HLA表型对异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病影响的研究
造血干细胞与免疫系统的相互作用
造血干细胞与免疫系统的互相作用造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）是一群数量极少、含有自我更新能力和可生成多个血细胞及免疫细胞的起始细胞，多数以静息状态存在于骨髓中。
当机体受到外界刺激时，HSC 可被快速激活进而增殖分化成下游成熟细胞来维持机体的造血稳态，HSC 的调节失控或病变将会引发多个血液性疾病。
现在，造血干细胞移植（HSCT）被认为是根治某些恶性血液病及遗传性疾病的最佳选择。
传统观念认为，HSC 重要存在于骨髓造血微环境中，特殊的微环境能够保护 HSC 免受机体免疫系统的攻击。
同时，HSC 表面低水平体现 HLA-Ⅰ类分子且几乎不体现 HLA-Ⅱ类分子，被认为含有免疫豁免特性。
然而最新研究表明 HSC 仍然受到免疫调控：①骨髓造血微环境中存在多个免疫细胞能够直接调控 HSC；②HSC 能够通过变化本身免疫抗原的体现来调节其生物学特性和功效；③当机体受到刺激时，HSC 能够通过其表面的受体直接或间接地参加免疫反映。
因此 HSC 也被视为免疫系统中非常重要的参加者，本文我们重要就HSC 与免疫系统之间互相作用的研究进展进行综述。
一、HSC 与免疫微环境成骨细胞、破骨细胞、血窦内皮细胞、间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC）、CXCL12 丰富的网状细胞（CXCL12-abundant reticular cell, CAR）及部分神经细胞等作为典型的骨髓造血微环境细胞参加 HSC 的调控。
在 HSC 龛中还存在免疫细胞，对 HSC 的维持也含有重要作用。
1.CD4+ T 细胞与 HSC：Monteiro 等[1]发现在正常小鼠中，持续激活的 CD4+ T 细胞对于维持造血稳态十分重要，其重要通过分泌 IL-3 及 GM-CSF 参加造血调控。
另外，CD4+Th1 细胞能够通过分泌制瘤素 M 维持造血稳态[2]。
CD4+ CD25+FOXP3+调节性 T 细胞（Treg）在骨髓中约占 CD4+ T 细胞的 30%，重要定位于骨小梁附近血窦内皮[3]；而在胸腺和脾脏等免疫器官中仅占 CD4+ T 细胞的 5%~10%[4]。
GVHD的研究进展移植物抗宿主病的研究进展
Treg 细胞临床应用前景
❖ 应用IL-2等共培养的脐带血中提取Treg 细胞，并应用于 allo-HSCT 患 者 ， 发 现 II-IV 的 aGVHD 发 生 率 明 显 下 降 。 (Brunstein 等, Blood 2011)
❖ 每日小剂量应用IL-2 0.3×106/(kg.m2)，可持续刺激Treg 细 胞扩增，并减轻临床cGVHD患者的严重程度。(Koreth 等, N Engl J Med 2011)
CD4+CD25+ Treg细胞的表型及功能。在allo-HSCT时联合 输注基因工程Treg细胞，可在减轻GVHD同时保留GVL效 应。
图1 移植后各组受鼠生存情况 a：移植后各组受鼠生存期；b：移植后各组受鼠GVHD评分
pXZ9: pTK208-IRES-GFP; Foxp3/pXZ9: pTK208-Foxp3-IRES-GFPΒιβλιοθήκη Treg 细胞临床应用前景
❖ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)可以调节Treg 细胞，雷帕 霉素已被应用于GMP认证的人CD4+ CD25+ Treg 细胞的扩增。
❖ 小鼠移植模型已证实雷帕霉素对Treg 细胞的作用，包括增 加胸腺Treg 细胞和进入GVHD 靶器官。
❖ 令人感兴趣的是雷帕霉素在扩增Treg 细胞同时，保留了 GVL作用。
❖ Foxp3是调控Treg发育及其功能的关键转录因子之一，是 CD4+CD25+ Treg细胞的特异性标志。
Treg细胞与GVHD
❖ 在allo-HSCT中，Treg细胞能抑制同种异体反应性T细胞 的增殖、分化。(Veerapathran 等, Blood 2011)
❖ Foxp3 表 达 与 急 性 GVHD (aGVHD) 的 程 度 呈 负 相 关 。 (Rezvani 等，Blood 2006)
异基因造血干细胞移植并发慢性移植物抗宿主病消化道的护理
异基因造血干细胞移植并发慢性移植物抗宿主病消化道的护理标签：异基因造血干细胞移植；移植物抗宿主病；护理异基因造血干细胞移植（allo-hematopoieticstem t ransplantat io n，allo-HSCT）是治疗许多血液恶性疾病的有效方法，它是通过大剂量的化疗，最大限度地杀伤肿瘤细胞，将正常造血干细胞移入受者体内，重建患者的造血及免疫系统，使疾病得到治疗乃至治愈[1]。
而移植物抗宿主病（g raftversus-host disease，GVHD）是al lo-HSCT 的主要并发症和造成死亡的重要原因。
GVHD 是由于接受异基因造血干细胞移植后，供受体之间存在免疫遗传学差异，植入的免疫活性细胞（主要是T 细胞）被受体抗原致敏而增殖分化，然后直接或间接地攻击受体细胞，使受体产生一种全身性疾病。
处理好GVHD，及时发现患者的病情变化，采取有效、合理的治疗和护理措施是降低移植相关病死率的关键。
经及时治疗和精心护理，患者康复出院。
现将护理体会报道如下。
1.临床资料患者男，48岁。
患者因2013年5月无明显诱因出现小便泡沫增多，伴乏力，于2013年7月8日于当地医院就诊，确诊“多发性骨髓瘤”，经过治疗后，评估病情nCR。
给予FIu+Bu+CTX预处理，2014年4月5日行异基因外周血造血干细胞移植术（HLA高分辨10/10全相合，血型患者AB+，供着B+），输入单个核细胞6.56×10⌒8/kg。
2014年9月17日行骨穿及M蛋白鉴定，病情评估nCR。
此后患者自行将麦考酚钠减量，此次入院前患者出现腹泻，水样便，色黄，每天3-4次，量约1000ml，无腹痛，无皮疹，无发热。
，2014年8月10日门诊拟“多发性骨髓瘤，非血缘相关异基因造血干细胞术后，慢性移植抗宿主2级（消化道）”收入我院。
入院后继续给予麦考酚钠口服，甲泼尼龙琥珀酸钠40mgq/12h冲击治疗，同时予思密达、易蒙停止泻治疗，后患者仍有腹胀，腹痛，腹泻，每天3-4次，黄色水样便，量约1000ml，2014年8月15日开始，予甲泼尼龙琥珀酸钠60mgq/12h冲击治疗，同时应用布地奈德混悬液q6/h及思密达、易蒙停止泻治疗，并加用环孢素注射液抗排异治疗，加用思美泰护肝降酶治疗以及加强营养支持治疗，一周后患者腹泻症状明显减轻，病情得到控制后出院。
Keap1—Nrf2—ARE信号通路与aGVHD的关系
Keap1—Nrf2—ARE信号通路与aGVHD的关系造血干细胞移植（HSCT）是治疗血液系统恶性疾病重要的手段之一，但是移植后移植物抗宿主病（GVHD）的发生，严重影响HSCT患者的预后及生活质量。
目前研究aGVHD机制发现氧化应激、炎症反应及Th1/Th2平衡均参与其中；而Keap1-Nrf2-ARE信号通路是抗氧化应激、减轻炎症反应及调节Th1/Th2分化平衡的主要通路，本文就该信号通路与aGVHD的关系做一综述。
标签：移植物抗宿主病；信号通路造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）目前已广泛应用于血液系统疾病、先天性代谢性疾病和免疫缺陷性疾病等治疗[1]，但是异基因造血干细胞移植后部分患者出现急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。
Jagasia等[2]对1999-2005年国际骨髓移植研究中心5561例恶性血液病患者异基因移植后aGVHD的发生率、总生存率及移植相关死亡率進行研究，发现在同胞和无关供者异基因造血干细胞移植中B-D级aGVHD发生率分别为39%和59%、5年移植相关死亡率分别为31%和40%、总体生存率分别为46%和33%，该研究显示异基因移植后aGVHD具有较高的发生率及死亡率。
aGVHD的发病机制包括以下三个阶段。
（1）预处理方案导致的组织损伤：APC（抗原提呈细胞）活化及LPS（脂多醣）进入循环，刺激供者T细胞分泌大量细胞因子如TNF-α和IL-1，损伤组织；（2）异种T细胞活化与扩增阶段：APC 活化后，形成HLA-肽复合物将抗原提呈给T细胞，促进效应T细胞的增殖和进一步分化，产生更多的炎性细胞因子，形成细胞因子风暴，主要包括TNF-α、IL-1和IL-6，作用于效应细胞，攻击受者靶器官；（3）细胞毒性T细胞直接的、炎症因子间接的对靶器官的损伤[3]。
目前对aGVHD的研究主要集中在T细胞和B细胞等特异性免疫领域，在过去几十年中，造血干细胞移植已经取得实质性进展，对免疫细胞或具有免疫调节作用的细胞、细胞因子在调控移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应关系的作用方面有许多动物实验和临床早期的研究，取得了一定的认识[4]。
非HLA基因多态性与异基因造血干细胞移植后并发症发生
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中华 移 植 杂 志 （ 电子 版 ）２ １ ０ ０年 ２月 第 ４卷 第 １ 期
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Ｖｏ ．Ｎｏ １ ｌ ４ ．
・
综 述 ・
Ｐｏｙ ｒ ｉｍｓ； Ｃｏ ｌｍｏｐｈ ｓ ｍｐｌ ａｉ ｎ ｉ ｔｏ ｓ ｃ
异基 因造血 干细胞 移植 是治疗 白血病 、 巴瘤 、 淋 自身免疫性 疾病 和再 生障碍 性贫血 等疾病 的 主要方 法之 一， 是 移 植 后 受 者 的存 活率 仅 有 ４ ％ ～ 但 ０
4.2 异基因造血干细胞移植：非血缘全合
其他非HLA因素
1. 年龄：首选体重较重的同种族的年轻男性。 2. 巨细胞病毒（CMV）感染：CMV感染是移植后2-6个月期
间常见的并发症，CMV血清学状态与移植相关死亡率密 切相关。 3. 性别：大部分移植中心首选年轻男性供者，但是女性供 者不是禁忌，并且有可能产生GVL（移植物抗白血病） 效应。 4. 供者意愿：根据NMDP的资料，在初筛匹配的供者中， 最终完成造血干细胞捐赠的有效供者仅占23~51%。除了 HLA配型错误，供者健康原因，供者的意愿也是非常重 要的因素。
第四章第二节 非血缘造血干细胞移植
简介
• 异基因造血干细胞移植已经成为唯一有可能治愈血液系 统恶性疾病的手段，同胞全合供者通常是allo-HSCT的首 选，但是约有超过70%的患者缺乏同胞全合的供者，HLA 相合的非血缘关系志愿者就成为异基因造血干细胞移植的 另一重要供者来源。
非血缘造血干细胞移植的供者受限
• 5、中华骨髓库（CMDP)()，1993 年。
• 6、台湾慈济骨髓干细胞中心（Tzu Chi stem cell center in Taiwan)
适应症
• 急性髓系白血病 • 急性淋巴细胞白血病 • 骨髓增生异常综合征 • 重型/极重型再生障碍性贫血贫血 • 淋巴瘤 • 多发性骨髓瘤
• 1、非血缘供者的查询时间较长，急需移植的患者难以获 益合供者。
造血干细胞供者登记中心
• “Anthony Nolan”基金会，1974年，世界上最早的骨髓捐 献志愿者登记中心。
国际造血干细胞供者登记中心
• 1、美国国立骨髓捐献者登记中心（NMDP) (),1986年，目前全球最大的造血干细 胞捐献志愿者登记中心。
非血缘供者的选择
HLA配型
hla检测结果解读
hla检测结果解读HLA检测结果解读HLA检测是一种常用的检测方法，用于确定人体的组织相容性。
通过分析人体的人类白细胞抗原（HLA）基因，可以了解个体的免疫系统特征，以及对移植器官的相容性。
我们需要了解HLA基因的作用。
HLA基因位于染色体上，编码了人体免疫系统识别和区分自身细胞与外来物质的蛋白质。
由于HLA基因的多样性，不同个体之间的HLA型别也存在差异。
HLA检测结果包括HLA-I和HLA-II两个主要分类。
HLA-I位于几乎所有细胞的表面，对于配型移植器官具有重要意义。
HLA-II主要存在于免疫细胞表面，对于免疫反应调节起着关键作用。
在HLA检测结果中，会出现一系列的数字和字母代码。
这些代码代表不同的HLA基因型别。
例如，HLA-A*02:01表示具有A基因的特定变种，而HLA-DRB1*15:01代表具有DRB1基因的特定变种。
根据HLA检测结果，我们可以得出以下几个重要的解读结果：1. HLA匹配度：HLA检测结果可以用于评估供体和受体之间的HLA匹配度。
匹配度较高的个体更有可能进行器官移植，因为HLA匹配度影响着移植后的免疫排斥反应。
2. 免疫系统特征：HLA检测结果还可以揭示个体的免疫系统特征。
不同的HLA基因型别与免疫相关疾病的发病风险相关。
例如，特定的HLA基因型可能与自身免疫疾病如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮的发生有关。
3. 移植器官相容性：HLA检测结果对于移植器官的相容性评估非常重要。
供体和受体的HLA型别相似度越高，移植手术的成功率就越高。
HLA的差异可能导致免疫反应，使得移植器官被受体的免疫系统攻击。
HLA检测结果的解读对于器官移植和免疫系统疾病的诊断具有重要意义。
通过对HLA基因型别的分析，可以评估匹配度、预测风险和确定移植器官相容性。
这些信息对于个体的诊断、治疗和预后都具有指导意义。
造血干细胞移植
造血干细胞移植造血干细胞移植（henmotapoietic stem cell transplantation, HSCT）是指将同种异体或自体的造血干细胞植入到受者体内，使其造血功能及免疫功能重建，达到治疗某些恶性或非恶性疾病的目的。
造血干细胞不仅存在于骨髓，而且在外周血，脐血亦有造血干细胞存在。
根据造血干细胞来源不同，HSCT分为，骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血移植等；根据供者来源不同分为自体和同种异体（包括同基因和异基因的）HSCT两类，异基因造血干细胞移植又分为亲缘与非亲缘HSCT，近年来又开展了非清髓异基因HSCT和单倍体HSCT。
自体造血干细胞移植在年龄上没有严格限制，亦无HLA配型的限制，无移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD），移植后并发症少，易植活等，但肿瘤易复发是其最大缺点。
异基因造血干细胞移植年龄一般限制在50岁以下，要求有HLA相匹配的供者。
GVHD同时伴有移植物抗白血病（graft verus leukemia, GVL）作用，肿瘤复发率低。
如果有HLA配型相匹配供者的条件，多主张做异基因造血干细胞移植。
一、骨髓移植异基因骨髓移植（allogeneic bone marrow transplantation,al-lo-BMT）【适应证】（一）恶性疾病1．急性白血病由于在疾病的不同阶段进行allo-BMT的患者，其疗效差异很大。
把握移植时机非常重要。
（1）急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia, AML）患者：①50（或60）岁以下，无前驱血液病（antecedent hematologic disease），标准化疗方案治疗达完全缓解者，而细胞遗传学检查为有利核型[如：inv16, t(16;16),t(8;21)等]者可行自体造血干细胞移植；中危核型[如：正常，仅为+8，t(9;11)等]者可行自体或异基因HSCT；不利核型（如：3个以上的复杂核型，-7，-5，5q-等）者或前驱血液病、治疗相关的继发性AML者应尽早行allo-HSCT。
造血干细胞移植相关的移植物抗宿主病肠道菌群失调机制及治疗分析
造血干细胞移植相关的移植物抗宿主病肠道菌群失调机制及治
疗分析
岑锡侃;戴泽;周玉平
【期刊名称】《浙江临床医学》
【年(卷),期】2024(26)2
【摘要】造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是将自身或捐赠者身体中健康造血干细胞输注到受体体内的一种治疗方式,是治疗各种恶性肿瘤尤其是血液肿瘤最主要的方法[1]。
但在某些情况下,接受HSCT治疗后患者会出现严重的不良反应,其中移植物抗宿主病(Graft versus-host disease,GvHD)是最严重的一种[2]。
近年的研究发现HSCT治疗后GvHD等不良反应与肠道菌群之间存在密切的联系。
GvHD患者肠道菌群的α多样性低于健康人[3]。
【总页数】3页(P290-292)
【作者】岑锡侃;戴泽;周玉平
【作者单位】宁波大学医学部;宁波大学附属第一医院;宁波大学消化疾病研究所;浙江省宁波市胃肠与肝病转化医学研究重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.肠外营养对异基因造血干细胞移植后肠道移植物抗宿主病治疗的营养支持
2.异基因造血干细胞移植后重度肠道急性移植物抗宿主病的治疗经验探讨
3.芡莲肠安胶
囊联合西药治疗异基因造血干细胞移植后肠道急性移植物抗宿主病临床研究4.单倍体造血干细胞移植后肠道急性移植物抗宿主病的发病机制5.1例异基因造血干细胞移植后继发肠道急性移植物抗宿主病患儿肠外营养治疗药学监护实践
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异基因造血干细胞移植术后嗜酸性粒细胞增高临床意义
异基因造血干细胞移植术后嗜酸性粒细胞增高临床意义发表时间：2016-01-22T16:39:13.380Z 来源：《健康世界》2015年11期供稿作者：刘艳曾小敏（通讯作者）[导读] 中南大学公共卫生学院探讨异基因造血干细胞移植术后嗜酸性粒细胞增高的临床分析中南大学公共卫生学院湖南长沙 410000摘要：目的：探讨异基因造血干细胞移植术后嗜酸性粒细胞增高的临床分析。
方法：选择我院2013年5月至2014年5月收治的45例行异基因造血干细胞移植后嗜酸性粒细胞增高患者为研究对象，对患者外周血嗜酸性粒细胞变化情况进行分析，从而探讨异基因造血干细胞移植后，出现嗜酸性粒细胞增高的临床意义及危险性。
对所有患者作嗜酸性粒细胞数量检验，＞0.5×109/L则确定为嗜酸性粒细胞增高。
结果：出现HLA不全相合，是引发嗜酸性粒细胞上升的独立危险因素；慢性GVHD、II-IV度急GVHD为嗜酸性粒细胞水平上升的危险因素。
异基因造血干细胞移植术后，出现嗜酸性粒细胞水平上升，患者生存率显著较未出现嗜酸性粒细胞上升者高，差异显著（P＜0.05）；结论：异基因造血干细胞移植后，出现外周血嗜酸性粒细胞增高，是较为常见并发症，与慢性GVHD、急性GVHD发生相关，也是对患者远期预后结局进行预测的主要指标。
关键词：嗜酸性粒细胞；异基因造血干细胞移植；移植物抗宿主病出现外周血嗜酸性粒细胞上升，其影响因素较多，其主要因素为造血系统肿瘤、自身免疫病、感染病变等。
因外周血嗜酸性粒细胞主要在骨髓中，分化、发育、成熟，均接受T细胞形成的细胞因子控制。
外周血嗜酸性粒细胞水平上升，已经开始在肺、心、肝等重要器官移植术中存在，与急性排斥反应的程度呈相关性。
近几年，随着异基因造血干细胞移植术不断增加，术后出现外周血嗜酸性粒细胞上升，与GVHD发生、预后结局呈密切相关性[1]。
本组研究中，对行异基因造血干细胞移植术后外周血嗜酸性粒细胞异常时，嗜酸性粒细胞水平上升的影响因素进行分析，现在做如下报告：1.资料与方法1.1一般资料选择我院2013年5月至2014年5月收治的45例行异基因造血干细胞移植后嗜酸性粒细胞增高患者为研究对象，男性28例，女性17例，年龄18~48岁，平均年龄（27.5±5.4）岁。