助：将天 然蛋白质抗原降解为多肽，形成MHC-肽复合物， 被T细胞识别。
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未成熟DC细胞迁移分化成熟的过程来源于骨髓或胸腺的MDC和LDC均为未成熟DC，摄取抗原后转变为成熟DC。
未成熟DC低表达MHCⅡ类分子、共刺激分子和黏附分子，高表达FcR、CR及TLR、MR(甘露糖受体)等，能通过吞噬和巨胞饮作用摄取抗原，但加工提呈抗原的能力较弱，主要分泌TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子。
未成熟DC一旦摄取抗原或受到炎性刺激(如LPS、TNF-cJ)即进入成熟阶段，表型和功能均发生改变：高表达MHCⅡ类分子、共刺激分子和黏附分子(如ICAM-1、DC-SIGN)，不表达FcR、CR和病原体受体。
虽然摄取和加工抗原的能力降低，却具有强大的提呈抗原能力，主要分泌ILq2、IL-4等细胞因子。
未成熟DC摄取抗原后发生迁移，通过输入淋巴管进入局部淋巴结，并分化为成熟DC，提呈抗原激发T细胞免疫应答。
DC在体内迁移是其分化成熟和实现抗原提呈功能所必需，是DC的重要特征，与其趋化因子受体表达谱有关。