毒代动力学
毒物总量 （分子型+离子型
血浆 pH=7.4 胃液 pH=1.4
）
[HA] 1 [HA] 1
[A-] 100 [A-] 0.0001
101
1.0001
4
主Hale Waihona Puke 转运 (active transport)
特点： 逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）
95mg – 5mg bound
14
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
> 90% but < 95% bound
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
药物（毒物）在人体内的分布情况
区域 血浆
总量的%
70kg人的体液（L）
给1g化合物后血浆浓度（mg/L）
4.5 20 55 ---
3 14 38 ---
333 71 26 0～25
总细胞外液 总体液 组织结合
（二）药物（毒物在组织中的储存）
1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
18
三、生物转化
Biotransformation
药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物 在体内消除的重要途径
1. 药物代谢的部位 肝脏：
肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合）
8
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药 ( 吸入麻醉)、喷雾 给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～ 100M2，毛细血管网的总长度约2000km
毒 物 鼻 咽
血 液
支 气 管
胃 肠 道
肺泡
9
（三） 经皮肤吸收
成人的体表面积约1.8平方米 毒物通过皮肤吸收的途径
药物经生物转化后，其结局如下：
①灭活、毒性降低极性增加 ③产生毒性代谢物
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3. 生物转化酶的特点及种类：
专一性酶
如ChE, MAO等
非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450） 生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶 主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞 色素P-450氧化酶。其特点是:
膜面积与厚度 毒物的浓度差 局部血流量
7
一、吸收（absorption ）
（一）经胃肠道吸收
是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。 如安眠药、有机磷等。 影响消化道对毒物吸收速度的因素： 1.毒物的理化性质 2.胃肠道存留食物的多少 3. 毒物在胃肠道各部位的停留时间 4. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 5. 胃肠道局部的pH 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用）
易化扩散 (facilited diffusion)
特点： 不需要能量，有饱和性
5
特殊转运 (specialized transport)
内摄作用（endocytosis）
液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）
颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）
6
主要影响毒物通过细胞膜的因素
药物的脂溶性
15
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
16
3. 药物在脂肪组织中的储存
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
含有氟、铅等金属的化合物
17
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
酸性
pKa：弱酸或弱 碱类毒物在50% 解离时的溶液的 pH 值。
Ka =
[ H+ ] [ A ]
[HA] [ A ] [HA]
pKa = pH - log 10pH-pKa =
[ A ]
[HA]
碱性
pKa-pH
3
膜两侧不同pH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时， 膜两侧浓度比较：
例：某弱酸性毒物 pKa=5.4
•可逆
•影响转运、无药理活性 •不同药物与血浆蛋白结合率不同 •药物之间有竞争性
13
unbound
90mg
unbound
90mg + 5mg
10mg bound
negligible
10mg -5mg bound 5mg + 5mg unbound
significant
5mg unbound
95mg bound
专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响
21
1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。
CYP2D6
家族 亚家族 酶
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D
OH
Fe3+
D
H
P-450
Fe3+-O D H Fe3+ D H
（药物氧化）
P-450
(1) (4)
1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物）
2.毛发区的毛囊吸收
3.汗腺管吸收 4.经破损皮肤部位吸收
影响毒物通过皮肤吸收的因素
1.毒物的性质和浓度 2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和
厚度。
3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、 种族和种属有关）
10
二、分布
distribution
毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称 为分布。
第一节 毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
毒物分子的跨膜转运
体循环
组织器官
吸收
游离型
Free
Bound
结合型
代谢物
排泄
生物转化
1
被动转运 (passive transport)
绝大多数毒物按此方式通过生物膜
特点：
顺膜两侧浓度差转运 高 不消耗能量 不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象
2
低
体液pH对毒物被动转运的影响
（一）分布容积 distribution volume
体内毒物总量和血浆药物浓度之 比， Vd 非体内生理空间，因此 也 叫 表 观 分 布 容 积 (Apparent
A( m g) Vd C ( m g / L)
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
11
volume of distribution)
药物的毒物代谢动力学分析
三、毒代动力学研究实验设计
1. 动物选择
根据毒代动力学研究的需要和受试物的作 用特点、研究目的、样本的种类和数量等多种 实验需要选择合适的实验动物。
2. 确定剂量水平以达到合适的中毒量
毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性 和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助 于剂量水平的设置。
毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟 用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的 实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案 的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性 评价等方面都有很大的帮助。
一、药物毒代动力学的研究目的
(1) 探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系,阐明 引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系;
A(mg) C(mg/ L)
A:体内药物总量 C：平衡时血药浓度
（二）药物（毒物）在组织中的储存
1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding） Ø影响转运、无药理活性 Ø可逆性 Ø不同药物与血浆蛋白结合率不同
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
1. 药物的理化性质 2. 胃肠道存留食物的多少 3. 胃肠道局部的pH 4. 药物在胃肠道各部位的停留时间 5. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛
（二） 经呼吸道吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收,如吸入给药、 喷雾给药，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。
(2) 了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预 测药物毒性靶器官，并解释中毒机制；
(3) 明确重复用药对动力学特征的影响; (4) 明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应； (5) 探索毒性反应种属间差异的关系，明确动物毒性剂量和临床
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
21
三、药物生物转化环节的毒性
生物转化 （Biotransformation）药物在机体内发生化 学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程， 是药物在体内消除的重要途径.
1. 药物代谢的部位
肝脏：
肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应
II相反应
药物
代谢物
结合物
45
（二）毒物消除动力学参数
1、半衰期（half-life time, t1/2 ）
指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。
意义： ①药物分类的依据 ②确定给药间隔时间 ③预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或 分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度 相等即达到稳态血药浓度 ④预测药物基本消除的时间：通常停药时间达到5个半 衰期，药量消除96%以上即达到基本消除
生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶 主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞 色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响
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1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。
logC
吸收 药物
消除
t
41
一室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式：
Ct C0ekt
药物 吸收
消除
42
②二室模型
多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官， 然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由 两个相互贯通的中央室和周边室组成。
吸收
消除
地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收、 分布、代谢、排泄的过程和特点,进而探讨 药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在 动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行 其他毒性试验提供依据，并为今后临床用药 以及药物过量的诊断、治疗提供依据。
化学品：毒物代谢动力学试验方法
化学品：毒物代谢动力学试验方法
有机化学品毒物代谢动力学试验是一种重要的实验方法，它利用实验室动物或其它受试物
作为模式，研究有机化学品毒物代谢的行为。
它将有机化学品毒物以不同浓度注入动物体内，随着时间推移，测定动物体内外毒物含量及其代谢产物含量，并计算出毒物在身体内
的处理效率。
毒物代谢动力学试验为进行对比安全性分析，研究特定的毒物的代谢行为，
以及其在多种大鼠模型同时进行比较，提供了科学的理论支持。
毒物代谢动力学试验一般包括表观动力学和取代动力学。
表观动力学利用动物模型，在实验期间测定毒物和其代谢产物的含量及其处理效率，得出毒物的表观动力学参数。
取代动力学是将动物的每个代谢产物及其活性的水平研究，从而得出毒物代谢的活性代谢产物，
从而分析毒物的毒性机理。
实施毒物代谢动力学试验的前提是准备充足的有关资料，研究有机化学品毒物的吸收、分布、代谢及排泄规律，由此可以确定实验所需的模型及其保存和执行实验的条件。
此外，还需要研究及评价毒物，以及准备足够的实验样品材料，并准备全面和高效的检测方法。
毒物代谢动力学试验是评价有机化学品毒物的生物效应，从毒性分析和结构活性，进行毒
物的行为估计，以及毒性评价的重要技术手段，本文称述了有机化学品毒物代谢动力学试验的基本原理及过程，以期给出有效的试验方法，为有机化学污染的预防和控制提供参考。
auc毒代动力学
auc毒代动力学一、药物吸收药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
这个过程受到多种因素的影响，如药物的溶解度、渗透性、给药方式等。
了解药物的吸收过程对于预测药物在体内的浓度和分布具有重要意义。
二、药物分布药物分布是指药物在体内的分布和分散状态。
药物进入血液循环后，会随着血液流动而分布到全身各个组织器官中。
药物的分布受到多种因素的影响，如药物的理化性质、血脑屏障等。
了解药物的分布情况有助于理解药物的作用机制和毒性作用。
三、药物代谢药物代谢是指药物在体内经过酶的作用而发生化学变化的过程。
这个过程可以分为初级代谢和次级代谢。
初级代谢是指药物在肝脏等器官内的代谢，次级代谢是指药物在体内其他部位的代谢。
了解药物的代谢过程有助于预测药物在体内的药效和毒性作用。
四、药物排泄药物排泄是指药物在体内被排除体外的过程。
这个过程可以通过尿液、胆汁、汗液等多种途径进行。
了解药物的排泄途径和排泄速率有助于了解药物在体内的消除速率和半衰期。
五、药物半衰期药物半衰期是指药物在体内消除一半所需的时间。
这个参数对于预测药物的疗效和给药方案具有重要意义。
了解药物的半衰期有助于制定合理的给药方案，避免因给药过量或不足而引起的毒性反应或疗效不佳。
六、药物清除率药物清除率是指单位时间内从体内清除的药物量与体内总的药物量的比值。
这个参数可以用来评估药物在体内的消除速率和代谢能力。
了解药物的清除率有助于了解药物在体内的代谢情况和消除速率。
七、药效学药效学是指研究药物对机体产生生理生化影响的科学。
了解药物的效学可以帮助我们理解药物的作用机制和毒性作用，指导药物的合理应用，减少不良反应的发生。
同时，了解药效学还有助于优化药物的剂量和给药方案，提高治疗效果。
八、毒性反应毒性反应是指药物对机体产生的有害影响，包括生理生化功能异常、组织损伤等。
了解药物的毒性反应有助于指导药物的合理应用，避免因给药过量或不当而引起的毒副作用。
同时，对毒性反应的监测和管理也是临床治疗中必不可少的环节。
毒理学—毒物代谢动力学
2. 经其它途径排泄
胃肠道及胆汁排泄 肝肠循环
30
肠肝循环（enterohepatic circulation)
指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被 再吸收的过程。
Liver
Drug
31
经肺排泄
挥发性高的有机溶剂如乙醇等
9
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾
给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～
100M2，毛细血管网的总长度约2000km
毒 物
鼻
血 液
咽
胃
支
肠
气
道
管
肺泡
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（三） 经皮肤吸收
成人的体表面积约1.8平方米
毒物通过皮肤吸收的途径
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2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
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3. 药物在脂肪组织中的储存
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
含有氟、铅等金属的化合物
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（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
Carbamazepine 卡马西平
Rifampicin
利福平
Griseofulvin
灰黄霉素
Chronic alcohol intake 长期饮酒
Smoking
吸烟
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常见的肝药酶抑制剂
Chloramphenicol Sodium valproate Sulphonamides Phenylbutazone Isoniazid Amiodarone Omeprazole
药物毒代动力学研究技术指导原则
药物毒代动力学研究技术指导原则药物毒代动力学，这个听起来复杂的词，其实就是研究药物在我们身体里怎么“旅行”的一种科学。
想象一下，一个药物就像一个游客，进了你的身体后，它会经历哪些“景点”，走哪些“路线”，最后又是如何回家的。
这可真是个有趣的话题，不是吗？药物进入体内的那一刻，就像是迈入了一个全新的世界。
它要穿过胃，经过肝脏，最后在血液中四处游荡。
就像旅行时的行李，药物在经过这些“安检”时，可能会被削减，甚至被拒之门外。
想想，如果一个游客的行李里有违禁品，那可就麻烦了。
所以，药物的“入境”也是经过层层筛选的。
这时候，科学家们就得好好观察，看看药物到底能不能顺利入境。
然后，药物在体内的分布就像是一个乐队的演出。
不同的乐器（也就是不同的器官）对这个药物的需求不同。
有的器官热情洋溢，急着想要更多的药物；有的则比较冷淡，似乎对药物不屑一顾。
这就要求我们了解药物的分布特征，比如，它喜欢待在哪些地方，什么情况下又会溜到其他地方去。
想象一下，如果一个药物只爱待在肝脏里，那它在身体的其他地方就可能是“孤独求败”。
药物的代谢过程也是一出大戏。
药物在体内要被“改造”，有些甚至要变得“面目全非”。
这是因为身体要把药物转变成一种更容易排出的形式，简直就像是给药物做美容，给它换个新形象。
这个过程可大可小，跟着身体的状态走，偶尔还会出现些小意外，让人哭笑不得。
比如说，某个药物可能在你心情不好的时候，变得“沉默寡言”，代谢得慢半拍，结果让你等得心急如焚。
药物的排泄过程也是很有意思的。
想象一下，当一个游客完成了他的旅程，是时候返回原地了。
药物通过肾脏、胆汁等渠道悄悄离开身体，像极了一个默默无闻的旅客，谁都没有注意到它的离去。
这里的每一个环节都值得我们关注。
因为如果排泄不畅，就像是堵车，药物可能在体内“滞留”，产生一些不必要的副作用。
你可不想成为那种“滞留”在某个地方的游客，心里有千般委屈却无处诉说。
所以，药物毒代动力学不仅仅是科学家们的游戏，也是我们每一个人都能感同身受的故事。
! 3 毒物的处置与毒代动力学
第二章毒物的处置与毒代动力学药物代谢动力学（Pharmcokinetics，PK）概念：简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律,包括药物的吸收、分布、代谢、排泄四个主要环节。
毒物代谢动力学（T o x i c o k i n e t i c s，T K）运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点,进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。
毒代动力学有别于的药代动力学和毒理学是：①所用剂量远远高于临床所用剂量②多为重复多次给药③侧重点是阐明药物毒性发生和发展的动态变化规律性。
毒代动力学研究目的：1、阐述机体与药物（在毒性剂量条件下）接触的强度和时间与药物毒性发生发展的内在关系,明确引起毒性反应的量效关系和时效关系。
2、预测药物毒性作用的靶器官（组织），并解释中毒机制。
3、明确是原形药物还是某种特定产物引起的毒性反应，以及毒性反应种属间的差异的关系。
4、探索毒性反应种属之间的差异，明确动物毒性剂量与临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。
5、为临床前毒性研究的实验设计（如动物种属,试验剂量和用药方案的设计）提供依据。
第一节药物体内A D M E过程一、吸收(Absorption)1、常用给药途径：2、吸收速度顺序依次为：吸入>腹腔>舌下含服>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤贴剂。
二、分布（distribution）概念：药物由血管到组织器官过程和结果。
对分布的影响因素:1、药物和蛋白的结合率2、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、其他屏障、生物屏障三、代谢 (Metabolism)又称代谢生物转化，指药物在体内多种药物代谢酶（尤其是肝药酶）作用下，其化学结构发生改变的过程。
药物经过生物转化后的四种结果：1、由活性药物转化成无活性的代谢物(灭活)：药物代谢最普通的方式。
2、由无活性药物转化成活性代谢物（活化）：如环磷酰胺转化后变成具有抗癌活性的醛磷酰胺。
第2章药物毒性代谢动力学
•8.达峰时间（Tmax）
•hrs
第2章药物毒性代谢动力学
•6、生物利用度（ Bioavailability ） • 药物到达全身血循环内的相对量和速度
•1. 吸收相对量
绝对生物利用度：
• AUC血管外 •F =
•AUC静注
• 100%
相对生物利用度：
• 不同制剂AUC比较 • F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) × 100%
n 三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快 慢之分。
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第2章药物毒性代谢动力学
•二室模型
•药物•吸收
•中央室
•消除
•周边室
•二房室模型
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第2章药物毒性代谢动力学
• 二室模型计算公式：C=Ae t+Be t
• C: t 时血浆药物浓度
• : 分布速率常数
• : 消除速率常数
• 2.长期毒性试验中发现有细胞毒作用或对某些脏器,组
织细胞生长有异常促进的作用的药物;
• 3.致突变试验结果呈阳性的药物;
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第2章药物毒性代谢动力学
• 6.生殖毒性研究
• 药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动 的影响.
• 生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对
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第2章药物毒性代谢动力学
•一房室模型（First-order compartment model）
• 一室模型计算公式：
•药物 •吸收
•消 除
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第2章药物毒性代谢动力学
continue
n 二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中 的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有 一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室 后者则归并成为外周室。