毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身
S3A
人用药品注册技术要求国际协调会
ICH三方协调指导原则
毒物代谢动力学（毒代动力学）指导原则：
毒性研究中全身暴露的评价
现行ICH进程第四阶段
1994年10月27日
本指导原则由相应的ICH专家小组，根据ICH程序制定，并经各国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用
内容1前言
2毒代动力学的目的和检测参数
3一般原则
3.1引言
3.2对暴露水平的定量
3.3采样时间点的确定
3.4达到适当暴露浓度的给药剂量设置
3.4.1低剂量
3.4.2中剂量
3.4.3高剂量
3.5毒性研究中暴露评价的范围
3.6对暴露水平解释中的复杂因素
3.7给药途径
3.8代谢产物的测定
3.9数据的统计学处理
3.10分析方法
3.11报告
4不同毒性试验中的毒代动力学
4.1引言
4.2单次给药毒性研究
4.3重复给药毒性研究
4.4遗传毒性研究
4.5致癌性（致瘤性）研究
4.5.1指标或剂量范围的研究
4.5.2主研究
4.6生殖毒性研究
4.6.1引言
4.6.2生育力研究
4.6.3妊娠期和哺乳期研究5．附注
6．参考文献（其他ICH指导原则）
毒代动力学研究：毒性研究中全身暴露的评价
1前言
本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。
毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的有机组成部分，或为某一特殊设计的支持研究，以评估药物的系统暴露情况。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性问题的相关性（文中其它术语的定义见注释1）1。
制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。
毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学1”。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。
毒代动力学试验的试验程序有助于获得受试动物多次重复给药的药代动力学数据。如果在试验中测定了合适的指标或参数，可避免重复的毒代动力学研究。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。
非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值。但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。
因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和与临床数据比较用于评估人体用药获益风险时可提高毒理学数据的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。
由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数
据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。
2毒代动力学的目的和测定参数
毒代动力学的主要目的是：
●描述化合物在动物的全身暴露和其与毒性研究剂量水平的关系，以及与
毒性研究周期的关系。
次要目的是：
●了解毒性研究中达到的药物暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些
结果与临床安全性之间的相关性。
●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。
●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。
要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原形化合物和／或代谢产物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC，Ｃmax和Ｃ(time) 2是毒代动力学研究中评价暴露最常用的参数。对于某些药物，以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露更为合适。
毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得（见3.5和注释1）。
毒代动力学信息可来自单次给药毒性、重复给药毒性、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究，它有助于评价毒理学反应。对拟改变临床给药途径的评价，毒代动力学信息也具有价值。
3一般原则
3.1引言
下面段落中提出的一般原则在个体研究设计中应予考虑。
必须注意，凡在GLP实验室进行的毒性研究，其伴随的毒代动力学也必须符合GLP的要求。在模拟毒性研究的条件下，回顾性地设计毒代动力学研究以获得
系列特定必要数据用于安全性评价时，也应执行GLP。
3.2暴露的定量
全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，并有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原形化合物或其代谢产物的血浆（血清或全血）浓度或AUC表示。某些情况下，可设计测定组织中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露水平，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。
药效作用或毒性也可为暴露提供支持性证据，某些情况下，甚至可替代药代动力学参数。
应确定达到何种暴露程度来进行毒代动力学监测或特征的研究，应警惕引起非线性且剂量相关的动力学改变3。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较，这优于简单以剂量／体重（或体表面积）进行的比较。
3.3采样时间点的确定
伴随毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应4。在每项研究中，时间点的数量应满足暴露评价的要求（见3.2）。时间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围毒性研究以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。
3.4达到适当暴露的给药剂量设置
毒性研究的剂量设置主要依据受试动物的毒理学发现和药效反应确定。但下面列举的毒代动力学原则可能有助于剂量水平的设置。
3.4.1低剂量
低剂量最好是无毒性反应剂量5。任何毒性研究中的动物暴露水平，在理论上应等同于或刚刚超过病人拟用的（或已知的）最高剂量，但这种理想状态并非总是可以达到。低剂量通常依毒理学的考虑而定，但应测定全身暴露量。
3.4.2中剂量
根据毒性研究目的，中等剂量的暴露通常是低剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适分数。
3.4.3高剂量
在毒性研究中，高剂量通常依毒理学的要求而定，但所用剂量应达到可评价的暴露。
当毒代动力学数据表明化合物的吸收限制了母体化合物和／或代谢产物暴露时6，且无其它剂量限制因素存在时，该化合物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量7。
当选择的剂量引起非线性动力学时3，应特别注意其与所有毒性研究中毒理学发现的关联性。但是，非线性动力学并非必然导致毒性研究中的剂量限制或毒理学发现的无效。此种情况下，毒代动力学研究将非常有助于评价剂量与暴露间的相关性。
3.5毒性研究中暴露评估的范围
在毒性研究中，全身暴露应通过适当数量的动物和剂量组8进行测定，为风险评价提供依据。
伴随毒代动力学既可在主研究也可在特殊卫星组研究的所有动物或有代表性的部分动物上进行1,5。毒代动力学数据的样本通常来自主研究所用的动物，因为主研究中的动物包括大动物，而卫星组常为较小的（啮齿类）动物。
所用动物数量至少应能获得足够的毒代动力学数据。在主研究中，应采用雄性和雌性动物。暴露的测定通常应包括两种性别的动物，除非有特殊的理由。
如果剂量方案基本不变（见４.3），则不必在不同研究中获取毒代动力学数据。
3.6暴露分析中的复杂因素
如上所述，暴露评估有助于分析毒性发现和对比人体暴露，但应注意以下几点：
暴露评估应考虑蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特点上的种属差异。
药物毒代动力学研究指导原则
附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型） 概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的
化药药物评价ICH毒代动力学指导原则毒性研究中全身暴露量的评价
化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价 审评五部王海学彭健20051101 该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被 ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品。 1 前言 本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。 毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。 制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。 毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。 非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。 因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。 由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。 2 毒代动力学的目的和测定参数 毒代动力学的主要目的是： ●描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系。 次要目的是： ●了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。 ●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。 ●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。 要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原型化合物和／或代谢物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC，Ｃmax和Ｃ(time)是毒代
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
药理毒代动力学及其研究方法
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.360docs.net/doc/a617015531.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
农药登记毒理学代谢和毒物动力学试验
农药登记毒理学代谢和毒物动力学试验 1 范围 GB/T 15670的本部分规定了代谢和毒物动力学试验的基本原则、方法和要求。 本部分适用于为农药登记而进行的代谢和毒物动力学试验。 2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB 14925 实验动物环境及设施 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。 3.1 毒物动力学toxicokinetics 研究化学物质在体内量变规律的科学。它从速度论的观点出发，研究化学物质在吸收、分布、生物转化和排泄过程中随时间发生的量变规律，用数学模式系统地分析和阐明化学物质在体内的位置、数量与时间的关系，探讨这种动力学过程与毒作用强度和时间的关系。 3.2 速度rate 机体或机体某部位在单位时间内转运或消除化学物质的量或浓度的变化，用dx/dt表示。对恒速过程，可用平均速度△x/△t表示。单位是mg·h-1或μg·min-1。 3.3 速率常数rate constant 机体或机体某部位化学物质转运或消除的速度与该部位化学物质的量或浓度的比值，即（dx/dt）/X。单位是时间的倒数h-1或min-1。 3.4 零级速度过程zero order rate process 化学物质转运或消除的速度与化学物质的量或浓度的零次方成正比，即（dx/dt）=KX0。因为X0＝1，所以（dx/dt）＝K，即零级速度过程就是恒速过程，与化学物质的量或浓度无关，可用速度来衡量。 3.5 一级速度过程first order rate process
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)
（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性
药物毒代动力学研究技术指导原则2014
药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平 下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。 二、基本原则
毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组织/器官反应；3）受试物在体内被广泛代谢，毒性试验仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。
药理学知识药物代谢动力学重要名词解释集锦一
学习好资料欢迎下载 药物代谢动力学是药理学中的重要知识。在药物代谢动力学学习过程中，考生要掌握：药物作用与选择性，治疗作用与不良反应，量效关系，构效关系，药物作用机制，受体概念与特性，受体类型，受体调节，激动剂与拮抗剂，并且熟悉受体占领学说、跨膜信息传递，还要了解受体其他学说、受体药物反应动力学。 1.药物作用(action)：药物与机体组织间的原发作用，构成了药物作用机制的主要方面。 2.药物效应(effect)：药物作用所引起的机体原有功能的改变。 3.药物作用的基本表现：药物引起机体器官原有功能水平的改变，如兴奋、亢进、抑制、麻痹、衰竭等。药物的局部作用与全身作用。药物作用特异性与药理效应选择性之间的关系。药物作用的两重性：治疗作用和不良反应。药物的对因治疗、对症治疗及补充治疗。 4.药物的不良反应(untoward effects)：包括副反应、毒性反应、后遗效应、继发性反应、变态反应、致畸作用等。 5.量效关系(dose-effect relationship)：在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关，这种剂量与效应的关系称为量效关系。 6.量反应：药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示，这种反应类型为量反应。 7.质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量，这种反应类型为质反应。 8.半数有效量(ED50)：指使一群动物中半数动物产生效果的药物剂量。 9.半数致死量(LD50)：指使一群动物中半数动物死亡的药物剂量。 10.药物的安全评价指标：治疗指数及安全界限。 11.治疗指数(TI);半数致死量(LD50)伴数有效量(ED50)，数值越大越好。安全界限：(LD1)/ED99 12..构效关系：特异性药物的化学结构与药理作用有密切的关系。
ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价
该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品[医学教育网整理发布]。 1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。 2 毒代动力学的目的和测定参数毒代动力学的主要目的是：●描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系。次要目的是：●了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原型化合物和／或代谢物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC，Ｃmax和Ｃ(time)是毒代动力学研究中评价暴露最常用的参数。对于某些药物，以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露更为合适。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。毒代动力学信息可来自单剂量、重复剂量、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究，它有助于评价毒理学反应。对拟定改变临床给药途径的评价，毒代动力学信息也具有价值。 3 一般原则 3.1 引言下面段落中提出的一般原则在个体研究设计中应予考虑。必须注意，凡在GLP实验室进行的毒性研究，其伴随的毒代动力学也必须符合GLP的要求。在模拟毒性研究的条件下，回顾性地设计毒代动力学研究以获得系列特定数据用于安全性评价时，也应执行GLP。 3.2 暴露的定量全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，并有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC表示。某些情况下，可设计测定组织中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。药效作用或毒性也可为暴露提供支持性证据，某些情况下，甚至可替代药代动力学参数。应确定达到何种暴露程度来进行毒代动力学监测或特征的研究，应警惕引起非线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较，这优于简单以剂量／体重（或体表面积）进行的比较。 3.3 采样时间点的确定伴随毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。在每项研究中，时间点的数量应满足暴露评价的要求（见3.2）。时间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围毒性研究以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。 3.4 达到适当暴露的给药剂量设置毒性研究的剂
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
第四篇 儿科人群药代动力学研究技术指导原则
附件 儿科人群药代动力学研究技术指导原则 一、概述 临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。 儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对
我国儿科人群的药物研发。 本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。 二、儿科人群药代动力学特点 （一）总体考虑 在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。 通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。 当药物在儿科人群中拟用于已在成人经过充分研究并获得批准的适应症，其疾病进程在儿科患者与成人相似，且药物全身暴露水平与预期治疗结果具有较好的相关性时，可通过儿科人群药代动力学与成人数据的相似性来外推在儿科人群的预期有效性。因此，在儿科人群进行的PK和安全性研究可为推荐儿科人群拟用剂量提供依据。通过以上外推难以确认儿科人群体内的药物浓度-效应关系与成人的相似性时，尽管儿科患者疾病过程与成人基本一致，仍应该进行儿科患者体内的药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相关研究。
群体药代动力学解读
发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包 括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7 支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主 题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群 体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品 药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的 群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其 他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。
毒代动力学研究在新药开发中的的意义_郑维义
Key words ：oxidative burst activity ；phagocytic activity The paths to becoming a toxicologic pathologist in the West Dale THUＲMAN （Global Safety Assessment ，AstraZeneca Ｒ＆D Boston ，MA ，USA ） Abstract ：This presentation will cover the most travelled path to becoming a toxicologic pathologist in North America． We will start the journey at the undergraduate level and proceed through graduate studies ， board certification and then em-ployment．Additionally ，we will also touch on non-traditional paths in the US．Some of the options available in Europe for a career in toxicologic pathology will be covered．Finally ，the speaker will explore the topic of global credentialing for toxico-logic pathologists． 毒代动力学研究在新药开发中的的意义 郑维义，陈拯民，张雪峰，张江全，姚全胜 （江苏鼎泰药物研究有限公司生物分析中心南京康科诺德医药科技有限责任公司，江苏南京211800）摘要：随着新药研究的深入，不少待选化合物（包括小分子和大分子）因为安全性问题在研发过程中被淘汰。因此只有对新化合物进行了充分的临床前安全性评价，才可能考虑药物是否可进入临床试验。而毒代动力学研究已经成为新药安全 性评价中毒理学研究的重要手段之一。毒代动力学研究通常伴随毒性试验进行， 包括测定血浆（全血或血清）中原型化合物和（或）代谢物的浓度时程变化。测定血浆（或全血或血清）AUC ， C max 和C （time ）是毒代动力学研究中评价药物暴露水平最常用的参数。通常以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC 表 示。某些情况下， 可设计测定注射部位或靶器官（组织）中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。毒代动力学研究中确定达到何种暴露程度来监测或进行特征的研究至关重要，应警惕引起非 线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较， 这优于简单以剂量/体重（或体表面积）进行的比较。国际上普遍已把毒代动力学研究作为常规毒理学研究的重要组成部分， ICH 制定了相应的试验研究技术指导原则。国外在新药非临床研究各阶段，包括急性毒性试验、长期毒性试验研究、生殖毒性试验、安全药理试验、致癌性试验，都会考虑 结合毒代动力学研究， 这有助于降低临床试验安全性风险，有助于缩短药物研发周期。我国在新的药品注册管理办法中也明确提出“属注册分类1的新药，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究” 。本研究将分析在本机构进行的几个大分子和小分子待选药物在急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、安全药理试验中毒代动力学研究，用实例来阐述毒代动力学在毒理研究中的重要作用。 关键词：毒代动力学；新药开发 E-mail ：weiyi．zheng@concordpharmatech．com Information gathering and evaluation of data quality for safety assessment of chemicals-2013abstract Takeshi Morita （Division of Safety Information on Drug ，Food and Chemicals ，National Institute of Health Sciences ，Tokyo 158-8501，Japan ） Abstract ：It is important to review existing toxicity data of chemicals as well as conduct of toxicity tests．It provides toxicological information on similar class of chemicals ，and avoids unnecessary tests．A critical first step is to assemble all of the available information on the chemical．There are many information sources of data on physic-chemical properties or mammalian toxicity （e．g．，human data ，in vivo or in vitro studies ，in silico outputs ）．The sources include review docu-·805·中国药理学与毒理学杂志2013年6月第27卷第3期Chin J Pharmacol Toxicol ，Vol 27，No 3，Jun 2013
动物毒物学
动物毒物学 名词解释 ·动物毒物学：是以毒理、毒物和现代兽医学为基础而发展起来的一门新型科学，是研究各种毒物的来源、种类、性质及其对动物的毒性，对食品的安全性、人类健康及肉食品出口产生影响和引起动物中毒的原因（途径、临床症状、病理变化、诊断、治疗以及预防）的一门科学。 ·拮抗作用：一种毒物使另一种毒物的毒性减弱。 ·LD50:半数致死量，即引起全群实验动物的一半死亡的剂量。 ·毒物：在一定条件下，较小剂量的某种物质进入机体后，能引起机体的结构、功能和代谢发生改变、甚至造成死亡的物质称为毒素，采用mg/kg体重来表示。 ·LD：致死量：即引起实验动物急性中毒死亡的剂量。 ·LD100：绝对致死量，即能引起一群体全部实验动物全部死亡的最小剂量。 ·阈剂量：指能够引起群体中极少数个体开始表现出轻微毒性效应的最小剂量，又称最小有作用剂量（MEL）。·最大无作用剂量：ED0，是指毒物在一定时间内按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最大剂量。 ·“三致”作用：致癌、致畸、致突变。 ·致突变作用：突变指机体的遗传物质（主要是DNA）在一定条件下发生突然的、根本的变异。 ·生物转化：外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物及分解产物的过程称为生物转化，或代谢转化所形成的衍生物即代谢物。 ·剂量：指给予机体化学物质的数量（外剂量），接触或被吸入体内的数量或在体液或组织中的浓度（内剂量），一般多指给予机体的外源化学物质数量或与机体接触的数量，采用mg/kg体重来表示。 ·相加作用：指两种或两种以上药物作用于同一靶器官或靶细胞的相加效应。总效应等于分别给予的相同剂量单一药物效应的总和。 ·游离棉酚：残留在棉籽饼中的棉酚，其中具有活性羟基和活性醛基的即为游离棉酚，游离棉酚有毒。·胞潲症：即动物采食大量的汗硝酸盐的饲料后引起以急性肠胃炎、虚脱为特征的亚硝酸盐中毒病，常见于猪。 ·有毒植物：可通过食入，接触或其它途径进入机体造成动物机体能长期或暂时性伤害或造成死亡的植物，均可称为有毒植物。 ·霉菌：是真菌的俗称，严格的讲，只是真菌的一小部分，是在基质上能长成绒毛状，棉絮状或蛛网状菌丝体的真菌的俗称。 ·霉菌毒素：指某些霉菌在生长繁殖过程中产生的有毒的次生代谢产物，有时包括霉菌生长繁殖过程中引起的改变或有毒的基质成分。 ·农药：是用于防治危害农作物及农副产品的病虫害、杂草与其它有害生物的药物的总称。 ·农药残留：指农药使用后残存于动植物体、农副产品和环境中的农药原药、农药有害代谢物、降解转化产物和反应杂质的总称。 ·描述性流行病学：利用已有的资料或对专门调查的资料，按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，把疾病或健康状态的分布情况真实地描绘、叙述出来。这种研究方法以现状调查为主，如日常的毒物新品种的登记，任何动物中毒事件的登记等。 ·动物中毒的毒理机制：指毒物吸收后在动物体内引起的代谢和功能和组织结构的变化 ·药物饲料添加剂：指为预防、治疗动物类疾病而掺入载体或稀释剂的兽药虎预混物，包括抗球虫药类，驱虫剂类、抑菌促生长类等。 ·耐药性：即抗药性，病原体对药物反应降低的一种状态。 ·金属毒物：在常量甚至微量的接触条件下，即可对人或动物产生明显的毒性作用的金属元素。