HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有 135 万妇女发生乳腺癌，约 33 万妇女死于 乳腺癌 [1] ，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明

显。约 20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体 2( Human epidermal growth factor receptor 2 , HER2)阳性。HER2+ 乳

腺癌患者预后差， 术后复发风险高、 生存期短 [2-3] 。 HER2 是 表皮生长因子受体家族 (EGFR/HER1 ，HER2 ，HER3 ，HER4 ) 中 4 成员之一，具有酪氨酸激酶活性， 通过激活下游 PI3K/Akt 和 Ras/Raf/Mek/MAPK 信号通路，参与细胞的生长、活化和 增殖过程。针对乳腺癌以 HER2 为靶点的分子靶向治疗是近 年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。

1 单克隆抗体 1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab)是人源化的重组抗 HER-2 单克隆抗体， 95% 来自人和 5% 来自鼠的 IgG 抗体。 曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于 HER-2 的细胞外受体， 通过降低细胞膜 HER-2 蛋白浓度、阻断 HER-2 介导的信号 转导通路、 加速 HER-2 受体蛋白降解、 参与抗血管生成作用 而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡， 以及通过 ADCC 诱 靶点设计的首个分子靶向药物， 明显提高了 HER-2 阳性乳腺 癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目

Administration ，FDA ）批准用于 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治 疗以及晚期解救治疗 [4] 。

对于 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单 药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对 HER-2 过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效， 其作为一线 药物的有效率为 26%，HER-2 （3+）患者有效率为 35%[4];

有效率为 18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量 [5]。曲妥 可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有 相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培

他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为 24%〜86%[6]。紫杉类 中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期 [7] ，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效 率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床 常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲 妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势 [6] 。对于激素受体阳性的患者，也可以

导机体杀死肿瘤细胞。 曲妥珠单克隆抗体是作为针对 HER-2

前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（ Food and Drug

作为二、三线药物总有效率为 15% ，其中 HER-2 (3+)患者

珠单抗联合应用化疗药物治疗 HER-2 过度表达的乳腺癌也 采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。 四项曲妥珠单抗术后辅助治疗 HER2+早期乳腺癌的大 型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡 复发风险降低 36%，死亡风险降低 34%[7] 。亚组分析显示无 论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组 的复发风险均同等程度降低， 4年的更新随访结果显示 1 年 的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了 HER2 阳性乳腺癌患 者的预后，部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预 后也得到了提高 [8-9] 。

B-31 和 N-9831 研究比较了多柔比星 +环磷酰胺（ AC 方案）化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗 1 年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示， 3 年复发风 险下降 52%，死亡风险下降 33%[ 1 0] 。曲妥珠单抗与紫杉醇

同时应用较序贯应用的复发风险还能降低 23%。因此，建议 曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用 [11] 。

BCIRG-006 研究将患者分为两个试验组，一组为 AC-TH 方案治疗，另一组为 TCH 方案化疗，曲妥珠单抗使 用 1 年。对照组用不含曲妥珠单抗的 AC-T 方案化疗。随访 结果显示结果：两个试验组的5年DFS率分别为84%和81% , 均显著高于对照组（ 75%）;5 年 OS 率分别为 92%和 91%， 均显著高于对照组（87%）o两试验组之间 DFS和OS无显著

风险显著降低。 HERA 研究中结果显示： 1 年治疗组的疾病 差异。不含蒽环类的 TCH 方案的心脏安全性优于 AC-TH 方 案[12] 。

新辅助治疗达到病理学完全缓解( pathologic Complete Res ponse pCR)与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗新辅 助治疗HER2+乳腺癌能显著提高 pCR。相关实验表明T-FEC 方案化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗 组的 pCR( 60% vs 26% )和 3 年 DFS 率(100% vs 85.3%) 显著提高［13］。NOAH研究所示235例局部晚期乳腺癌和炎 性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗，主要研究

终点是无事件生存期 (event-free survival，EFS)。研究结果 显示在化疗基础上加用曲妥珠单抗能显著提高 pCR(38.5% vs 19.5%)和 3 年 EFS 率(71% vs 56%)［14］。Meta 分析的

结果也显示在 HER2 阳性乳腺癌的新辅助化疗中，联合曲妥 珠单抗的化疗方案明显优于单纯化疗方案 ［19］。

1.2 帕妥珠单抗 帕妥珠单抗是一种新的 HER-2 重组单克隆抗体，可与 HER2ECD 亚结构域的二聚化臂结合，阻止 HER2 与 Her 家 族其他成员形成异二聚体，阻止之后的信号转导通路。其既 癌有效。 I/II 期临床试验显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗， 具有明显的协同效应，两药联用可进一步改善晚期乳腺癌疗 效。

对 HER-2 高表达的乳腺癌有效，也对 HER-2 低表达的乳腺 相关研究报告指出联合帕妥珠单克隆抗体可以增加曲 妥珠单克隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆抗 体联合常规化疗失败、 HER-2 阳性的转移性孚腺癌患者，采 用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠单克隆抗体联合治疗，客观反 应率为 24.2%，临床反应率为 50%，不良反应轻到中度，患 者可以耐受。 II 期随机、双盲多中心临床研究 CLEOPATRA

表明， HER2 阳性转移性乳腺癌患者不良反应两组未见明显

2 酪氨酸激酶抑制剂 2.1 拉帕替尼 拉帕替尼是同时抑制 HER2 和 HER1 的小分子酪氨酸 激酶抑制剂，作用于HER2受体的细胞内ATP结合位点。临 床前实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制 HER2+乳腺癌 细胞生长的作用。 2007 年美国 FDA 批准拉帕替尼上市，用 于治疗 HER-2 阳性的晚期乳腺癌， 是继曲妥珠单克隆抗体后 第二个乳腺癌分子靶向治疗药物。

EGF100151 临床研究结果表明，拉帕替尼联合卡培他 滨治疗含有曲妥珠单克隆抗体联合治疗失败的乳腺癌患者

差异，帕妥珠单抗未增加曲妥珠单抗心脏毒性反应 [15-16] 。 优于单用卡培他滨，联合组无进展生存和总生存期均明显延 腺癌治疗有效的靶向药物，并且为乳腺癌脑转移患者提供了 新的治疗途径。拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较 的 III 期临床研究证实 [17] ，对于 HER2+ 、既往曾接受过蒽 环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患 者，拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较，明显延长

无进展生存期。 在 ASCO2012 年会的乳腺癌口头报告专场中， 究显示，对于HER2+转移性乳腺癌患者，在紫杉类为基础的 线治疗中添加曲妥珠单抗相比于拉帕替尼，可明显延长 PFS。两组的人群基本特征进行了平衡。每组约 40%的女性 在初始诊断时就为转移性乳腺癌，在辅助或新辅助治疗中， 18%接受了曲妥珠单抗治疗， 约 20%接受了紫杉类治疗。 46% 的女性有肝转移。口服拉帕替尼剂量是紫杉类治疗期间为 1250mg/天，随后是1500mg/天直到疾病进展。曲妥珠单抗 的剂量是紫杉类治疗期间 2mg/kg （每周）或6mg/kg （每三 周），随后是 6mg/kg （每三周）直到疾病进展。有一个潜在 的随访偏倚，因为曲妥珠单抗组每三周就诊一次，而拉帕替 尼组为 4 周一次。在意向性治疗分析中，拉帕替尼和曲妥珠 单抗组的中位 PFS分别为8.8和11.4个月（HR=1.33; 95%CI : 1.06-1.67;p=0.01 ）。对于HER2+乳腺癌，这种差异更为明显，

拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位 PFS分别为9.0和13.7个月 (HR=1.48;95%CI : 1.15-1.92;p=0.003 )。总体生存期无明显 差异。拉帕替尼组出线更多的不良反应事件， 17.8%的女性 因为毒性终止治疗，曲妥珠单抗组为 10.6%。服用拉帕替尼

更常见腹泻、皮疹和厌食。 也有研究发现，对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚

长，脑转移发生率明显降低。显示拉帕替尼是对 HER-2+ 孚 L

项研