手性制药技术
手性药物药学研究技术指导原则(0506)
附件二手性药物质量控制研究技术指导原则手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
具有手性的化合物即称为手性化合物。
手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。
作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。
手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。
2）两个对映体具有完全相反的生物活性。
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。
如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。
4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。
进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。
手性制药技术
手性化合物的标记
R,S型
CHFClBr分子
12
手性化合物的标记
取代基的次序规则
1)原子序数大的为优先基团；同位素中，原子量 大的为优先基团； 如：I ＞ Br ＞ Cl ＞ F, D ＞ H
2)如果与手性碳原子相连的两个原子相同，则比 较与这两个相同原子相连的其他原子的先后顺 序，把比较出的次序作为与手性碳相连的两基 团的先后顺序；
药物 普萘洛尔 噻吗洛尔
萘普生 奥美拉唑
药理作用 β-阻断作用 β-阻断作用
抗炎作用 H+,K+-ATP酶抑制剂
ER (S)/(R)： 100 (S)/(R)：80～90
(S)/(R)：50 (S)/(R)：38
24
手性药物的构型与活性
4）两个对映体具有不同的药理活性； 药物作用于不同的靶点而呈现不同的作用模式。 在临床用于不同目的。
13
手性化合物的标记 取代基的次序规则
3)对于重键化合物：
14
手性化合物的标记 取代基的次序规则
4)当两个基团有不同的取代基时，先比较在每个 基团中具有最高原子序数的取代基，依据这些 取代基的顺序来决定基团的顺序，含有优先取 代基的基团有最高的优先权； 如：-CH2OH ＞ -CN
15
手性化合物的标记 R
7
基本概念
外消旋化合物：当同种对映体之间的晶间力小
于异种对映体的晶间力时，两种相反的对映体
总是配对地结晶，就像真正的化合物一样在晶
胞中出现，形成的是外消旋化合物。
或者说，晶体是 R 和 S 两种构型对映体分子
的有序排列，每个晶核包含等量的两种对映异
构体。
SR
8
基本概念
手性药物制药技术 ppt课件
1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这 种情况比较少见。 2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体 (eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性 体(distomer) 。 异构体活性比( eudí smic ratio, ER)
ppt课件
8
ppt课件
9
(3) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个 药物。 如镇痛药右丙氧芬（Dravon，4-23)，其对映体 诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较 少见。
ppt课件
10
4）对映体具有相反的作用。 利尿药佳依托唑啉( Etozoline, 4 - 25) 的R- 异构 体具有利尿作用，而s- 异构体具有抗利尿作用。
0 100
50 50
100％
（＋） （－）
0 100
50 50
100％ 0％
（＋） （－）
0％
图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
ppt课件 17
1.2 外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分 子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相 反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在 计量学意义上的真正的化合物。
影响手性药物生产成本的主要因素如下：
(1)起始原料的成本不同的合成路线、不同的制备技术，采用的起始 原料不同。这是合成路钱设计与选择时首先遇到的问题。 (2) 拆分试剂，化学或生物催化剂的成本，化学或生物催化剂的回收 利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本。 (3) 化学收率和产物的光学纯度 总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率 和光学纯度得到产物，那么，这就是一个经济的反应过程。在实 际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度 的措施有时是可取的。 (4) 反应步骤的长短 反应步骤长意味着反应时间长，劳动力消耗多， 生产效率低。 (5) 拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或 不对称合成要尽可能早地进行。
第4章手性制药技术
第四章手性制药技术4.1 概述4.1.1 手性及其标记1、手性手性（chirality）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语，是指一个实物与其镜中的影像不能重合的性质，正如我们的左、右手互为镜像却永远不能重合。
如果化合物的实物和其镜像不能重合，则这个分子具有手性，就是手性分子。
反之，实物和镜像能重合，此物质是非手性的，无旋光性。
表示分子的立体结构关系可用透视式和费歇尔投影式（图4－1）。
透视式用实楔和虚楔，实楔代表指向纸前，虚楔代表指向纸后。
费歇尔的投影规则是：（1）把手性C原子置于纸面，用横竖两线交点代表C原子；（2）投影时竖线上的取代基在纸面的下方，横线的取代基在纸面的上方；（3）习惯上把含C原子的基团放在竖线方向，并把“最大”的取代基（编号最小的基团）放在上端。
COOH镜面费歇尔投影式透视式HOCOOHCH3HCCOOH3图4－1 乳酸的透视式（左）和费歇尔投影式（右）具有药理活性的手性化合物就是手性药物。
目前临床使用的药物相当一部分具有手性，其药理作用是通过与酶、核酸等手性大分子进行严格的手性匹配，产生分子识别而实现的。
为了使药物对人体内的各种酶、核酸有识别和选择性，就要选择与之匹配的药物的立体结构。
2、手性的种类手性化合物根据其不对称元素的不同，又有四面体中心手性、轴手性、平面手性和螺旋手性之分，它们的构型的定义方法也根据不对称元素的不同而各有不同。
（1）四面体中心手性绝大部分手性化合物是四面体中心手性的，当一个原子上连接的四个原子或基团（包括孤对电子）不同时，这个原子就是中心手心原子。
假设中心手性原子C上连接有四个不同基团x、y、z、w，其中x > y > z > w，如果从C到w的方向看，x→y→z 是顺时针方向，则这个碳的构型被定义为R；否则，就定义为S。
C x zRC xS（2） 轴手性对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的，这样的体系称之为轴手性体系。
手性分离技术在制药领域中的应用研究
手性分离技术在制药领域中的应用研究手性分离是指将手性混合物中的左右手异构体分离出来的过程，它在很多领域中都有应用，尤其是在制药领域。
因为许多药物分子都是手性分子，所以如何快速有效地分离药物的左右手异构体，成为了制药工业中的一个重要研究方向。
本文将介绍手性分离技术在制药领域中的应用研究。
一、手性分离技术的原理手性分离技术的原理基于手性分子的左右手异构体之间的差异性。
因为左右手异构体的物理、化学性质不同，分子结构也不同，所以可以通过化学、物理方法来分离它们。
化学方法包括：结构化学异构体分离、光谱法分离、化合物对手性配体分离等。
物理方法包括：手性色谱法分离、手性晶体分离、手性溶液分离、手性分子筛法分离等。
这些方法各有优缺点，选择合适的分离方法需要根据具体情况进行分析。
二、手性分离技术在制药领域中的应用1、左右手异构体对药效的影响手性分子的左右手异构体的物理、化学性质不同，因此在生物体内的性能表现也会不同。
例如，庆大霉素的左右手异构体，左旋庆大霉素具有较强的毒性，而右旋庆大霉素则具有治疗效果。
另外，对于大多数药物而言，右旋体和左旋体显然含量不同，肯定对体内生物代谢产生影响，所以必须分离得到想要的纯度来保证药效。
2、手性分离技术在制药领域中主要应用手性分离技术在制药领域的应用主要涉及以下几个方面：①药品纯度提高：手性分离技术可以将药物的左右手异构体进行分离，从而提高药品的纯度，保证药效。
②新型药物研发：手性药物研发需要手性化学合成和分离技术的共同支持。
手性化学合成为制备药物提供了一种新的途径，但大量的手性化合物需要分离纯化，来制备具有药效的单一手性体，尤其是新型药物的研发。
手性分离技术可以快速地分离手性异构体，提高研发效率。
③生产成本降低：药品的制造成本会随着药品性质的复杂而增加，纯化欠佳的药品往往会导致不必要的废物和损失。
手性分离技术能够有效去除废物毒性成分，提高药品成本与收益比。
三、手性分离技术在制药领域中的发展趋势随着制药产业的快速发展，手性分离技术在该领域中的应用也不断加深。
手性制药技术
顺时针：R构型
逆时针：S构型
第一节 概 述
二、对映异构体与非对映异构体
1、对映异构体 互为镜像关系的立体异构体。 2、非对映异构体 具有两个或多个手性中心，并且互相不为镜像的立体异
构体。
如：化合物2,3,4-三羟基丁醛
第一节 概 述
第一节 概 述
三、消旋体
1、内消旋化合物 若两个分子内具有两个或多个手性中心，同时又有对称 面时，二者能够重合，称为内消旋化合物。
OH
(R)-DAIB:
HO
手性烯醇盐
R1
非手 性醛
R * 手性烯丙基金属试剂 OH
第二节 化学制备手性药物
4、双不对称合成反应
底物* 试剂* 产物*
如：手性底物与手性的烯醇硼试剂反应
R* MeOOC CHO
OB(C4H9)2
MeOOC BuMe2SiO R= H OH
R
+
MeOOC OH
R
R*= BuMe2SiO H
>100:1
液相色谱法
直接色谱拆分法
手性流动相添加剂法
手性固定相法 超临界色谱法 毛细管电泳法
第二节 化学制备手性药物
手性固定相法拆分
脉冲速度
手性固定相
移动相
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
第二节 化学制备手性药物
3、动力学拆分
R kR kS P
R，P，S，Q
kR>>kS R 分离 P，S
第二节 化学制备手性药物
手性底物控制反应的实例：
O O O
1.LDA 2.H2C=CHCH 2Br
OLi N N Me
O
手性药物分离分析技术概况
手性药物分离分析技术概况手性药物是指具有立体异构性质的药物，它们的左右对称体被称为对映体。
由于对映体的结构和性质存在差异，它们对体内的相互作用和药效也可能有显著影响。
因此，对手性药物进行分离分析是药物研究和制备过程中非常重要的一环。
手性药物的分离分析技术包括物理分离方法和化学分析方法。
物理分离方法是基于对映体之间物理性质的差异进行区分，常用的技术包括手性色谱、手性电泳和手性萃取。
化学分析方法则是通过制备具有对映体选择性的试剂进行分析，包括手性固相微萃取、手性气相色谱和核磁共振等。
手性色谱是分离分析手性药物常用的技术之一，包括手性高效液相色谱（HPLC）、手性毛细管电泳（CE）和手性薄层色谱（TLC）。
其中，HPLC是最常用的手性色谱技术。
它利用手性色谱柱上的膜相对对映体进行区分，可分离不同的对映体。
HPLC分离手性药物的条件包括手性色谱柱类型、流动相组成和温度控制等。
手性电泳是基于电泳效应进行分离，包括毛细管区带电泳和开管电泳。
手性电泳技术能够快速分离对映体，具有高效、高分辨率和低样品消耗的特点。
手性萃取是通过特定的手性选择性试剂将对映体分离出来，常用的手性萃取试剂包括环糊精和几丁聚糖等。
手性萃取技术通常结合其他分析方法进行测定。
手性固相微萃取是一种基于固相萃取原理的手性分离技术，它利用手性固相微柱提取对映体物质，再通过其他方法进行分析。
它具有简单、灵敏和高效的特点。
手性气相色谱是通过将样品分离的物质与手性气相色谱柱上的手性烷基硅氧烷相互作用，达到对映体的分离。
手性气相色谱具有高分辨率、高灵敏度和高选择性。
核磁共振是通过核磁共振技术对手性药物进行分析，其中最常用的是氢核磁共振技术。
核磁共振技术能够提供对映体的结构、构象和化学位移等信息。
同时，光谱仪也可以通过测定两个对映体的旋光度差异进行分析。
总之，手性药物分离分析技术是药物研究和制备过程中必不可少的技术。
通过选择适当的分离技术，可以有效地分离对映体，获得具有高纯度的手性药物，并研究其生物活性和作用机制。
手性药物合成技术的绿色化研究
手性药物合成技术的绿色化研究一、手性药物概述手性药物是指由手性分子构成的药物，包括左旋与右旋异构体。
这些药物在生物体内的效果和代谢机制有很大差异，因此对其手性纯度要求相当高。
手性药物在药学、化学、医学等多个领域具有广泛应用，且在医疗中的应用越来越重要。
例如，糖尿病药物、抗癌药物等。
然而，传统的合成手法存在很大的环境影响和安全风险，因此迫切需要寻求一种绿色合成手法来提高生产效率并减少对环境的影响。
二、手性药物合成技术的绿色化(一)酶催化手性合成技术酶催化方法是利用天然和重组酶催化手性合成的技术。
这种方法有许多优点，如反应速度快、对环境的巨大影响较小、产物纯度高等，被视为一种绿色的手性化学合成技术。
许多酶催化反应已被成功应用于手性药物的合成。
如在去甲肾上腺素和多巴胺的合成中，使用了酪氨酸羟化酶和类肌酸酐酸化酶等酶催化反应。
(二)金属有机骨架材料手性分离技术金属有机骨架材料(MOFs)是具有大孔径和高表面积的新型多孔晶体材料。
该技术的优点在于可以在可控条件下，优势互补，以获得高效的手性分离。
特别是在制备放射性核素药物的过程中，手性分离技术是必不可少的一环。
在铂类抗癌药物合成中，也使用了该技术对其进行手性分离（三）基于可持续发展的手性化学合成在手性化学合成中，绿色化技术的开发取得了重大进展。
例如，绿色催化剂和可再生的和有效的溶剂的应用，以及废弃物和二氧化碳的回收和利用，这些技术极大地提高了合成效率和产品纯度。
通过开发和应用这些可持续发展的绿色技术，可以在环保和经济收益方面取得双赢。
三、绿色化技术在手性药物合成中的优势(一)减少有害废弃物的产生绿色化技术在手性化学合成中使用，可以减少有害废弃物的产生。
例如，通过开发高效的催化剂和溶剂系统，可以将反应废物降至最低。
通过这种方式，可以显著减少有害气体的排放和废水的排放，减少对环境的污染。
(二)提高反应效率和产物纯度绿色化技术还可以提高反应效率和产物纯度。
例如，在酶催化反应中，催化剂的使用可以使反应速度大大加快，提高产物纯度。
手性分离技术在制药工业中的应用
手性分离技术在制药工业中的应用随着生物医学技术的发展，制药工业已成为一个规模庞大的行业，为全球人民的健康事业做出了巨大的贡献。
对于制药行业而言，手性分离技术是最重要的技术之一，其在药物研制和制造中的应用广泛，数不胜数。
本文将探讨手性分离技术在制药工业中的应用。
手性分离技术的概念手性（chirality）指的是某个物质的分子结构中存在的样式非对称性质。
手性分离技术是一种基于此道理的技术，它是指将手性化合物从混合体中分离出来的方法，以生成纯单体化合物。
举个例子来说，药物涉及到的化合物中大部分都是手性化合物，其中左旋和右旋异构体的药效、代谢和副作用等都大不相同。
因此，对于药物研究来说，手性分离技术是非常关键的。
手性分离技术的方法手性分离技术可以通过手性物质之间的互相作用实现。
例如，手性分离技术中最常见的方法是通过手性催化剂或手性色谱柱等分离手性化合物。
这些催化剂或色谱柱能够选择性地抓住异构体，实现分离。
而手性催化剂的左右手性也是非常重要的，其选择性的结果直接影响到分离结果。
手性分离技术在制药工业中有着非常广泛的应用，其中一些例子如下：药物研究和开发对于药物研究和开发，手性分离技术可以用来分离和测量药物中的这些手性化合物。
可以通过比较不同手性异构体的药效和代谢差异，来寻找最优的药物配方以及制定安全用药指导。
例如，治疗癫痫的药物拜痫恩（Levetiracetam），它是由一种左旋异构体构成的。
这种药物能够控制癫痫发作，而药效与右旋异构体大为不同，无法发挥控制癫痫发作的作用。
合成复杂手性化合物手性分离技术对于化学合成复杂手性化合物也是非常重要的。
举个例子，由于生物无法合成左旋氨基酸，因此人工合成左旋氨基酸是一项关键技术。
手性分离技术可以用于分离左旋氨基酸和右旋氨基酸，以便于人工合成左旋抗生素等重要化合物。
制药生产手性分离技术也可以在制药生产中应用。
由于药物中不能含有不想要的异构体，手性分离技术可以用于分离和去除药物中的这些异构体，以提高药物的纯度。
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析手性药物（chiral drugs）是指分子内部有一个或多个不对称碳原子的药物，即具有手性结构的药物。
手性药物由于具有左右旋异构体，使得其药理学效应、药效学性质、药代动力学以及安全性能等方面出现差异。
因此，手性药物的拆分技术及分析对于药物的研发、生产和应用具有重要意义。
手性药物的拆分技术主要有下述几种方法：晶体化学方法、酶法、化学拆分、色谱法和光学活性检测。
首先是晶体化学方法，该方法是利用手性药物晶体的对称性差异完成拆分。
通过晶体中的尖、刃、拱等特征差异，将手性药物分离为晶体异构体。
其次是酶法，手性药物的拆分可以通过酶的催化作用实现。
酶是具有高选择性、高催化效率和高效底物转化率的催化剂。
通过选择合适的酶，可以将手性药物转化为对应的手性异构体或原生态精细化靶化合物。
化学拆分是指通过特定的化学反应将手性药物分解为不对称碳原子具有相反手性的产物。
该方法较为常用，但对于存储稳定性较差的手性药物较不适宜。
色谱法是利用不同手性列进行手性分离，如手性HPLC（高效液相色谱）和手性毛细管电泳等。
这些方法主要是利用手性固定相对手性药物进行分离，可达到手性药物的拆分效果。
光学活性检测是通过光学活性的手性试剂或手性染料，以手性化合物的吸光性能差异检测手性药物的拆分效果。
根据手性分析原理，通过手性分析仪器对手性药物进行检测和分析。
手性药物的分析对于药物研发、生产和应用非常重要。
分析手性药物的关键是确保其纯度和药效学性质，并且有助于合理掌握手性药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的信息。
以下是手性药物分析的一些常用方法。
首先是纳米液相色谱法，该方法是将分离的手性药物样品通过微量泵输送到纳米柱中，在极小的流速和流体容量下进行分离。
该方法对于手性药物样品的需求量很小，因此可以减少手性药物样品的消耗。
其次是循环偏振负压电流法，该方法通过测量手性药物样品对光的旋光性质，直接反应其手性结构。
该方法准确、快速，适用于灵敏度高的手性药物分析。
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制药工艺学 制药工艺学
二、不对称合成
一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由 反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手 性单元。 即利用反应剂将潜手性单元转化为手性单元，使
得产生不等量的立体异构体。
潜手性分子：具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或 在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物。
21
制药工艺学
(d)-A-(l)-B
n盐
+
(l)-A-(l)-B
p盐
溶解度差异变大
结晶 (d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B
离解 (l)-B (d)-A (l)-B (l)-A
苯甘氨酸
制药工艺学
(D,L)-PG
(+)-樟脑磺酸
制药工艺学
+
(+)-CAS
(D)-PG-(+)-CAS
非对映体盐
底物+辅剂*
底物-辅剂*
试剂
产物*-辅剂*
-辅剂*
产物*
辅剂中的手性单元起不对称诱导效应
与手性底物控制反应类似，可将底物-辅剂*视为新的手 性底物，仍为分子内实现手性控制。
32
制药工艺学 制药工艺学 手性辅剂控制反应的实例：
NHMe
MeN
CHO
NHMe 物 OEt 二胺类 化合
NMe
OEt O
肉 桂酸 类 化合物
对映体/药理作用
(+)/阿片受体激动剂，镇痛剂 (R)/5-HT3受体拮抗剂，抗精神病 (S)/L-钙通道阻滞剂 (-)/利尿 (R)/β-受体激动作用
制药工艺学
药物
派西拉朵 扎考必利 Bay K 8664 依托唑林 异丙肾上腺素
对映体/相反作用
(-)/阿片受体拮抗作用 (S)/5-HT3受体激动剂 (R)/L-钙通道活化剂 (+)/抗利尿 (S)/β-受体拮抗作用
36
制药工艺学
催化剂控制反应实例
+
CHO HO
制药工艺学
2% mol (S)-DAIB Et2Zn 甲 苯
H
Et
收 率 99%,ee.98%(S)
+
CHO
15% mol (R)-DAIB Ph2Zn 1.5mol MeOH Ph
H
OH
收 率 91%,ee.90%(R)
NMe2 Me2 N
(S)-DAIB:
22
制药工艺学 制药工艺学
2、色谱法拆分
气相色谱法 手性试剂衍生法 液相色谱法 直接色谱拆分法 手性流动相添加剂法
手性固定相法
超临界色谱法 毛细管电泳法
23
制药工艺学 制药工艺学 手性固定相法拆分
脉冲速度
手性固定相
移动相
两对映体与手性固定相的作用强度 不同，据此得以分离两对映体。
24
制药工艺学 制药工艺学
药物
治疗作用的对映体
毒副作用的对映体
羟基哌嗪
氯胺酮 乙胺丁醇 米安色林 四米唑
(S)-体，镇咳
(S)-体，安眠镇痛 (S,S)-体，抗结核 (S)-体，抗抑郁
(R)-体，嗜睡
(R)-体，术后幻觉 (R,R)-体，可导致失明 (R)-体，细胞毒性 (R)-体，呕吐
(S)-体，广普驱虫药
14
制药工艺学 制药工艺学 6、对映体的作用互补
手性烯醇盐
R1
非手 性醛
R * 手性烯丙基金属试剂 OH
34
制药工艺学 制药工艺学
4、双不对称合成反应
底物* 试剂* 产物*
如：手性底物与手性的烯醇硼试剂反应
R* MeOOC CHO
OB(C4H9)2
MeOOC BuMe2SiO R= H
35
R OH
+
MeOOC OH
R
R*= BuMe2SiO H
不对称环境：
O LiALH4
H OH
OH
+
H
H
降 樟 脑
-
exo(环 外 侧) endo(环 内 侧） 1 8 降 冰片
28
制药工艺学 制药工艺学
不对称合成反应的分类
1. 手性底物控制的不对称反应 2. 手性辅剂控制的不对称反应 3. 手性试剂控制的不对称反应
4. 双不对称合成反应
5)-CAS
OH-
OH-
(+)-CAS
(D)-PG
(L)-PG
(+)-CAS
racemization
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐， 结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与 此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化 后再行拆分。
3、动力学拆分
R S kR P Q kR>>kS R
R，P，S，Q
kS
分离
P，S
R，S两对映体与同一物质发生化学反应，生成P和Q，但两个 反应速率相差悬殊，以致其中一个对映体绝大部分被反应消耗， 而另一个对映体则绝大部分未被反应消耗。从而将分离难度大 的（R，S）分离转化为分离难度小的（P，S）分离
结 晶 法 拆 分
S
R
S R 非对映异构体拆分——适用于外消旋化合物
18
制药工艺学 制药工艺学
（1）直接结晶拆分
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映 体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶法。
诱导结晶法：
在单一容器内交替加入两种对映体晶种，交替收集两种 对映体结晶的拆分方法。如将R-对映体晶种加入外消旋体的 饱和溶液，可得到一批R-对映体，再加入等量的外消旋体形
9
制药工艺学 制药工艺学 2、手性药物构型与活性 （1） 两种对映体的作用相同 药物作用为手性中心，但不涉及活性中心，属于静态手性类 药物。
S N N Me
Me Me
O OH
N H
Me
异 丙 嗪
普 罗 帕 酮
抗组胺
抗心律失常
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制药工艺学
（2）两种对映体的作用相反 对映体与受体均有一定的亲和力，但只有一种对映体具有活性， 另一对映体反而起拮抗剂的作用。
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制药工艺学 制药工艺学 4.1.3 手性药物活性研究 1、手性药物纯度表征 对应体过量（e.e. ％） 非对应体过量（d.e. ％）
S R e.e.％ 100％ S R S * S S * R d .e.％ 100％ S * S S * R
O
MeN NMe H3O+
OEt H Bu O
33
CHO
OEt H Bu O
1.BuCuLi/Et2O
制药工艺学 制药工艺学
3、手性试剂控制的不对称反应
底物 试剂* 产物*
立体化学控制通过分子间的相互作用实现。
OM R1 R O H R2 R * OH M R1 R2 * O R1 * M=Li, B, Al, Si, Sn, Ln M=Li,Mg, Zn, B, Al, Si, Ti, Zr
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制药工艺学 制药工艺学
1、手性底物控制的不对称反应
底物* 试剂 产物*
底物存在不对称中心，且为单一对映体（用*表示）。试剂 用来在底物分子上引入一个新官能团，形成一个新的不对 称中心。如果手性底物中已经存在的手性单元与发生反应 的部位相邻，且对官能团的引入可产生分子内定向诱导效 应，则在形成新手性单元的过程中，可选择性得到新手性
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制药工艺学 制药工艺学
例：苯乙酮的还原
前方 (Si潜手性面）进攻
H OH Ph
(R)-
1 O 2 Ph 3 Me
后方 (Re潜手性面）进攻
H HO Me
(S)-
Me
Ph
H苯乙酮为底物，提供H的物质为试剂。产物的构型 取决于H的进攻方向，这一方向必须要在不对称环境中 才能精准。
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制药工艺学 制药工艺学
l-酒石酸 (S,R)
内消旋酒石酸 (S,S) or (R,R)
内消旋体没有对映异构体，拆分主要针对外消旋体。 拆分是指将两个对映异构体的混合物分离。 对映异构体除旋光性不同外，其它物理性质很接近。难以用 常规方法分离，分离难度很大。
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制药工艺学 制药工艺学
1、结晶法拆分
直接结晶拆分——外消旋混合物
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制药工艺学 制药工艺学 （4）两种对映体具有不同的药理活性
药物可作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用 模式。在临床用于不同目的。
Me
Me
(2R, 3S)-丙氧芬 Me 镇痛药
N
*
O
*
O
Me (2S, 3R)-丙氧芬 镇咳药
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制药工艺学 制药工艺学 5、一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性作用
>100:1
制药工艺学
5、催化剂控制的不对称反应
底物 试剂 产物* 催化剂*
制药工艺学
前四种方法均需使用化学计量的纯对映体化合物，即所投入 的手性纯物质与生成的手性纯物质的量相当，称为化学计量 型不对称合成反应。存在纯对映体化合物的回收与再利用的 缺点。使用手性催化剂控制化学反应，诱导非手性底物与非 手性试剂反应，直接向手性产物转化，更为合理有利。
单元的某种构型。
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制药工艺学
手性底物控制反应的实例：
O O O
制药工艺学
1.LDA 2.H2C=CHCH 2Br
OLi N N Me
O
H Me Ph
PhCH 2Br -60℃
H Me Ph
N
OLi
H Ph Me