Ⅰ型糖尿病与β细胞损伤机制

班级：02级临床5班姓名：张英斌指导教师：冀朝辉

【摘要】导致I 型糖尿病(IDDM )发生的自身免疫反应由T 细胞介导；T 细胞分泌的细胞因子和巨噬细胞分泌的前炎症因子对胰岛β细胞(βcells )有损伤作用；研究还显示，自由基(free radicals )在β细胞的损伤中也起到一定的作用。

【关键词】I 型糖尿病；β细胞损伤；Fas-FasL 系统；细胞因子；氮自由基；氧自由基

【Abstract 】IDDM is a disease that results from autoimmune destruction of the insulin-producing β cell. This autoimmune reaction is mediated by T cells. The cytokines produced by T cells and proinflammatory cytokines produced by macrophages can destruct β cells. At the same time, free radicals also have some effects in β cells destruction.

【key words 】IDDM; β-cell damage; Fas-Fas L; cytokines; nitrogen free radicals; oxygen free radicals.

一、I 型糖尿病概述：

I 型糖尿病（Insulin Dependent Diabetes Mellitus, IDDM ）是由于发生自身免疫反应导致胰岛β细胞破坏而引起的疾病。在这之中，遗传因素和环境因素共同发挥着作用[1]。它们的作用又是双向的，既有致病作用，又有保护作用。它们的这些作用构成调节网络，影响着疾病的发展和转归。当这种免疫调控机制发生紊乱的时候，I 型糖尿病就会发生（图1）。

图1：细胞因子在Ⅰ型糖尿病中的作用

二、T 细胞在I 型糖尿病中的作用：

引起I 型糖尿病的自身免疫反应是由T 细胞介导的。Th1亚型及其分泌的细胞因子有致病作用；而相反，Th2亚型及其分泌的细胞因子有保护作用。正常情况下，两种亚型的作用相互拮抗、相互平衡，此时不会发生糖尿病。但当Th1的作用超过Th2的时候，就会发生一系列的炎症/免疫反应，导致β细胞破坏以及I 型糖尿病的发生。

对于T 细胞的致病作用是直接还是间接方式，目前有两种假说[2]。第一种是“识别相关性”。即活化

的细胞毒T 细胞（CD8+）直接识别β细胞上的自身抗原，这种抗原是由MHC I 类分子递呈的。然后，细

胞毒T 细胞可通过Fas-FasL 方式直接杀伤附近的β细胞。第二种是“活化相关性”。即CD4+T

细胞识别胰

岛中其它的抗原递呈细胞（APC）如巨噬细胞、树突状细胞所递呈的自身抗原（比如一些β细胞分泌的片段或死亡的β细胞碎片，以及β细胞隐藏的胰腺自身抗原）并被激活。这种活化的T细胞可进一步激活巨噬细胞的吞噬功能或产生可溶性的中介因子诱导细胞死亡。（下文将分述这几种效应机制。）

三、Fas-FasL与β细胞凋亡：

Fas系统是细胞凋亡的一个中心性信号途径。受体Fas与其配体FasL结合后，Fas又通过其自身带有的死亡结构域（DD, death domain）与衔接蛋白结合，之后衔接蛋白通过其DED（死亡效应区，death-effector domain）与procaspase-8结合，形成死亡诱导信号复合物（DISC, death-inducing signaling complex）。然后，caspase-8被激活。活化的caspase-8从DISC释放到胞浆，并异源活化下游的caspase-3，最终由caspase-3发挥效应机制，使β细胞DNA断裂、细胞骨架崩解，最终导致细胞凋亡。

NOD模型中表达Fas的胰岛细胞被表达FasL的效应T细胞所破坏，而不表达Fas的NOD鼠不发生I型糖尿病，直接证明了Fas介导的β细胞凋亡在NOD鼠I型糖尿病发病机制中的作用。试验证明，浸润的T细胞分泌的INF-γ可诱导β细胞表达Fas，从而可促使β细胞凋亡，最终达到抑制胰岛素分泌的作用[3]。

四、细胞因子与β细胞损伤：

如前所述，细胞因子在I型糖尿病的发病中，具有两种相反的作用，据此，可将细胞因子分为几类。（1）I型细胞因子：主要由Th1细胞分泌，包括INF-γ、IL-2、TNF-β等。（2）Ⅱ型细胞因子：主要由Th2细胞分泌，包括IL-4、IL-10等。(3)前炎症因子：主要由巨噬细胞分泌，包括IL-1α、IL-1β、TNF-α等。

Ⅱ型细胞因子对β细胞主要有保护作用，可以拮抗I型细胞因子的毒性作用。而I型细胞因子、前炎症因子则可以通过各种机制对β细胞造成损伤并抑制胰岛素的分泌。例如：IL-1β可以诱导诱生型NO合酶（iNOS）表达并加强iNOS的活性，导致NO水平的升高，抑制β细胞的功能[3]；同时还可以刺激胰岛细胞表面的Fas的表达，从而促进β细胞凋亡[4]。INF-γ可以与TNF协同作用，联合应用能增加β细胞DNA 的断裂及TNF诱导的细胞凋亡；同时，INF-γ可以上调β细胞的MHC-I类分子表达，从而促进细胞毒T 细胞对β细胞的杀伤[3]。

五、自由基与β细胞损伤：

活化的巨噬细胞可以产生氧自由基（O2-,OH·,H2O2）和氮自由基（NO-）以及ONOO-。这些自由基可以破坏β细胞的质膜；同时，H2O2和NO-还可以在细胞之间扩散，从而造成更大的损伤。

上文提到的前炎症因子IL-1和TNF-α,以及活化T细胞产生的I型细胞因子TNF-α、TNF-β、INF-γ可以活化“水解磷脂酶”（如PLA2）,这些酶可以作用于花生四烯酸，从而产生大量的氧自由基（O2-，OH·，H2O2）。还有上文中提到的TNF、IL-1、INF-γ可以活化氮氧合酶，促进NO-的产生。氧自由基、氮自由基可以单独发生作用，也可以合成为ONOO-(一种超强氧化剂)而发挥作用。这些自由基可以使线粒体和细胞内的酶类失活，导致氧化磷酸化和糖酵解反应无法发生，使ATP水平下降以及胰岛素分泌受到抑制。长期高水平的产生自由基可以破坏β细胞的重要结构成分（如膜磷脂、酶类、DNA），最终导致β细胞的凋亡。

六、小结：

本文综述了Ⅰ型糖尿病的发生以及β细胞损伤的可能机制，其中有一些已经可以通过科学的试验所验证；但有些仍然不能被确定，例如自由基在β细胞损伤中所起的作用仍然受到置疑。虽然本文中着重介绍的是“损伤”机制，但机体中存在的天然的“保护”机制也不应该被忽视。正常的机体中，两种机制是同时存在的，只是因为它们势均力敌，甚至保护机制更占上风，从而保证了机体的正常运行。一旦损伤机制不能得到应有的拮抗和控制，机体就会发生紊乱，出现病变。

所以，在预防和治疗I型糖尿病过程中，应该充分利用这种保护机制，使它的作用得到更大的发挥。例如，可以利用Th2细胞分泌的具有保护性的细胞因子（IL-4、IL-10）来抑制Th1的分化和功能，从而达

到抑制损伤的目的。

参考文献：

1.Rabinovitch A, Suarez PWL. Cytokines and their role in pancreatic islet β-cell destruction and insulin-dependent diabetes

mellitus. Bilchem Pharmacol, 1998, 55: 1139-1149

2.张明旭，傅德贤.Ⅰ型糖尿病胰岛β细胞破坏的机制. 国外医学.内分泌学分册，2000，20（5）：236－239

3.袁涛，王姮. Ⅰ型糖尿病和β细胞凋亡. 国外医学.内分泌学分册，2002，22，（1）：28－31

4.Wachlin G, Augstein P, Schroder D, Kuttler B, Kloting I, Heinke P, Schmidt S. IL-1β,IFN-γ and TNF-α increase vulnerability of

pancreatic beta cell to autoimmue destruction. Journal of Autoimmunity 2003(20): 303-312

糖尿病病因及发病机制

培训记录时间：地点：主讲人：参加人员签到：糖尿病的有关知识一．糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关： 1、遗传因素举世公认，糖尿病是遗传性疾病，遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。在糖尿病Ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为50%，而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90%以上，因此引起糖尿病Ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。 2、精神因素近十年来，中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态，会引起升高血糖激素的大量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60%-80%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自25岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47%减少到36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的主要原因之一。 4、长期摄食过多饮食过多而不节制，营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 5、感染幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系，感染本身不会诱发糖尿病，仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠

有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：Ⅰ型糖尿病———人类第六对染色体短臂上的HLA-D基因损伤；Ⅱ型糖尿病—胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之，不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病。二糖尿病的症状糖尿病早期症状自查离不开对糖尿病症状的了解，主要有多尿、多食、多饮、体重减轻等情况，还可能出现的症状有疲倦、皮肤搔痒、出汗异常、视力模糊、肢体发麻等。 1、多食、多饮、多尿、消瘦：这是糖尿病常见的三多一少的症状表现，但这种三多一少的症状并不是每个糖尿病患者都有，由于病情轻重或发病方式的不同，不同的人还会出现一些其它的症状。 2、疲乏无力：由于血糖不能进入细胞，细胞缺乏能量所致。据报告2/3的糖尿病患者有无力的症状，甚至超过消瘦的人数。 3、皮肤感觉异常：感觉神经障碍引起四肢末梢部位皮肤感觉异常，如蚁走感，麻木，针刺感，瘙痒，尤其女性外阴瘙痒可为首发症状。 4、性功能障碍：糖尿病引起血管、神经系统病变以及心理障碍等引发男性阳痿，女性性冷漠、月经失调等性功能障碍。 5、容易感染：糖尿病影响免疫功能，以致抵抗力降低，容易出现皮肤疥肿，呼吸、泌尿胆道系统的各种炎症，且治疗困难。 6、视力障碍：糖尿病可引起眼睛各个部位的合并症，以至出现视力减退、黑朦、失明等。糖尿病症状表现在许多方面，一般都能够在生活中有所体现，如果人们能够细心观察自身的变化，那么可以及时发现糖尿病症状，在糖尿病发生的早期接受专业的治疗有助于药物治疗和手术治疗发挥出较好的作用，由此可见掌握正确的糖尿病症状表现非常有必要。

糖尿病病因及发病机制

培训记录时间: 地点: 主讲人: 参加人员签到: 糖尿病得有关知识一.糖尿病病因及发病机制十分复杂,目前尚未完全阐明,传统学说认为与以下因素有关: １、遗传因素举世公认,糖尿病就是遗传性疾病,遗传学研究表明,糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出５倍。在糖尿病Ⅰ型得病因中遗传因素得重要性为50%,而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90%以上,因此引起糖尿病Ⅱ型得遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。２、精神因素近十年来,中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中得作用,认为伴随着精神得紧张、情绪得激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素得大量分泌,如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。３、肥胖因素目前认为肥胖就是糖尿病得一个重要诱发因,约有60％－80％得成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者,肥胖得程度与糖尿病得发病率呈正比,有基础研究材料表明:随着年龄增长,体力活动逐渐减少时,人体肌肉与脂肪得比例也在改变。自２５岁至75岁,肌肉组织逐渐减少,由占体重得4７％减少到３６％,而脂肪由２0%增加到３６%,此系老年人,特别就是肥胖多脂肪得老年人中糖尿病明显增多得主要原因之一。 4、长期摄食过多饮食过多而不节制,营养过剩,使原已潜在有功能低下得胰岛素β细胞负担过重, 而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕,身体越丰满,糖尿病越增多"得概念。５、感染幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系,感染本身不会诱发糖尿病,仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠有关专家发现妊娠次数与糖尿病得发病有关,多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素目前科学认为糖尿病就是由几种基因受损所造成得:Ⅰ型糖尿病—-—人类第六对染色体短臂上得HLA-D基因损伤;Ⅱ型糖尿病—胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因与线粒体基因损伤。总之,不管哪种类型得糖尿病,也不论就是因

间歇性缺氧诱导胰岛β细胞损伤及其损伤机制

间歇性缺氧诱导胰岛β细胞损伤及其损伤机制糖尿病是常见的全身性代谢紊乱疾病，主要症状表现为高血糖。目前全球有大约2.3亿人罹患Ⅱ型糖尿病，影响患者正常生活，降低生活质量，严重危及大众健康。该病主要由胰岛β细胞分泌的胰岛素绝对或相对不足引起，研究表明凋亡引起胰岛β细胞功能缺陷在糖尿病发生和发展中起着重要作用，而尸解证据表明，糖尿病患者β细胞数量的减少与细胞凋亡的增加有一定关联。减少或逆转胰岛β细胞的凋亡可有效延缓糖尿病的发展。而引起胰岛β细胞凋亡的原因至今尚不完全明确，因此深入探讨胰岛β细胞凋亡机制对糖尿病的治疗是很有必要的。本研究拟以胰岛INS-1细胞株为模型，采用空白对照组、间歇正常氧组、轻度间歇性缺氧、中度间歇性缺氧和重度间歇性缺氧等5种浓度的缺氧模式。采用放免法、MTT、Western blot方法进行培养研究，最后对比各组细胞株胰岛素水平、细胞增殖程度、Bax与Bcl-2信号调控的生物分子表达情况，研究CIH对胰岛细胞的可能损害机制[1]。目前，认为胰岛β细胞损伤的主要原因可从以下两方面分析，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea-hypopnea syidrone，OSAHS）和慢性间歇性缺氧（Chronic intermittent hypoxia，CIH）。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征是一种严重的睡眠呼吸疾病，该病是由于夜间咽部气道的不完全或完全塌陷导致的低氧及睡眠片段化而影响多个系统的综合征，主要表现为反复的短暂低氧和复氧。 OSAHS可以通过多种方式和机制作用于内分泌系统，引起血糖升高，是糖尿病发病的重要诱因。有关研究发现OSAHS与Ⅱ型糖尿病患者均易出现诸如高血压、心律失常、冠心病、肥胖以及某些脑血管疾病等。例如，肥胖可以促使胰岛素敏感性降低，相应受体数量减少且受体亲和力降低，进而引发胰岛素抵抗（IR），诱导Ⅱ型糖尿病的发病；另一方面，由于肥胖患者胸腹部脂肪的挤压使肺活量下降，同时下颌脂肪的堆积使气道管腔变窄，使肥胖患者并发CIH的几率大大升高。OSAHS患者和糖尿病患者中，两病并发的几率达到37%；而某些类型的睡眠呼吸紊乱（SDB）患者与糖尿病患者中，并发的概率高达62%。因此可以看出，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和糖尿病有着十分密切的关系。因此探讨OSAHS引起的CIH对胰岛的损伤机制对胰岛功能的保护和糖尿病的防治是大有裨益的，并有助于我们在临床工作中预防两病并发。糖尿病患者中，SDB主要表现为OSAHS，且与血糖变化和胰岛素抵抗有关，患者往往伴有内分泌激素水平的波动，因此二者在病理生理机制上存在某种联系。由上述资料可知，在OSAHS患者中，糖耐量异常现象和Ⅱ型糖尿病患病率较非OSAHS患者显著升高。可推测其原因是胰岛素抵抗。 OSAHS诱发的胰岛素抵抗导致胰岛β细胞的损伤和凋亡主要机制研究如下。首先，人体处于缺氧状态且睡眠片段化时，机体糖皮质激素水平会显著升高，

2型糖尿病的分子机制

2型糖尿病的分子机制摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响. 关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷 Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence. Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects 世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。2型糖尿病发病机制是人体在高血糖和高游离脂肪酸(FFA)的刺激下,自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗(IR)、胰岛素分泌受损，从而表现出临床的糖尿病. 1. 胰岛素抵抗(IR)的分子机制： IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。关于IR的机制,存在多种学说,包括氧化应激、内质网应激、炎性反应、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。促炎反应和应激诱导细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR,同时还可抑制内皮细胞一氧化氮合酶表达,使血管内皮功能异常;与脂肪细胞分泌有关的瘦素、脂联素、TNFβ、过氧化物酶体增体激活受体(PPAR)γ激动剂等也与IR发生相关。【2】Yoshimasa Y.A role of the PPAR gamma activation in insulin resistance[J].Nippon Rinsho,2001,59(11):2173-2178. 1-1. 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) PI3-K有四种亚型,即PI3-K1A、1B、2和3四种,但只有1A在胰岛素信号转导中起作用。PI3-K由含SH2区的p85亚基和具有酶活性的p110亚基组成。PI3-K首先与IRS结合,IRS-1上特异的酪氨酸残基可与PI3-K的p85亚基结合,从而接近InsR并被锚定在细胞膜上,进而激活p110亚基,活化的PI3-K一方面催化PI-4或PI-4,5磷酸化为PI-3,4和PI-3,4,5磷酸盐(PIP3),PIP3是PI3-K途径中的第二信使,它与蛋白激酶B(PKB)和PI-3,4,5磷酸盐依赖性激酶-1(PDK-1)结合,浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化,加速GLUT4和GLUT1向膜的转运, 从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成,其功能缺陷可以导致IR。[3]; 陈燕,汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗[J].医学基础与医药研究,2002,1(2):40-42.。 1-2. IKK-β IKK-β的活化引起的IR是通过直接作用于胰岛素信号转导通路中信号分子如胰岛素受体(In-sR)、胰岛素受体底物(IRS)-1并催化其特定部位的Ser/Thr残基磷酸化,进而抑制信号分

糖尿病病因及发病机制(课件)

糖尿病病因及发病机制培训记录时间: 地点：主讲人：参加人员签到: 糖尿病的有关知识一。糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关: 1、遗传因素举世公认,糖尿病是遗传性疾病,遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出5倍。在糖尿病Ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为5０％，而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90％以上，因此引起糖尿病Ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。......感谢聆听 2、精神因素近十年来,中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素的大

量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60％—８0%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自２５岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47％减少到３6％，而脂肪由２0%增加到36％，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的主要原因之一。......感谢聆听４、长期摄食过多饮食过多而不节制,营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。５、感染幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系,感染本身不会诱发糖尿病,仅可以使隐形糖尿病得以外显. 6、妊娠

有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：Ⅰ型糖尿病——-人类第六对染色体短臂上的HLA －D基因损伤;Ⅱ型糖尿病-胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之,不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病.......感谢聆听二糖尿病的症状糖尿病早期症状自查离不开对糖尿病症状的了解,主要有多尿、多食、多饮、体重减轻等情况，还可能出现的症状有疲倦、皮肤搔痒、出汗异常、视力模糊、肢体发麻等。１、多食、多饮、多尿、消瘦:这是糖尿病常见的三多一少的症状表现，但这种三多一少的症状并不是每个糖尿病患者都有，由于病情轻重或发病方式的不同,不同的人还会出现一些其它的症状。

保护胰岛功能

一、胰岛b细胞功能保护因素由于胰岛B细胞合成、存储、释放胰岛素功能在调节机体物质代谢稳态中具有重要生理意义，因此保护B细胞功能对糖尿病的治疗具有重要理论及实际意义。研究认为，免疫机制、细胞因子、胃肠激素、胰岛素、胰岛素增敏剂等多种因素可对B细胞具有保护作用，故将从这几个方面论述口细胞功能保护取得的进展。 1、免疫机制提到免疫机制与糖尿病，更多的会令人想到1型糖尿病。的确，这种由T细胞介导胰岛b细胞损伤的糖尿病是自身免疫性疾病，与免疫机制密不可分。糖尿病的发展受到有共同表现型TH 细胞的THI和TH2的作用，二者相对抗，THI细胞促进糖尿病发展，而TH2细胞具有保护作用。通过逆向调节THl细胞，改变THI／TH2的平衡，使B细胞的免疫破坏得到抑制。环孢菌素(CyA)，硫唑嘌呤(Azathioprin，A)等免疫抑制剂对胰岛B细胞有保护作用，可有效预防和治疗糖尿病。 2、干预细胞因子细胞因子作为免疫调节因子对B细胞的损伤和破坏，具体机制尚不清楚。但是，减少细胞因子的毒性作用的途径可对b细胞保护及糖尿病治疗发挥作用。其机制为减少细胞因子介导的介子NO对细胞的破坏。减少NO生成，可降低对胰岛细胞60％的毒性作用。氨基胍(AG)作为有效治疗药已被证实。 3、胰岛素基础研究表明，胰岛素治疗可以通过改善脂肪细胞的功能(抑制脂肪分解，增加脂联素分泌)，减轻脂毒性，减轻糖毒性，抑制活化的核转录因子炎症通路，最终改善胰岛素抵抗和恢复b细胞功能。 4、胃肠激素这里主要论述肠激素胰高血糖素多肽(GLP-I)和肠抑胃肽(GIP)对胰岛B细胞的保护作用，GLP-I是由肠道L细胞分泌的肠降血糖素之一，能促进口细胞分泌胰岛素。肠激素胰高血糖素多肽(GLP-I)具有有效的胰岛素活性，能提高b细胞对葡萄糖刺激胰岛素的敏感性，延缓葡萄糖耐受。GIP也称葡萄糖依赖性胰岛素释放肽，为十二指肠和空肠黏膜细胞分泌的42个氨基酸的多肽。其重要生理功能在于促进b细胞分泌胰岛素，这种效应只在高糖情况下出现。GIF 促胰岛素分泌作用与血糖水平密切相关，有研究证实，血糖浓度大于6．Ommmol／L时，GIP 才会发挥较强的促胰岛素分泌作用。如上所述，胰岛素可以减轻脂毒性和糖毒性，抑制活化的核转录因子炎症通路，改善胰岛素抵抗，从而恢复胰岛b细胞功能。 5、胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂即噻唑烷二酮类，常用为罗格列酮和吡格列酮。罗格列酮为有效的核转录因子过氧化酶体增殖激活受体7(PPAR-T)的选择性激动剂，罗格列酮可保护b细胞功能，抑制p 细胞凋亡以防止其数量减少。吡格列酮(PGZ)作用途径为抑制炎症因子对b细胞的损伤，避免其凋亡。二、保护剩余胰岛功能 1、早起干预治疗研究表明，糖尿病早期b细胞仅有部分的功能受损，且是可逆的，此时应不失时机的采取控制饮食、适当运动等生活方式干预和必要的药物治疗，使血糖控制达标，从而使b细胞功能得到最大程度的恢复。 2、根据病因和自然病程不同阶段合理用药如2型糖尿病早期体胖。血脂异常、胰岛素抵抗，宜选用改善胰岛素抵抗和减轻脂毒性药物

糖尿病的发病机制

(一)发病原因 1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。 1.遗传因素 (1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%～11%;同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。 (2)HLA与1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。Ⅰ类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C 和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给CD8 的T淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3个亚区，分别编码DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给CD4 细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见，HLA在许多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生有相关性。现已证实某些HIA与1型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%～10%，而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中，95%1型糖尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者为45%～50%;HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中，几乎70%发现有HLA-DQw3.2，而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR4对照者。研究发现如果两个等位DQβ链的第57位被天门冬氨酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点均为非天门冬氨酸则对1型糖尿病强烈易感，HLA-DQA1链第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1链57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患1型糖尿病的相对危险性最高。DQβ链的45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为DQw3.2而不是DQw3.1。上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现表现对1型糖尿病有更高的危险性。 HLA与1型糖尿病亚型：按照HLA表现型对1型糖尿病亚型化，对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等)，并以女性多见，起病年龄较大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。有报告745例1～19岁起病的1型糖尿病患者，根据HLA分型显示：HLA-DR3患者较HLA-DR4患者起病时病情较轻，酮尿轻，随后部分缓解的倾向大。 2.环境因素1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的相同升高，然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂量的敏感性;或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。

糖尿病的发病机理

糖尿病发病机理摘要糖尿病定义糖尿病特征糖尿病分类糖尿病发病机理胰岛素胰高血糖素糖尿病(DiabetesMellitus, DM)是目前病因和发病机理尚未完全认识的常见的内分泌代谢疾病。由于胰岛素分泌不足或作用缺陷所引起的以慢性高血糖为主,合并脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的综合征。主要症状为多食、多饮、多尿、烦渴、善饥、消瘦和疲乏无力等,甚至伴有糖尿病酮症酸中毒。随着糖尿病病程的延长,易并发心、脑、肾、视网膜及神经系统的慢性进行病变。世界卫生组织(WHO)于1999年将糖尿病分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、其他特殊糖尿病及妊娠糖尿病4个部分。糖尿病是在遗传易感性基因因子的基础上,由于饮食、营养、免疫反应和病毒感染等因素作用下而发病,目前其病因尚不完全清楚。通常认为遗传因素和环境因素以及二者之间的相互作用是发生糖尿病的主要因素。 1Ⅰ型糖尿病的病因与发病机理 111遗传因素对糖尿病病因的遗传因素研究表明:糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性。Ⅰ型糖尿病的病因不明,其中遗传因素的作用是肯定的,但遗传的不是糖尿病本身,而是糖尿病的易感性,且在外界因素和体内环境的共同作用下,糖尿病才会诱发出来。与Ⅰ型糖尿病发病有关的是人类白细胞抗原(HLA)基因, HLA基因位于人类第6号染色体断臂上,共有HLA2 A、B、C、D (DR、DQ、DP) 6个基因位点HLA2 A、B、C为Ⅰ类抗原,正常时Ⅰ类抗原基因可在所用有核细胞表面(包括胰岛素β细胞表面)表达,参与细胞介导免疫。HLA2 D系列为Ⅱ类抗原,正常时只在B淋巴细胞、激活的T淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞表面表达,胰岛β细胞表面表达与自身免疫发病有关。研究表明[ 1 ]Ⅰ型糖尿病与DQB2 57位氨基酸是否为门冬氨酸以及DQA2 52是否为精氨酸有关, 80%～90%的Ⅰ型糖尿病患者中DQA2 52位精氨酸(Arg + )和DQB2 57位非门冬氨酸(ASP2 )有肯定的致病易感作用, DQA2 DQB S/S2 S基因型(即DQB2 52Arg +纯合子和DQB2 57 ASP2 纯合子)患病相对风险最高,但有地理上和种族间差异。Act on[ 2 ] 等对亚拉巴马的非裔美国妇女的研究显示HLA2 B41,DR的升高是Ⅰ糖尿病的独立危险因素。 112病毒感染流行病学及实验研究证明,与Ⅰ型糖尿病发病有关的病毒有风疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒、腺病毒及脑、心肌病毒等。病毒引起1型糖尿病患者的发病有以下4种方式: ①病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入β细胞,直接侵袭胰岛β胞,胰岛β细胞急性坏死,大量破坏,继之溶解,导致胰岛素分泌缺乏。②病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入胰岛β细胞,不立即发病,而长期滞留,使细胞生长速度减慢,寿命缩短,胰岛β细胞数量逐渐减少,胰岛素分泌缺乏。③病毒经过胰岛β细胞膜上的病毒受体进入细胞后,病毒感染HLA抗原易感基因 2 自身免疫及细胞因子,使胰岛β细胞中胰岛素基因发生突变,合成异常胰岛素。④病毒感染后引起胰岛β细胞自身免疫性破坏。 113化学物质对胰岛β细胞有毒性的药物和化学物质有四氧嘧啶、链脲佐菌素( STZ)戊双咪、苯丙噻二嗪、噻唑利尿酮以及吡啶甲硝苯脲等均可损伤胰岛β细胞,抑制胰岛素的合成与分泌。 2Ⅱ型糖尿病的病因与发病机制 211遗传因素Ⅱ型糖尿病的遗传方式与Ⅰ型糖尿病遗传不同,不存在特殊的HLA单型的优势,而具有很明显的家族性。一般认为糖尿病Ⅱ型属于染色体多基因隐性遗传,具有基础胰岛素分泌和基础胰岛素敏感性的异常,但目前对糖尿病Ⅱ型与胰岛素基因、胰岛素受体基因的相关研究尚未发现肯定的联系。裘卫仙[ 3 ]等用分子生物学的实验方法对Ⅱ型糖尿病患者的I NS基因进行检测,发现患者的I NS基因和正常人及其它患者相比有改变,提示胰岛素基因改变可能是Ⅱ型

1型糖尿病的细胞和分子致病机理

第27卷第2期2012年4月齐鲁师范学院学报 Journal of Qilu Normal University Vol．27No．2 Apr．2012 收稿日期：2010－12－24 作者简介：杨晓蕾（1984—），女，山东济南人，助教。 1型糖尿病的细胞和分子致病机理杨晓蕾（齐鲁师范学院生物系，山东济南250013）摘要：1型糖尿病是把自身免疫系统对胰岛β细胞进行特异性损伤作为特征的自身免疫疾病，其中β细胞自身抗原， T 淋巴细胞，B 淋巴细胞及巨噬细胞对胰岛β细胞的损伤起重要作用。关键词：1型糖尿病；β细胞自身抗原；T 细胞；B 细胞；巨噬细胞中图分类号：Q25 文献标识码：A 文章编号：1008－2816（2012）02－0135－04 1 引言糖尿病（Diabetes mellitus ， DM ）是一种常见的代谢紊乱综合征，通常是在遗传因素与环境因素的共同作用下，引起体内胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，导致机体内的糖脂代谢紊乱。1999年世界卫生组织（WHO ）将糖尿病分为四种类型：1型糖尿病（Type 1diabetes mellitus ， T1DM ）、2型糖尿病（Type 2diabetes mellitus ，T2DM ）、继发糖尿病和妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus ， GDM ）。T1DM ，又称胰岛素依赖性糖尿病，是由T 细胞介导的自身免疫系统对胰岛β细胞进行特异性损伤而引起的一种器官特异性的自身免疫疾病［1］。近年来，随着人们生活水平的提高及环境因素的改变，糖尿病发病率逐渐增加。T1DM 约占糖尿病患者总数的7% 10%，临床症状较严重，严重危害患者的生活质量及身心健康。T1DM 的致病机理非常复杂， β细胞自身抗原，自身免疫系统的T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及由这些免疫细胞所分泌的细胞因子和产生的自由基等在T1DM 的发病过程中起到了非常重要的作用。 2 T1DM 与自身抗原胰岛β细胞自身抗原，如谷氨酸脱羧酶（Glu-tamic Acid Decarboxylase ，GAD ）、胰岛素（Insulin ）、热休克蛋白60（Heat Shock Protein 60， HSP60）和胰岛细胞（Islet Cell ，IC ）等，是T1DM 中自身免疫系统的主要攻击目标。T1DM 发病的早期及发病后，患者血清中均可检测到多种针对胰岛细胞或胰岛素分泌细胞β细胞成分的自身抗体（Autoanti-body ），患者血清中自身抗体的水平通常可以作为T1DM 早期诊断的重要依据之一。 2．1 GAD 的编码基因 GAD 被认为是最主要的自身抗原，GAD 有GAD65和GAD67两种亚型，两者由不同的基因编码，氨基酸序列大约有70%的同源性，作为蛋白质双链体在神经和胰岛细胞表达。在T1DM 中GAD 是激活T 淋巴细胞的主要抗原，在发病初期60 80%的T1DM 患者体内可以检测到GAD65的自身抗体，但在患病几年后，其在血清中的水平逐渐下降［2］。GAD67抗体主要识别GAD 蛋白分子的中部和C 末端的结构［3］。 2．2Insulin 的自身抗体 Insulin ，其编码基因定位于第11对染色体的短臂上，蛋白序列全长为51个氨基酸，由A 、B 两个肽链组成。T1DM 中，患者体内胰岛素的自身抗体主要是针对胰岛素B 链的，在患病初期可检测出胰岛素抗体，但随着患病时间延长，逐渐减少。［4］2．3 IC 与ICA

第一讲_胰岛素抵抗_2型糖尿病发病机制的重要因素

·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座· 作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科【编者按】　糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素潘长玉　尹士男在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。一、2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。 1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。 2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。 Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。 Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。 3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早? 以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。 Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。

》》胰岛β细胞功能受损可以逆转吗

胰岛β细胞功能受损可以逆转吗？美国发现胰岛β细胞受损原因：修复受损胰岛β细胞是治愈2型糖尿病的关键。《美国糖尿病》杂志报道，糖尿病患者胰岛β细胞受损原因已被查明。美国奥乐维斯环球研究院的医学博士 khanS.Hotamisligil经过多年研究发现：胰岛β细胞内特异催化蛋白酶的受损是致使胰岛β细胞无法有效分泌健康胰岛素的关键。人体内形成胰岛素的两个过程。在胰岛β细胞的细胞核中，第11对染色体短臂上胰岛素基因区DNA向mRNA转录，转译成由105个氨基酸残基构成的前胰岛素原。前胰岛素原经过特异催化蛋白酶作用除去前肽，生成胰岛素原。胰岛素原也需要经特异催化蛋白酶的作用，切去31、32、60三个精氨酸连接的链，断链生成没有作用的C肽，同时生成胰岛素，分泌到β细胞外，进入血液循环中。特异催化蛋白酶变异或丧失活性就是导致胰岛素质量低下的关键，这就是2型糖尿病患者胰岛素分泌量足够但可利用率却极低的核心原因，也是2型糖尿病久治不愈的根本所在。 2型糖尿病是一种与环境因素和遗传因素密切相关的复杂代谢性疾病。胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病最基本的病理生理学特征，二者的演变也是2型糖尿病进展的中心环节。研究表明，胰岛β细胞功能的异常是导致糖代谢正常人群出现糖调节异常和糖调节异常人群进展为2型糖尿病的最关键因素，也是2型糖尿病患者病情逐渐进展和恶化的最关键因素。因此，我们有理由相信，保护和恢复胰岛β细胞功能将是预防和治疗2型糖尿病最重要的理念和策略。如果我们能恢复或逆转胰岛β细胞的功能，就一定能在很大程度上防止2型糖尿病的发生并延缓其进展。那么，胰岛β细胞功能的下降可以逆转吗？在回答这个问题之前，我们需要先追溯和浏览一下胰岛β细胞功能从正常到衰竭的演变轨迹。在2型糖尿病发生发展的进程中，胰岛β细胞功能经历了从代偿逐步走向失代偿的这样一个残酷而又无奈的衰减历程。现在，人们习惯于把这个过程分为四个时期。第一期为胰岛β细胞功能代偿期。为代偿机体的胰岛素抵抗，胰岛β细胞总量增加，并代偿性地合成和分泌更多的胰岛素，以满足机体增加的胰岛素需要量，进而维持正常的血糖水平。此期胰岛β细胞的结构正常，其功能正常或有轻度的功能亢进。第二期为胰岛β细胞功能轻度失代偿期。在此阶段，胰岛β细胞合成胰岛素的功能和储存胰岛素的量基本正常，但胰岛β细胞分泌的胰岛素已无法维持正常的血糖水平，血糖水平开始升高，机体进入IFG （空腹血糖受损）及或IGT（糖耐量受损）期。当空腹血糖达到6.4mmol/L（抽血非手指）时，葡萄糖诱导的胰岛素Ⅰ相分泌基本消失，但Ⅱ相分泌仍部分存在。此时，精氨酸等非葡萄糖刺激物诱导的快速胰岛素释放相（Ⅰ相）仍存在。第三期为胰岛β细胞功能重度失代偿期。胰岛β细胞的结构和形态看似正常，但其合成胰岛素的能力已经显著下降，胰岛素储备量及胰岛素分泌功能下降，使得血糖水平进一步升高，达到糖尿病诊断标准。此期机体仍有一定量的胰岛β细胞并有相当的分泌功能，仍能分泌一定量的胰岛素以避免严重的高血糖和酮症酸中毒的发生。第四期为胰岛β细胞功能完全失代偿期，又称胰岛β细胞结构破坏期。胰岛的形态和结构发生显著改变，胰腺发生淀粉样变，出现糖原和脂肪沉积，胰岛结构破坏并且出现纤维化，胰岛β细胞凋亡进行性加速，其数量减少，功能完全丧失。患者血糖控制进一步恶化，需要依赖外源性胰岛素控制血糖。由此可见，正是胰岛β细胞功能的进行性下降推动了糖尿病的发生、发展。糖尿病之所以是一个进展性疾病，胰岛β细胞功能的渐进性减退是最主要的推动力量。现在我们再来回答胰岛β细胞功能受损是否可以逆转的问题，就相对容易一些了。因为胰岛β细胞功能是否可以逆转取决于其受损程度和干预的时机、手段。在胰岛β细胞功能进行性演变的过程中，如果我们能够在第一期进行干预，减轻胰岛素抵抗，减轻胰岛β细胞的工作负荷，就能使其得以适当休息，同时也能减少因高胰岛素血症带来的危害。这样，既保护了胰岛β细胞功能，又抑制或延缓了由糖调节正常状态向异常状态的发展。如果我们能在胰岛β细胞功能轻度失代偿的第二期进行干预，也可以很好地起到保护和恢复胰岛β细胞功能的作用，在很大程度上促使机体从糖调节异常状态逆转为糖调节正常状态，阻遏或延缓机体从糖调节异常状态向

2 型糖尿病的病因和发病机制

2 型糖尿病的病因和发病机制 2 型糖尿病占糖尿病患病人数的85%～90% ，它的发病机制不同于1 型糖尿病。2 型糖尿病有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性。目前认为发病原因是胰岛素抵抗（主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低）和胰岛素分泌不足的合并存在，其表现是不均一的，有的以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌不足，有的则是以胰岛素分泌不足伴有或不伴有胰岛素抵抗，因此使得 2 型糖尿病临床表现为异质性特征，如患者的发病年龄不同，胖瘦不同，病情轻重不同，对各种治疗的反应不同。一、遗传因素呈家族聚集性，2 型糖尿病的家族聚集是很常见的。2 型糖尿病者，其父母亲发病率是85% ，三代直系亲属遗传率是46% ，同卵双生子患糖尿病的一致性为91% ，这说明 2 型糖尿病的病因中遗传因素的重要性90% 以上，故 1 型糖尿病与 2 型糖尿病在遗传因素和环境因素二方面均有明显的不同。研究证明 2 型糖尿病与HLA 无关。二、环境因素遗传因素决定糖尿病发生的易感性。环境因素可能促进糖代谢紊乱以至糖尿病的发生，其中最主要的可能是肥胖，饮食过量，体力活动减少。 1. 肥胖肥胖是2 型糖尿病发生与发展的一个重要环境因素。肥胖或超重的人比体重保持正常的人容易患糖尿病，这已成为公认的事实。肥胖及超重者绝大多数得的是 2 型糖尿病，它占全部 2 型糖尿病的50%～60% 左右。据统计，肥胖者糖尿病的发生率较正常体重者高4～10 倍，严重肥胖者可高达20 倍以上。因为肥胖者胰岛素受体有缺陷，表现为受体数量减少或者受体与胰岛素的亲和力下降，从而影响了胰岛素的调节血糖的作用，这样就使血糖升高，发生糖尿病。肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，使血糖升高，发生糖尿病。肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，胰岛素受体异常可以得到一定程度纠正，胰岛素调节血糖的作用也可随之恢复正常，从而能预防糖尿病的发生或使原有的糖尿病病情减轻甚至完全控制。也有一些患者无不良生活习惯，但也肥胖，这可能与遗传因素有一定关系。这类病人进行减肥治疗常难收到满意的效果。许多研究发现肥胖患者的体型与 2 型糖尿病更具有相关性，而且与肥胖有协同作用。当患者腰围/ 臀围的比值，男性>0.90 、女性>0.85 （即向心性肥胖）时， 2 型糖尿病患者的危险性明显增高。若双亲中的 1 人或 2 人患糖尿病，则伴肥胖的个体发生糖尿病的危险性明显增高。 2. 摄食过多长期以来，饮食因素一直被认为与糖尿病发生有关。日常摄取高脂肪、高蛋白及低摄取的热量应该按照其标准体重及劳动强度来定。如果摄取过高的热量，活动量又比较少，则以脂肪的形式储存起来，故引起肥胖。 3. 体力活动体力活动减少是2 型糖尿病一个重要危险因素。在控制肥胖和年龄因素之后，缺乏或轻体力劳动者，糖尿病的发病率是中度和重度体力劳动者的 2 倍。 4. 其他因素婴儿期低体重。出生时及婴儿期体重反映了生命早期的营养不良，同时也影响内分

2型糖尿病的发病机制

2型糖尿病发病机理及糖尿病药物治疗摘要: 2型糖尿病(T2D)是目前全世界增长最快的疾病之一, 2型糖尿病代表了一组异质性的疾病,在外围组织中胰岛素抵抗性存在差异,胰腺β细胞胰岛素分泌的破坏也存在差异,这两种异常存在交互作用。据目前的研究来看糖尿病的发病机制主要为胰岛素的绝对或相对不足和胰岛素抵抗，治疗药物也由此研究。根据其作用机理可将其治疗药物大致分为六类：胰岛素及胰岛素类似物、增强胰岛素敏感性药物、促进胰岛素分泌药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、新型降糖药物和传统中药。关键词: 2型糖尿病发病机制治疗药物胰岛素α- 葡萄糖苷酶抑制剂中药治疗 1.2型糖尿病发病机理及其发展 2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病(DM 2)病理机制仍然有很多未知,有必要使用动物模型来完成不适合于在人身上进行的实验,DM 2的异质性也因研究动物模型的多样性得到体现。DM 2模型靠随机或诱导发病的机制不同来分类,而且两种动物模型是不同的,类似模型尽力模仿人类疾病,而内在模型倾向于解决疾病的特殊问题。关于使用哪种动物模型来做特定实验是靠多种因子来决定的,理想情况下,实验应当在几种不同模型中完成[1]。 1）2型糖尿病β细胞发育起始失败的表观遗传机制子宫内生长障碍(IUGR)可能与成年后的2型糖尿病有关。异常的子宫内的代谢环境通过永久性地修饰易感细胞的基因表达来影响胎儿发育,基因表达改变在出生后一直存在,这说明了一种可见的遗传机制对转录起了改变作用。子宫胎盘的不足与IUGR胎儿和幼年兔子大脑和肝脏基因组DNA的低甲基化和高乙酰化有关系。这些发现与常常伴随胎儿发生障碍的锌缺失有关。IUGR兔子研究也说明不正常的宫内环境会诱导关键基因的表观遗传修饰,这些基因参与调节β细胞的发育,并且关系到染色质重塑到转录的抑制。怀孕的兔子每日蛋白限制会引起胎儿生长阻滞,与子代肝细胞糖皮质激素受体基因(GR)和PPARγ基因的低甲基化有关。现在认为这些表观遗传改变导致GR和PPARγ基因表达上升,未来研究将集中在阐明导致子代表观遗传修饰的机制[2]。 2）高血糖症和高胰岛素血症对胰腺星状细胞有激活和增殖效果,是2型糖尿病胰岛特异性纤维化的可能机制 2型糖尿病胰岛的纤维化是进展型β细胞丢失和丧失功能的主要原因。与胰腺星状细胞(PSC)激活和增殖相关的胰岛限制性纤维化的机制还没有探索透彻,研究人员主要研究了高血糖症和高胰岛素血症提供的胰岛特异性环境对培养的兔子PSC的激活和增殖是否有叠加效果。研究人员分别和同时用葡萄糖和胰岛素激活和增殖细胞,两种刺激都能启动PSC增殖和ERK 1/2磷酸化,并且可以叠加使用。用MEK抑制子U 0126阻滞ERK信号可以抑制葡萄糖和胰岛素诱导的ERK 1/2磷酸化和PSC增殖,葡萄糖和胰岛素诱导ERK 1/2磷酸化也可刺激结缔组织生长因子表达。因此,高血糖症和高胰岛素血症是两个关键有丝分裂因子,可以激活和增殖PSCs[3]。 3）广州中国妇女雌激素受体α基因多态性与2型糖尿病和血清脂浓度存在关联雌激素在2型糖尿病发病机理中可能十分重要。雌激素受体α基因(ESR 1)存在许多多态性,包括XbaI和PvuⅡ限制性酶多态性,它们可能涉及发病机理。为了确定ERX基因多态性是否与2型糖尿病和血清脂水平相关联,研究人员将299个2型糖尿病人同341个健康广州人进行比较,对照人群是51～70岁的男性和绝经后的妇女。在病例对照研究中,PvuⅡ有显著差异,XbaI则没有。但是分为男性和女性时,女性PvuⅡ基因型存在显著差异,男性则没有。Pvu Ⅱ变异体在2型糖尿病发展中的效果与年龄成正比。而且,在健康妇女中PvuⅡ基因型与血中葡萄糖和血清脂浓度存在关联。结果表明ESR 1的PvuⅡ多态性提高了中国广州妇女对2型糖尿病的易感性,ESR 1变异体也许还影响血清脂代谢,这可能是联系ESR 1与2型糖尿病的一