盐酸二甲双胍有关物质检查
山东省市场监管局2023民生领域案件查办“铁拳”行动典型案例（第四批）
山东省市场监管局2023民生领域案件查办“铁拳”行动典型案例（第四批）文章属性•【制定机关】山东省市场监督管理局•【公布日期】2023.06.27•【字号】•【施行日期】2023.06.27•【效力等级】地方规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】市场规范管理正文山东省市场监管局2023民生领域案件查办“铁拳”行动典型案例（第四批）“民以食为天，食以安为先”，食品安全关乎人民群众身体健康和生命安全。
2023年，山东省市场监管部门在全省持续开展民生领域案件查办“铁拳”行动，聚焦食品安全领域，严格落实“四个最严”，依法查办一批“食品中非法添加降糖降压降脂等物质”等食品安全类案件，保障人民群众“舌尖上的安全”。
现将部分典型案例公布如下。
一、青岛市市场监管局查处青岛海娜调味品有限公司冒用他人厂名、厂址及生产重金属含量超过食品安全标准限量的食品案2023年2月28日，青岛市市场监管局依法对青岛海娜调味品有限公司冒用他人厂名、厂址及生产重金属含量超过食品安全标准限量食品的违法行为，作出罚款5万元的行政处罚。
2022年11月23日，青岛市市场监管局执法人员对青岛海娜调味品有限公司进行执法检查，发现当事人委托生产的“海带丝(芝麻味)”标签上注明的“被委托方”内容与实际情况不符，且上述产品经抽检，铅项目不符合GB 2762-2017《食品安全国家标准食品中污染物限量》要求，为不合格产品。
当事人冒用他人厂名、厂址，生产重金属含量超过食品安全标准限量食品的行为，违反了《中华人民共和国产品质量法》第三十条、《中华人民共和国食品安全法》第三十四条的规定。
青岛市市场监管局依据《中华人民共和国产品质量法》第五十三条、《中华人民共和国食品安全法》第一百二十四条的规定，依法对当事人作出行政处罚。
当事人冒用他人厂名、厂址及生产经营铅含量超标的食品的行为，不仅严重威胁人民群众身体健康还对其他企业的名誉造成损害。
市场监管部门将持续加大食品安全类违法行为的查处力度，切实保障人民群众和企业的合法权益，持续打造更优消费环境和营商环境。
高效液相色谱系统适用性试验设计的变化趋势
高效液相色谱系统适用性试验设计的变化趋势周晓源,李雪茹高效液相色谱法（HPLC 法）是药物分析中常用的一种定性、定量色谱分析方法。
具有较强的专属性，相对较高的检测灵敏度和良好的量化功能。
2005版《中国药典》使用HPLC 法的品种中，色谱系统适用性试验设计有了较大的变化：指标更加细致、周到，检测更重实效，色谱系统适用性的试验用溶液的制备方法也呈现多样化，体现出一些变化趋势。
１．色谱系统适用性试验的设计与实验目的更加匹配系统适用性试验的严格细腻程度取决于实验目的。
首先应考虑色谱系统被用于何种实验，根据实验目的来设计系统适用性试验。
如果一个HPLC 方法仅用于定性鉴别，就其色谱系统的适用性试验而言可以相对简单宽松，只要可以确保被测成分峰与其他色谱峰有一定的分离度，具有适宜的出峰时间即可达到实验目的。
如果用于定量分析（如含量测定），则除要保证被测成分峰具有适宜的出峰时间外，还需检验系统是否能够保证被测成分峰与其他色谱峰完全分离，分离度一般应在1.5以上，同时还应测试被测成分峰峰面积的重复性是否良好，对照品溶液连续进样5针的峰面积相对标准偏差应不大于２％，被测成分峰的峰型也应基本对称，以保证分离效果和测量精度。
对于小峰（如占总面积10％以下的色谱峰）峰面积的定量，或用峰高法定量时，就应对拖尾因子或对称因子加以严格的规定，一般来说，拖尾因子应在0.95～1.05之间，因为峰的对称性对测量结果影响较大。
如果检查某种药品的有关物质，且还需要分别检查单个杂质和杂质总量，那么系统适用性试验还应有一个重点，就是要有常见杂质难分离物质对分离度的测定指标。
此外系统的检测灵敏度试验也就相对比较重要。
如盐酸二甲双胍的有关物质检查项下要求：盐酸二甲双胍与双氰胺的分离度应大于1.5，检测灵敏度要求调节双氰胺峰高为满量程的10％。
如果色谱系统是一个梯度洗脱系统，有时一个难分离物质对分离度的测试也不能完全达到实验目的。
如果在梯度变化的前后均有需要检测的杂质，分离度的测定指标一般应根据需要在梯度变化之前和之后都可加以制订。
UHPLC-Q-Orbitrap HRMS法测定盐酸二甲双胍及其片剂中遗传毒性杂质的含量
２０２０，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ ５评价技术与方法［作者简介］ 梅芊，硕士，主管药师，研究方向：药物分析。
Ｅ ｍａｉｌ：ｍｍｑｑｇｇｌｌ＠１６３ ｃｏｍ［通讯作者］ 刘英，硕士，主任药师，研究方向：药物分析。
Ｅ ｍａｉｌ：ｙｉｎｇ＿ｌｅａｆ＠２６３ ｎｅｔＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳ法测定盐酸二甲双胍及其片剂中遗传毒性杂质的含量梅芊，李倚天，杨博涵，刘英（河南省食品药品检验所，河南郑州４５００１８）［摘要］ 目的：采用超高效液相色谱 四级杆／静电场轨道阱高分辨质谱法（ＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳ）建立一种快速测定盐酸二甲双胍及其片剂中遗传毒性杂质（杂质Ｃ）的定量分析方法。
方法：使用ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ ＢＥＨＳｈｉｅｌｄＲＰ１８（２ １ｍｍ×１００ｍｍ，１ ７μｍ）色谱柱，以１０ｍＭ甲酸铵溶液 乙腈（９０∶１０）为流动相，流速为０ ２ｍＬ·ｍｉｎ－１，正离子（ＥＳＩ＋）模式下平行反应监测（ＰＲＭ）方式检测。
结果：所建方法的专属性、重复性、稳定性均良好。
杂质Ｃ的浓度在０ ６２５６～３ ９１０２ｎｇ·ｍＬ－１范围内线性关系良好（ｒ＝０ ９９９７），原料的平均回收率为８７ ６％，片剂的平均回收率为８６ ４％。
６批次样品中的杂质Ｃ含量为３ ５～１１ ０μｇ·ｇ－１。
结论：该方法简便快捷，准确可靠，适合盐酸二甲双胍及片剂中杂质Ｃ的快速检测，也为研究其他药物中类似杂质的检测提供参考。
［关键词］ 超高效液相色谱 四级杆／静电场轨道阱高分辨质谱法（ＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳ）；遗传毒性杂质；盐酸二甲双胍；杂质Ｃ［中图分类号］ Ｒ９１７ ［文献标志码］ Ｂ ［文章编号］ ２０９５－３５９３（２０２０）０５－０３５３－０５ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＧｅｎｏｔｏｘｉｃＩｍｐｕｒｉｔｙｉｎＭｅｔｆｏｒｍｉｎＨｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄＩｔｓＴａｂｌｅｔｓｂｙＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳＭＥＩＱｉａｎ，ＬＩＹｉ ｔｉａｎ，ＹＡＮＧＢｏ ｈａｎ，ＬＩＵＹｉｎｇ（ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ，ＨｅｎａｎＺｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００１８，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａｒａｐｉｄｕｌｔｒａｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ／ｏｒｂｉｔｒａｐｈｉｇｈｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳ）ｍｅｔｈｏｄｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｍｐｕｒｉｔｙｉｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄｉｔｓｔａｂｌｅｔｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＴｈｅａｎａｌｙｔｅｗａｓｓｅｐａｒａｔｅｄｏｎＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ ＢＥＨＳｈｉｅｌｄＲＰ１８（２ １ｍｍ×１００ｍｍ，１ ７μｍ）ｃｏｌｕｍｎｗｉｔｈ１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ａｍｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍａｔｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（９０∶１０）ａｓｔｈｅｍｏｂｉｌｅｐｈａｓｅ Ｔｈｅｆｌｏｗｒａｔｅｗａｓｓｅｔａｔ０ ２ｍＬ·ｍｉｎ－１Ｔｈｅｔａｒｇｅｔｃｏｍｐｏｕｎｄｗａｓａｎａｌｙｚｅｄｂｙｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｉｏｎｐａｒａｌｌｅｌｒｅａｃｔｉｏｎｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ （ＰＲＭ）ｍｏｄｅ Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｈａｄｇｏｏｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｓｔａｂｉｌｉｔｙ ＴｈｅｌｉｎｅａｒｒａｎｇｅｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙＣｗａｓ０ ６２５６－３ ９１０２ｎｇ·ｍＬ－１（ｒ＝０ ９９９７），ｔｈｅｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅａｎｄｔａｂｌｅｔｓｗｅｒｅ８７ ６％ａｎｄ８６ ４％ ＴｈｅｃｏｎｔｅｎｔｒａｎｇｅｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙＣｉｎｓａｍｐｌｅｓｗａｓ３ ５－１１ ０μｇ·ｇ－１ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｉｓｓｉｍｐｌｅ，ａｃｃｕｒａｔｅａｎｄｒｅｌｉａｂｌｅ，ａｎｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｔｈｅｒａｐｉｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙＣｉｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄｉｔｓｔａｂｌｅｔｓ Ａｎｄｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｗｉｌｌｌａｙａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｓｉｍｉｌａｒｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓｉｎｏｔｈｅｒｄｒｕｇｓ．［ＫｅｙＷｏｒｄｓ］ ＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳ；Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｍｐｕｒｉｔｙ；Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＩｍｐｕｒｉｔｙＣ 早在１８００年，研究者发现豆科植物山羊豆中富含胍类物质，１９１８年，有研究发现胍类物质具有降低动物血糖的活性。
二甲双胍格列本脲
二甲双胍格列本脲胶囊（I）Erjiashuanggua Geliebenniao Jiaonang(I)Metformin Hydrochloride and Glibenclamide Capsules(I)本品含盐酸二甲双胍（C4H11N5•HCl）应为标示量的95.0%～105.0%；含格列本脲（C23H28ClN3O5S）应为标示量的90.0%～110.0%。
【处方】盐酸二甲双胍250g格列本脲 1.25g辅料适量-------------------------------制成1000粒【性状】本品的内容物为白色至类白色颗粒或粉末。
【鉴别】（1）取本品的内容物适量（约相当于盐酸二甲双胍50mg），加水10ml，振摇使盐酸二甲双胍溶解，滤过，取续滤液2ml，加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液（等体积混合，放置20分钟使用）10ml，3分钟内溶液呈红色。
（2）取含量测定盐酸二甲双胍项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在233nm的波长处有最大吸收。
（3）在含量测定格列本脲项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（4）取鉴别（1）项下的滤液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。
【检查】有关物质取本品30粒的内容物，研细，精密称取适量（约相当于盐酸二甲双胍50mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声约5分钟使盐酸二甲双胍溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取双氰胺对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为双氰胺对照品溶液；另取三聚氰胺适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为三聚氰胺溶液。
分拥精密量取上述三种溶液各1ml置同一200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
照高效液相色谱法（通用0512）试验，用磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵17g，加水1000ml溶解，用磷酸调节pH值至3.0）为流动相，检测波长为218nm，理论板数按双氰胺峰计算不低于5000，二甲双胍峰与三聚氰胺峰的分离度应大于10.0。
HPLC法测定盐酸二甲双胍中二甲双胍的含量
HPLC法测定盐酸二甲双胍中二甲双胍的含量目的：通过HPLC方法测定二甲双胍在盐酸二甲双胍片剂中的含量。
方法：在色谱条件：选择Hypersil CN（200 mm×4.6 mm，5 μm）为色谱柱，流动相：乙腈：0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调至pH=3.5）（32∶78），检测波长：234 nm，进样量10μl，1.0 mL/min流速，柱温为室温（30℃）条件下进行检测。
结果：二甲双胍在2.56ug·mL-1-64.00ug·mL-1范围内线性关系良好，线性方程为：Y =65347X-324521（r=0.9996），平均回收率为100.46%，RSD为1.43%。
结论：采用高效液相色谱方法，可有效评估盐酸二甲双胍片剂中二甲双胍的含量，本法结果准确、方法简单、灵敏度高。
标签：HPLC法；二甲双胍；盐酸二甲双胍；含量二甲双胍是目前治疗2型糖尿病的首选药物，目前对于盐酸二甲双胍的含量测定方法较多，紫外及高效液相等检测方法，都有相继报道[1]。
考虑到紫外检测不能有效分离制剂中有关物质，所测结果准确性不高，故考虑分析高效液相法对盐酸二甲双胍片剂检测的有效性，结果报道如下：1 材料1.1 仪器与试药岛津LC-20A 型高效液相色谱仪；超声波清洗器；乙腈由国药集团化学试剂有限公司提供，为色谱醇；磷酸、磷酸二氢钾均为分析纯；盐酸二甲双胍对照品（中国药品生物制品检定所，批号：150913-151102）；盐酸二甲双胍胶囊（常州兰陵制药有限公司，国药准字H11021518，批号为：140923、150316、150728）。
2 方法与结果2.1 方法学验证2.1.1 色谱条件色谱柱选择Hypersil CN（200 mm×4.6 mm，5 μm），，流动相：乙腈：0.01 mol/L 磷酸二氢钾溶液（用磷酸调至pH=3.5）（32∶78），检测波长：234 nm，进样量10μl，1.0 mL/min流速，柱温为室温（30℃）。
盐酸二甲双胍缓释片质量标准
盐酸二甲双胍缓释片质量标准
一. 产品名称：
盐酸二甲双胍缓释片
二. 性状描述：
本品为斑点状或类似片状的白色、黄色或类似片状的物质。
三. 质量标准：
1. 外观：本品为斑点状或类似片状的物质，色白、黄色或类似片状，无杂质。
2. 硬度：≥60N。
3. 盐酸二甲双胍含量：90.0%-110.0%。
4. 溶解度：本品在0.1mol/L盐酸和水中均易溶。
5. 铅：≤5mg/kg。
6. 砷：≤3mg/kg。
7. 汞：≤1mg/kg。
8. 镉：≤1mg/kg。
9. 热失重：≤2.0%。
四. 适用范围：
本品适用于治疗2型糖尿病患者的糖代谢异常。
五. 用法用量：
口服。
成人初始每日剂量为500毫克或1克，每日1次，随餐服用。
剂量应在个体化治疗的基础上逐渐递增，不得超过每日2克。
六. 保存方法：
密闭、防潮、光线避免且存放于干燥处。
七. 批准文号：
国药准字H20080875
八. 生产企业：
广东珠江药业股份有限公司
九. 包装：
本品采用铝塑泡腔包装，每板14片，每箱8板。
食品中二甲双胍等非食品用化学物质的测定
附件1食品中二甲双胍等非食品用化学物质的测定BJS 2019011范围本标准规定了食品（含特殊食品）中二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍、伏格列波糖、阿卡波糖、维达列汀、罗格列酮、西他列汀、吡格列酮、氯磺丙脲、达格列净、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、卡格列净、格列齐特、格列波脲、格列本脲、那格列奈、格列美脲、曲格列酮、格列喹酮、莫格他唑、GW501516、环格列酮等27种非食品用化学物质的高效液相色谱-串联质谱测定方法。
本标准适用于茶叶、奶粉、饼干、酒、饮料等食品（包括上述类似基质的片剂、胶囊剂等形式的特殊食品）中二甲双胍等27种非食品用化学物质的测定。
2原理试样粉碎后经甲醇超声提取，过滤后，上清液供高效液相色谱-串联质谱测定，外标法定量。
3试剂和材料除另有规定，本方法所用试剂均为分析纯或以上规格，水为GB/T 6682规定的一级水。
3.1 试剂3.1.1 乙腈（CH3CN）：色谱纯。
3.1.2 甲酸（HCOOH）：色谱纯。
3.1.3 甲酸铵（HCOONH4）：色谱纯。
3.1.4 甲醇（CH3OH）：分析纯。
3.2溶液配制3.2.1 0.1%甲酸水溶液：量取甲酸（3.1.2）1 mL，用水稀释至1000 mL，用滤膜（4.2）过滤后备用。
3.2.2 5 mmol/L甲酸铵水溶液：称取甲酸铵（3.1.3）0.315 g，用水稀释至1000 mL，用滤膜（4.2）过滤后备用。
3.2.3 5 mmol/L甲酸铵乙腈溶液：称取甲酸铵（3.1.3）0.315 g，加水50 mL溶解后，用乙腈稀释至1000 mL，用滤膜（4.2）过滤后备用。
3.3标准品苯乙双胍、丁二胍、二甲双胍、伏格列波糖、阿卡波糖、维达列汀、罗格列酮、西他列汀、吡格列酮、氯磺丙脲、达格列净、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、卡格列净、格列齐特、格列波脲、格列本脲、那格列奈、格列美脲、曲格列酮、格列喹酮、莫格他唑、GW501516、环格列酮标准品的中文名称、英文名称、CAS登录号、分子式、相对分子质量详见附录A中的表A.1，各标准品纯度均≥95%。
HPLC测定盐酸二甲双胍片的有关物质
HPLC测定盐酸二甲双胍片的有关物质【摘要】目的：缩短检测盐酸二甲双胍片和盐酸二甲双胍缓释片中有关物质双氰胺的出峰时间。
方法：采用高效液相色谱法。
色谱柱JADE-PAK SCX-II，流动相4.0%磷酸二氢铵溶液(磷酸调pH至2.8)，检测波长：218 nm，流速：1.0ml/min。
结果：双氰胺与二甲双胍主峰可以达到良好的分离，试验结果精密度良好。
结论：本法专属性强、分离较好，操作简便、结果准确。
【关键词】HPLC法；盐酸二甲双胍片；有关物质；双氰胺[Abstract]Objective: to shorten the peak time for the determination of dicyandiamide and other related substances in metformin hydrochloride tablets. Methods: HPLC conditions were as follows: JADE-PAK SCX-II column (250X 4.6 mm,5μm),mobile phase,4.0% ammonium dihydrogen phosphate solution (pH adjusted by phosphoric acid to 2.8), detection wavelength 218nm,Flow rate,1.0 ml/min. Results: dicyandiamide could be separated from the main peak of metformin with good reproducibility. Conclusions: The method is specific, simple, rapid, accurate and reliable.[Keywords] HPLC method;metformin hydrochloride; related substance; dicyandiamide盐酸二甲双胍为降血糖药，主要用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。