盐酸安非他酮的合成研究

安非他酮

由于安非他酮可以被广泛代谢，所以可能存在潜在的药物间相互作用，尤其是和同样需要细胞色素P450ⅡB6 同工酶代谢的药物。虽然细胞色素P450ⅡD6未参与安非他酮的代谢，但是当同时服用安非他酮和通过细胞色素 P450ⅡD6代谢的药物时存在潜在的相互影响（详见药物的相互作用）。人单次口服安非他酮后6小时羟安非他酮达到血浆峰浓度，为稳态时原形药物血浆峰浓度的10倍，稳态时的AUC约为原形药物的17倍。
细胞色素P450ⅡD6代谢的药物：许多药物（包括抗抑郁药物、β－阻断剂、抗心律失常药和抗精神失常药物）可被CYPⅡD6所代谢。体外试验表明安非他酮和羟安非他酮是此酶的抑制剂。一项研究有15位男性受试者参与，这些受试者均为CYPⅡD6酶的广泛代谢者，结果显示，每天服用安非他酮150mg，共两次后，再服用地昔帕明50mg 一次，会使地昔帕明的Cmax、AUC、半衰期分别增加大约2、5、2.5倍。因此安非他酮与其他由CYPⅡD6酶代谢的药物合用时应当慎重。这些药物包括某些抗抑郁药物（如：去甲替林、米帕明、地昔帕明、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林），抗精神病药（如：氟哌啶醇、利培酮、甲硫达嗪），β－阻断剂（如：美托洛尔），IC类抗心律失常药物（如：普罗帕酮、哌氟酰胺），同时在合并治疗开始时应当使用最小剂量。正在使用CYPⅡD6酶代谢药物治疗的患者服用安非他酮时，应当考虑减少原来药物的剂量，特别是那些治疗指数窄的药物。
1、有癫痫病史者禁用本品。 2、正在使用其他含有安非他酮成份药物的患者禁用本品。 3、贪食症或厌食症的患者禁用本品。 4、对安非他酮或本品所含任一成份过敏者禁用本品。 5、突然戒酒或者停用镇静剂的患者禁用本品。 6、不能与单胺氧化酶（MAO）抑制剂合并使用，单胺氧化酶抑制剂与本品的服用间隔至少应该为14天。
安非他酮对去甲肾上腺素、5－HT、多巴胺再摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。本品的抗抑郁作用机制尚不明确，可能与去甲肾上腺素和/或多巴胺能作用有关。

盐酸安非他酮合成研究

Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＢｕｐｍｐｉｏｎＨｙｄｒｏｅｈｌｏｒｉｄｅｉｓａｋｉｎｄｏｆａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｄｒｕｇｓ．ＴｈｅｒａｗｍａｔｅｉｒａｌｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌｋｅｔｏｎｅｗａｓｐｅｐｒａｒｅｄｂｙｔｈｅｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎａｎｄＮ —ａｌｋｙｌａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｉｎｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｂｒｏｍｉｎｅ，ｔｈｅｎｅｗｂｒｏｍｉｎｅｒｅａｇｅｎｔＷａｓｕｓｅｄｔｏａｖｏｉｄｄｉｒｅｃｔｂｒｏｍｉｎｅ，ａｎｄｔｈｅｙｉｅｌｄｗａｓｉｎｃｒｅｓｅａｄｔｏ８５％．ＴｈｅｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌＷａｓｕｓｅｄａｓｐｈｓｅａｔｒａｎｓｆｅｒａｇｅｎｔｉｎＮ —ａｌｋｙｌａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ
盐酸安非他酮为一种弱的神经元对５一羟色胺和去甲肾上素吸收的阻滞剂。化学名（．４－一１一（３一氯苯基）一２一［（１，１一二甲基乙基）氨基］一１一丙酮盐酸。由英国Ｗｅｌｌｃｏｍｅ公司于１９８９年在美国首次上市Ｊ。与不可逆单胺氧化酶抑制剂比较，具有抑酶作用迅速，停药后ＭＡＯ（单胺氧化酶Ａ型）活性恢复

盐酸安非他酮的合成研究

山　东　化　工收稿日期：２０２０－０２－２５基金项目：２０１９年浙江省科技厅公益性项目（ＧＦ２０Ｈ３０００１１）作者简介：何威望（１９９８—），安徽怀远人，本科学历，研究方向为药学；通讯作者：邓莉平（１９７８—），女，广东兴宁人，药学教授，浙江大学药学博士学历，研究方向为药物化学及制药工艺。

盐酸安非他酮的合成研究何威望１，沈剑锋３，王　玮２，３，陶伟锋３，颜平秋３，席眉扬１，李　琰１，邓莉平１，２，３（１．绍兴文理学院化学化工学院药学系，浙江绍兴　３１２０００；２．绍兴文理学院元培学院医药与健康分院，浙江绍兴　３１２０００；３．浙江苏泊尔制药有限公司，浙江绍兴　３１２０７１）摘要：盐酸安非他酮（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）主要用于戒烟，治疗抑郁症。

实验中将间氯苯丙酮作为起始原料，在双氧水－氢溴酸中进行溴化反应，合成中间体３＇－氯－α－溴代苯丙酮。

再进行胺化反应，得到安非他酮，浓盐酸酸化后得到粗品盐酸安非他酮。

最后对粗品进行重结晶，获得成品。

正交实验结果显示最优方案为反应温度４０℃、反应时间１６ｈ、溶剂类型为二氯甲烷。

运用ＩＲ、ＨＮＭ进行结构验证。

按优化条件进行实验，操作简便，回收率高，产率为７９．８％。

关键词：盐酸安非他酮；间氯苯丙酮；溴化反应中图分类号：ＴＱ４６３＋．２４文献标识码：Ａ文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）０９－００１８－０３ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＢｕｐｒｏｐｉｏｎＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅＨｅＷｅｉｗａｎｇ１，ＳｈｅｎＪｉａｎｆｅｎｇ３，ＷａｎｇＷｅｉ２，３，ＴａｏＷｅｉｆｅｎｇ３，ＹａｎＰｉｎｇｑｉｕ３，ＸｉＭｅｉｙａｎｇ１，ＬｉＹａｎ１，ＤｅｎｇＬｉｐｉｎｇ１，２，３（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＳｈａｏｘｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｏｘｉｎｇ　３１２０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｈａｏｘｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＹｕａｎｐｅｉＣｏｌｌｅｇｅ，ＳｈａｏｘｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｏｘｉｎｇ　３２１０００，Ｃｈｉｎａ；３．ＺｈｅｊｉａｎｇＳｕｐｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｈａｏｘｉｎｇ　３１２０７１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｉｓｍａｉｎｌｙｕｓｅｄｆｏｒｓｍｏｋｉｎｇｃｅｓｓａｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｉｎｇｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｉｎｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ，３＇－Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｅｗａｓｕｓｅｄａｓａｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ，ａｎｄｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｗａｓｃａｒｒｉｅｄｏｕｔｉｎｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ－ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃａｃｉｄｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｔｈｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ３＇－ｃｈｌｏｒｏ－２＇－ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｐｈｅｎｏｎｅ．Ｔｈｅａｍｉｎａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｉｓｆｕｒｔｈｅｒｃａｒｒｉｅｄｏｕｔｔｏｏｂｔａｉｎｂｕｐｒｏｐｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｃｒｕｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄｉｓａｃｉｄｉｆｉｅｄｔｏｏｂｔａｉｎｃｒｕｄｅｂｕｐｒｏｐｉｏｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｆｉｎａｌｌｙ，ｔｈｅｃｒｕｄｅｐｒｏｄｕｃｔｉｓｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｄｔｏｏｂｔａｉｎａｆｉｎｉｓｈｅｄｐｒｏｄｕｃｔ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｓｃｈｅｍｅｗａｓｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ４０℃，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅ１６ｈ，ａｎｄｔｈｅｓｏｌｖｅｎｔｔｙｐｅｗａｓｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ．Ｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｗａｓｃａｒｒｉｅｄｏｕｔｕｎｄｅｒｏｐｔｉｍｉｚｅｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｉｔｈａｙｉｅｌｄｏｆ７９．８％．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｕｐｒｏｐｉｏｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；３＇－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ；ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ盐酸安非他酮（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），化学名：（±）－ｌ－（３－氯苯基）－２－［（１，１－二甲基乙基）氨基］－１－丙酮·盐酸盐，是一种氨基酮类抗抑郁药。

盐酸安非他酮工艺规程

文件编号：SC-301-01 ×××药业有限公司现行文件盐酸安非他酮工艺规程起草人：吴珊珊起草日期：2012年4 月13日审阅人：审阅日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录一、产品概述---------------------------------------------------------------------------2二、原辅料、包装材料质量标准及规格（包括水质）-----------------------------2三、化学反应方程式与生产流程图---------------------------------------------------3四、生产流程图--------------------------------------------------------------------------3五、工艺过程-----------------------------------------------------------------------------5六、中间体、半成品的质量标准和检验方法--------------------------------------5七、技术安全与防范措施--------------------------------------------------------------5八、综合利用与三废治理-------------------------------------------------------------8九、劳动组织和岗位定员---------------------------------------------------------------8十、操作工时与生产周期-------------------------------------------------------------8 十一、设备一览表及主要设备生产能力---------------------------------------------9 十二、原材料、能源消耗定额和技术指标、------------------------------------------9 十三、物料平衡---------------------------------------------------------------------------10 十四、附录---------------------------------------------------------------------------------10 十五、附件---------------------------------------------------------------------------------11一、产品概述1.产品名称及结构1.1产品名称: 盐酸安非他酮缓释片1.2英文名称：Bupropion Hydrochloride Sustained-Release Tablets1.3化学名称：：(±)-l-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮·盐酸盐1.4化学结构式：1.5分子式：C13H18ClNO·HC11.6分子量：276.21.7理化性质：本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。

3 盐酸安非他酮生产工艺规程

皮肤接触：脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理
丙酮
2.6，比较稳定，很少与除酸之外的试机反应在空气中会慢慢氧化成过氧化物，过氧化物不稳定，加热易爆炸，应避光保存。
吐、食欲下降和多汗等。液体或高浓度蒸气对眼有刺激性。
26℃。包装要求密封，不可与空气应与氧化剂等分开存放，切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。
法……………………..8 7、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）
…………….10 8、综合利用与三废处
理………………………………………….11 9、操作工时与生产周
期………………………………………….12 10、劳动组织与岗位定
员………………………………………..13 11、设备一览表及主要设备生产能
它所形成的酸或撤离时，医。[眼睛接
能中和组织中建议佩戴空触]：立即提起
的碱，并由于气呼吸器。眼睑，用大量流
咽喉水肿或痉必要时，戴动清水或生理盐
挛以及上呼吸道发炎而造成
化学安全防
水冲洗至少15分
严重伤害。
护眼镜。穿钟，就医。[吸
化学防护入]：迅速退离
衣，戴橡胶现场至空气新鲜
手套。工作处。[灭火方
一种无色、辛辣的腐蚀性气体，具有令人窒息的臭味。氯化氢比空气重，并在潮湿空气中可以产生浓烟。它具有很强的水溶性。
氯化氢对于上空气中浓度 [皮肤接触]：立
呼道具有强烈超标时，佩即脱去被污染的
的刺激性，并戴过滤式防衣着，用大量流
能腐蚀眼睛、毒面具。紧动清水冲洗，至
皮肤和粘膜。急事态抢救少15分钟，就

盐酸安非他酮片的含量测定

。
分别考察甲醇一含０．１％庚烷磺酸钠的０．０５ｍｏｌ／Ｌ磷酸二氢钾溶品生物制品检定所提供。乙腈（ｆ十邡市德天化工有限责任公司）、甲醇（什邡市德天化工有限责任公司）、四氢呋喃（武汉市华创化工有限公液（５０：５０），０．２ｏｏｔ１．Ｌ－磷酸二氢钾一乙腈一冰醋酸（７０：３０：０．５），０．２ｏｏｌ・Ｌ磷酸二氢钾一乙腈一冰醋酸（７５：２５：Ｏ．５），￣，ＪｌＣｆ一０．０５ｏｏｔ１．Ｌ－ ’ 司）、三乙胺（长沙华亨化工有限公司）、庚烷磺酸钠（武汉市华创化工ｔ有限公司）、磷酸二氢钾（武汉市华创化工有限公司）、磷酸二氢钠（杭磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节ｐＨ值至５）（３Ｏ：７ｏ），乙腈一四氢呋喃一州米诺化工有限公司）。三乙胺磷酸缓冲液（２５：１５：６０），Ｏ．ＯｌｍｏｌｏＬ一庚烷磺酸钠一０．１ｍｏｌｏＬ－－磷酸二氢钾一乙腈一三乙胺（３Ｏ：３０：４０：０．０２），不同比例的流动相，２含量测定２．１色谱条件：依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下结果以０．ＯｌｍｏｌｏＬ－－庚烷磺酸钠一０．１ｍｏｌｏＬ一磷酸二氢钾一乙腈一三［７－『ＩＪ色谱柱为安捷伦Ｃ１８规格为ｆ４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ，５ｕｍ）；流动相乙胺ＯＯ：３０：４０：Ｏ．Ｏ２）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用．ＯｌｍｏｌｏＬ－庚烷磺酸钠一０．１ｍｏｌｏＬ磷酸二氢钾一乙腈一三乙胺为：０．Ｏｌｍｏｌ・Ｌ庚烷磺酸钠一０．１ｏｔｏｌ・Ｌ－ ’ 磷酸二氢钾一乙腈一三乙Ｏ胺（３０：３０：４０：０．０２）；检测波长：２５１ｎｍ；流速：１．ＯｍＬ・ａｒｉｎ；柱温：（３０：３０：４０：０．０２）为流动相。本方法简单、快捷、准确。实验表明此方法可用于盐酸安非他酮片中盐酸安非他酮的含量测定。盐酸安非他３０￣Ｃ。理论板数按盐酸安非他酮峰计算应不得低于２０００。２．２供试品溶液的制备。取盐酸安非他酮片适量，研细，精密称酮片中盐酸安非他酮的含量为标示量的９５％一１０５％。参考文献取（约含盐酸安非他酮１ｍｇ），置ｌＯＯｍＬ量瓶中，加流动相适量，超声处理１Ｏ分钟使之溶解，放置至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，用【ｌ】马现仓，高成阁，谭庆荣，许秀峰，储兆虎，张明廉，于浩．盐酸安非他酮缓释片与盐酸氟西汀治疗抑郁症的临床研究『Ｊ】．西安交通大学学微孔滤膜（０．４５ｍ）滤过，即得。２．３对照品溶液的制备。精密称取盐酸安非他酮对照品约报（医学版），２ｏｏ７（５）．ｌＯｍｇ，置５Ｏａｒｌ容量瓶中，用加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，取『２１温预关，马崔，侯静，陆欣乔，于海燕，齐燕云．盐酸安非他酮片在健康Ｊ】坤国医院药学杂志，２ｏｏ４（７）．０．５毫升，置于１０毫升容量瓶内，流动相定容，摇匀，即得（每ｌｍＬ溶人体内的药动学［『３］周道友．不同剂量盐酸安非他酮与帕罗西汀治疗抑郁症的临床对液中含盐酸安非他酮１０Ｉｘ。２．４阴性干扰试验：在处方中取盐酸安非他酮，按方中比例和制照研究『Ｊ】．医学与哲学（临床决策论坛版），２ｏｏ９（９）．４１袁其娟，王震红，杨永刚．ＨＰＬＣ法测定盐酸安非他酮缓释片的释放备工艺方法制成阴性制剂，用供试品溶液制备的方法，制成阴性对『照溶液，用以上选定的测定条件进行吸收曲线绘制，观察在与盐酸度『Ｊ１．中国药品标准，２００９（５）．安非他酮相同的保留时间处是否存在吸收峰，结果表明：在选定条『５１刘璐，李宁．安非他酮治疗老年期抑郁障碍疗效分析［Ｊ］．中国误诊件下测得的阴性液吸收曲线在与盐酸安非他酮相同保留时间处不学杂志，２ｏｏ９（７）．６１邹万芹．新型抗抑郁药的临床应用及研究进展【Ｊ】．中国药房，２００８存在吸收峰，因此说明选定的条件测定盐酸安非他酮无干扰，具有『

一种盐酸安非拉酮药物中间体2

专利名称：一种盐酸安非拉酮药物中间体2‑二乙氨基‑1‑苯基丙酮的合成方法
专利类型：发明专利
发明人：彭飞
申请号：CN201610824047.9
申请日：20160914
公开号：CN106431944A
公开日：
20170222
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：一种盐酸安非拉酮药物中间体2‑二乙氨基‑1‑苯基丙酮的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入α‑胺苯丙酮0.23mol,缓慢加入二乙胺0.51—0.53mol,升高溶液温度至85‑‑90℃，反应60—90min,降低溶液温度至60‑‑65℃，加入甲苯120ml,控制搅拌速度130—150rpm,搅拌60—80min,过滤，滤液用草酸溶液洗涤，合并提取液，加入亚硫酸钾溶液，调节pH为8—9，用硝基甲烷提取5—7次，降低溶液温度至5‑‑9℃，析出晶体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在环己烷中重结晶，得晶体2‑二乙氨基‑1‑苯基丙酮。

申请人：厦门市凯尔利信息科技有限公司
地址：361001 福建省厦门市思明区长青路472号-302
国籍：CN
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盐酸安非他酮缓释片治疗抑郁症的Ⅱ期临床研究

盐酸安非他酮缓释片治疗抑郁症的Ⅱ期临床研究王继才;熊鹏;欧阳虹;李文昱;许秀峰【期刊名称】《云南医药》【年(卷),期】2006(27)6【摘要】目的评价盐酸安非他酮缓释片治疗轻中度抑郁症的临床疗效和安全性.方法对符合<CCMD-3>抑郁症诊断标准的66例抑郁症患者进行盐酸安非他酮缓释片和氟西汀的对照研究,其中盐酸安非他酮缓释片组34例(300 mg/d),氟西汀组32例(20 mg/d),共治疗6周.采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD),汉密尔顿焦虑量表(HAMA),临床总体评定量表(CGI)评定临床疗效,副反应量表(Tess)评定不良反应.结果经6 w治疗后,盐酸安非他酮缓释片治疗总有效率为76.47%,氟西汀组为75.00%,两组比较,差异无显著性(P＞0.05).两组的HAMD,HAMA评分治疗前后相比较差异有高度显著性(P＜0.01).不良反应分析,两组药物不良反应的发生率无显著性差异(P＞0.05),常见的不良反应有恶心、口干、头昏、失眠、出汗、食欲减退、便秘等.结论盐酸安非他酮缓释片治疗抑郁症安全有效.【总页数】5页(P538-542)【作者】王继才;熊鹏;欧阳虹;李文昱;许秀峰【作者单位】昆明医学院第一附属医院,精神科,云南,昆明,650032;昆明医学院第一附属医院,精神科,云南,昆明,650032;昆明医学院第一附属医院,精神科,云南,昆明,650032;昆明医学院第一附属医院,精神科,云南,昆明,650032;昆明医学院第一附属医院,精神科,云南,昆明,650032【正文语种】中文【中图分类】R9【相关文献】1.巴戟天寡糖胶囊治疗轻中度抑郁症急性发作期的临床研究 [J], 呼亚玲2.盐酸安非他酮缓释片治疗抑郁症的Ⅱ期临床研究 [J], 王继才;赵若瑶;许秀峰;熊鹏3.盐酸安非他酮缓释片与盐酸氟西汀治疗抑郁症的临床研究 [J], 马现仓;高成阁;谭庆荣;许秀峰;储兆虎;张明廉;于浩4.曲唑酮治疗缓解期男性抑郁症性功能障碍的临床研究 [J], 盛娟;钦松;张新风5.盐酸安非他酮缓释片治疗抑郁症的随机、双盲、平行对照的多中心临床研究 [J], 李婷;李含秋;王西林;阳琼;郭建雄;赵素华;马崔因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。