0904-逆合成分析-1
课件6：3.4.2逆合成分析法
[O] 4
C— OH
O
CH3CH2OH
1 +H2O
(石油裂解气) CH2
+Cl2 2
CH2
H2C— OH H2C— OH
水 3解
H2C— Cl H2C— Cl
O
OO OO
【练习1】如何合成环乙二酸乙二酯？ C CH2
C CH2 O
采用逆向合成法分析并OOH
氧化
4 OHC-CHO
C CH2 酯化
5
C CH2 O
HOCH2-CH2OH
3 氧化 HOCH2-CH2OH
加成
CH2=CH2
1
2 水解 BrCH2-CH2Br
学与问
CH3 HSCH2CHCO N
COOH
卡托普利为血管紧张 素抑制剂，临床上用于 治疗高血压和充血性心 力衰竭。请计算一下该 合成路线的总产率为多 少？
【学与问】（教材P66）
第2课时 逆合成分析法
学习目标 熟知有机合成遵循的基本规律，学会设计合理 的有机合成路线和你合成分析方法，学会有机 合成推断题的解题方法。
伊莱亚斯·詹姆斯·科里提 出了系统化的逆合成概念， 将合成线路设计变成了一门 严格思维逻辑科学，借助计 算机辅助有机合成。
伊莱亚斯·詹姆 斯·科里
逆合成分析法（又叫逆推法）
O
【练习2】用2-丁烯、乙烯为原料设计
O 的合
成路线 认目标
巧切断
O
O
再切断 …… 得原料 得路线
1. 逆合成分析：
O
O
OH
Br
C OH
CH
CH2
CH2
CH2
O O
O
C OH
7第六章 逆合成分析法与合成路线设计
合成
合成有以下两种方法：
方法一
此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。
方法二
目标物1-(2,6-二甲苯氧基)异丙胺盐酸盐是一种抗心律失常用药。
目标分子中苯环上有三个吸电子基团，其氨基可由卤代苯的亲核取代反应引入。在对氯三氟甲基苯中氯原子是第一类定位基，三氟甲基是强间位定位基，硝基可顺利引入既定位置。经卤素交换反应可将-CCl3转变为CF3，而CCl3可以从-CH3的彻底卤代得到。甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此要在甲基陛段引入对位氯原子。
表6-1 常见合成子和等价试剂
合成子简称
合成子
等价试剂
官能团
d0
CH3SΘ
CH3SH
d1
KCN
-CN
CH3NO2
d2
CH3COOEt
-COOEt
a0
PMe2
Me2PCl
-PMe2
a1
Me2CO
a2
a3
表6-2a和d合成子转换
转换类型
化学反应
a1d1(交换杂原子)来自a1d1（加成）
d2a2
（取代）
构建分子骨架除了亲电体和亲核体相互作用之外，还有自由基反应和协同反应，它们生成的产物可依据各自的反应拆开成相应的自由基合成子（r-合成子）和电中性非自由基合成子（e-合成子）。
上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同。
常用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写dis)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。逆合成分析法涉及如下基本知识。
有机合成第四章逆合成分析技巧与策略
考虑骨架的形成是研究TGT的骨架由那些较小前体通过C-C键 的形成建立的。这是因为官能团是附着在骨架上的，皮之不存， 毛将焉附,骨架不建立官能团也就没有归宿。骨架形成的合成反 应是在官能团上或者由于官能团的影响所产生的活性部位上发生 的，因此，考虑骨架的形成必须同时考虑官能团的变化和影响。
Chapter 4
逆合成分析 技巧与策略
2014
作业题：合成下列化合物
HO O O
Ph Ph
O
O
O O
Cl
O O O
O O O
CO2Me O
OO
4.1 转换的基本原则
4.1.1 转换必须依据确切的反向子 合成的每个步骤都是按照已知或者合理的反应而实
现的，并形成新的化学键；逆合成分析中的转换是将 TGT中的化学键切断而推理出合成前体而完成的，因此 ，每次转换的完成，必须是建立在从TGT结构中找到已 知或者合理的反向子的基础上的。
官能团是分子中活跃的结构部分，是有机反应的基本点，是生 成新键的地方。所以，反向子首先要在官能团所处位置寻找。这一 点我们在第三章已经通过具体反向子的详细介绍。
如果TGT中骨架只有C-C键连接，在官能团所处位置寻找反向子 包裹几个方面： 官能团本身。例如醇的一些拆法。 在官能团的α-C与β-C处。例如一代丙二酸的合成方法 在官能团β-C与γ-C处。例如迈克尔反应 两个相距不远的官能团，考虑在之间可能存在的反向子或者不完 全反向子。
不同的转换，将得到不同的合成路线；但依据不存 在或者不合理的反向子而进行的转换，对应的合成步骤 必然无法实现。
确切的反向子是已知或者合理的反应中发生结构变 化相关的最小结构亚单元，所以完成转换必须对相应反 应有清楚的理解，不仅要明白有机反应前后结构的变化 ，同时也要知道范围、限度和副反应，以及相关的反应 ，以避免错误转换。
第3章 逆合成分析法2010
33
C、1，3-二碳杂键
34
35
3、C-C键的切断
（1）醇及其衍生物的1，1-C-C化合物
36
37
38
（2）醇及其衍生物的1，2-C-C化合物
39
40
（3）羰基化合物的1，1-C-C化合物
41
（4）羰基化合物的1，2-C-C化合物
42
43
（5）羰基化合物的1，3-C-C化合物
44
(1)导向最大程度的简化； (2)导向具有合理(常规)反应性的合成子，以便找到 相应的试剂或合成等效体； (3)对应于已知的合成反应； (4)充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应； (5)导向更简单、更易得的前体； (6)合理利用分子的内在对称性或潜在对称性； (7)合理利用碳—杂原子键(C—X)易于形成的特点， 对其进行切断； (8)通过共用原子法及在支链处切断，指导多环分子 的切断。
64
2 极性颠倒
极性颠倒: 任何改变亲核(d)／亲电(a)反应 性的过程
通过直接或间接方法，潜在官 能团或合成等效体的方法
65
66
例子
67
3 极性颠倒的基本原理
1)改变两相连原子(A—B)的相对电负性差异
68
2) 亲核中心变成亲电中心
只需在原来的亲核中心原子上或其共轭位置上引入吸电子因 素，即引入好的离去基团(LG)或使之变成不饱和体系.
61
62
二 极性的颠倒
1 键的极性及其传递
C-X X: O，N，Br，Cl，I等 Cδ+ - Xδ X: Si，Sn，Mg，Li，K等 Cδ- - Xδ+ 诱导效应
63
键的极化效应传递
通过π—共 轭体系
第二章 Retrosynthetic Analysis (逆合
Cyanide ion can act as an SE of a negatively charged carboxyl synthon. Since formayl anion and acyl anion are not accessable, one has to use synthetic equivalent of these anions.
of the carbon skeleton
group interconversions
of relative stereochemistry of enantioselectivity
Construction of the carbon skeleton Formation of new C-C bonds are of paramount importance in organic chemistry. Important C-C-bond-forming reactions
Donor and Acceptor Synthon
Heterolytic disconnection of a C-C bond: Carbocation, acceptor synthon Carbanion, donor synthon
Common acceptor synthon
Common donor synthons
★ Disconnection of an internal (E)- or (Z)-double bond or a side chain of an alkene suggest a Wittig-type reaction or an alkylation of a vinylcuprate, respectively.
第八章 逆合成分析法与合成路线设计
18
理学院化学系
有机合成化学
CH3 Ph CH CO2Et O
例1
CH3 O + ClCH2CO2Et Ph NaOH, H2O 酸化 Rearr
NaNH2
CH3 Ph CH O
Me3COK Ph H O Ph CO2Et
例2
Ph
H
Cl O + Ph CH CO2Et
1) 皂化 2) 酸化 3) Rearr O Ph CH2 Ph
例36 设计
O Ph CO2Et N Ph O
有机合成化学
的合成路线。
(1，4-二苯基-2，6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯)
15
理学院化学系
例37 设计
O
有机合成化学
的合成路线。
+ O
CO2Et O
CH2N(CH3)3IO
16
理学院化学系
（2）合成
H + HCHO + HN(CH3)2 O CO2Et CO2Et O NaOH, H2O O O CH3I, 微热
NH
等。
20
理学院化学系
例43 合成
分析：Βιβλιοθήκη 有机合成化学合成：
21
理学院化学系
有机合成化学
C．伯奇（A.J.Birch）还原反应在有机合成中的应用 （a）反应简述 重要记住哦！！！ 芳香族化合物在液氨与己醇（或异丙醇或二级丁醇）用钠（或钾、 锂）还原成非共轭的环己烯（1，4-环己二烯）及其衍生物的反应。 称为Birch反应。 给电子基团一般使伯奇 4
COOCH3 COOCH3
反-环己烯-4,5-二甲酸二甲酯
40
理学院化学系
D-A反应中取代基影响和邻对位加成规律
逆合成分析—化学制药工艺学3
逆合成分析—化学制药工艺学31 药物合成路线设计的基本思路在设计药物合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构开始，然后根据其结构采用相应的设计方法。
对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
虽然药物合成路线的设计方法有很多，包括类型反应法、分子对称法、逐步综合法、逆合成分析法，但就像江河终将汇入大海，所有的方法其实都是一种方法—逆合成分析法。
没错，它就是药物合成路线设计的终极答案。
2 逆合成分析法的起源如果是Woodward一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。
他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。
——1990年诺贝尔化学奖从上述评价中我们可以看出，逆合成分析法在当今有机合成化学的作用和地位。
20世纪60年代哈佛大学教授E. J. Corey首先提出了逆合成分析法的概念，Corey教授因此获得了1990年诺贝尔化学奖。
从药物分子的最终化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，称为逆合成分析法（retrosynthetic analysis）。
其实在此之前很多科学家早已用类似的思路来设计药物分子，如托品酮的合成。
1902年，德国科学家Willstatter（1915诺贝尔化学奖）。
以环庚酮为原料首次实现了托品酮的合成。
改路线步骤冗长（21步），条件苛刻，总收率仅为0.75%。
1917年，英国科学家Robinson（1947年诺贝尔化学奖）通过对托品酮结构进行拆分后发现其桥环结构可以通过两次Mannich反应来实现，结果只需要两步反应就能合成托品酮，产率高达90%。
3 逆合成分析法的基本概念切断（disconnection）：目标分子有机化学键被打断，形成碎片（切断要合理！）。
逆合成分析法讲课文档
(1) 根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子；
(2) 找出对应于合成子的试剂或合成等效体； (3) 按照逆合成分析写出合成路线及各步的合成反应条件。
Example : 1－苯基－1－丁醇的逆合成分析
OH C CH2 CH2 CH3 H
现在二十八页，总共九十五页。
3. 有机合成面临的挑战 ➢ 首先是如何应用或创造各种反应以应付合成中随时会遇到的 化学、区域以及立体选择性要求，从而搭建目标分子特定的构型 和构造。
➢ 其次是如何采用最恰当的策略制定出最合理可行的合成路线。
现在五页，总共九十五页。
4. 有机合成设计
有机合成是一门实验科学，但是在开展合成工作之前，尤其是对 复杂有机分子的合成，必须要有一个合理的计划，这就是合成设计工 作，它是有机合成的灵魂。
目标分子
官能团转化
另外的目标分子
逆合成转变
前体 (合成子)
现在七页，总共九十五页。
逆合成转变 前体的前体
原料(起始物)
Starting material , SM
提出逆合成分析法，把一个复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简
地逐级剖析，分解成若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的复 杂分子合成路线。
复杂分子逆合成：
现在十三页，总共九十五页。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
由于合成子是想象中的分子碎片，+/- 所表示只是其反应性，在书 写反应路线时，须用起相应作用（反应性）试剂代替。
合成等效体：
能起合成子作用的试剂，即与合成子对应的、具有同等功能的稳 定化合物。
Example 1: 醇的切断
现在十一页，总共九十五页。
第四章 化合物逆合成分析及合成路线设计
第四章化合物逆合成分析及合成路线设计第一节绪论1.1 逆合成分析方法简介自1828年德国化学家F.Wöhler首次人工合成了尿素，到二十世纪中后期Woodward成功合成了奎宁【1】，头疱菌素C【2】和维生素B12【3】。
1989年Kishi教授完成了岩沙海葵毒素羧酸的全合成【4】。
这是至今为止通过全合成获得的具有最大相对分子质量，最多手性中心的次生代谢产物，堪称是有机合成历史上最大的工程之一。
二十世纪六十年代后，合成化学家开始总结其中的规律，用逻辑推理的方法探讨合成中的战略战术问题。
其中影响最大的是E.J.Corey提出并由此发展起来的“合成元”（synthon），逆合成分析（retrosynthesis or antisynthesis）从此形成了当今有机合成中被广泛接受的设计方法论。
假如：只知道含氮杂环化合物（1），米格列萘钙（2）和环酯肽（3）的结构如下图，如何根据他们的结构特点，采用逆合成分析的方法来设计它们的合成路线呢？图1-1米格列萘钙等化合物的结构由含氮杂环化合物（1）的结构不难发现它是一环内烯胺，可以通过分子内的胺与羰基的缩合形成，因此就可以通过切断C-N键而得到片段1：酮胺化合物；又考虑到有机胺是可以通过腈的还原得到，那么片段1就可以倒退到片段2；CN-的迈克尔加成可以生成有机腈，所以切断腈基就得到了α,β-不饱和的羰基化合物；由于分子内的羟醛缩合能生成α,β-不饱和的羰基化合物，所以从双键处切断就得到了1,6-二羰基化合物；根据环己烯类衍生物氧化开环可生成1,6-二羰基化合物，所以反推至稠环环己烯；众所周知醇脱水成烯，可倒推至醇；格试剂对酮的亲核加成生成醇，切掉甲基而为酮；芳烃的催化加氢可得到饱和环烷烃而倒推至芳酮；切断芳酰键得到芳羧酸；通过功能团互换得到酮酸；再切断芳酰键就得到了原料苯和丁二酸酐。
因此就得到了一条含氮杂环化合物（1）的合成路线（如图2，3所示）【7】。
逆合成分析
试剂与仪器水杨酸、乙酸酐为分析纯，NaHSO4为化学纯试剂，三氯化铁，无水乙醇。
分析天平，冷凝管，25mL 双颈瓶，HJ-6型磁力搅拌电热套，温度计，减压抽滤装置。
1.2 实验方法按一定比例将水杨酸、乙酸酐、硫酸氢钠投入双颈瓶中，固定好冷凝管和温度计，接入冷凝水，开启磁力搅拌器，水浴回流一定时间，回收催化剂硫酸氢钠。
充分自然冷却，加入一定量蒸馏水，转移至冰水浴，充分析晶，抽滤，冷水洗涤2~3次，得水杨酸粗品。
三氯化铁检验后重结晶得到白色结晶产品，干燥称重，计算产率。
肖美添等[ 24] 研究了40 种不同类别( 啤酒酵母、白色念珠菌等) 的微生物, 通过紫外诱变技术筛选出一株高产R-扁桃酸的菌株啤酒酵母FD11b 。
菌株所产生的扁桃酸脱氢酶不对称还原苯乙酮酸合成了R-扁桃酸,徐承天等[ 29] 将聚L-缬氨酸修饰石墨电极用于苯甲酰甲酸不对称还原,S-扁桃酸的光学收率高达601%。
Lu 等[ 30] 将离子液体作为电极反应介质, S-扁桃酸光学收率达到91% O H O H O +S O 0N H O H H O H N O NO HH H N O 加氢氧化重排 在100 mL 三颈烧瓶中加入一定量的冰乙酸、无水乙醇和催化剂，摇匀后测其酸值．通回流冷凝水，加热，回流并分水，分水过程保持分水器中水层液面低于有机层液面0.5 mm ，以使有机层能返回反应器中，反应充分．一定时间后，停止加热，冷却至室温，将有机层倒回反应器中，测其酸值，用来确定酯化率[1]29．α-羟基苯乙酸在100 mL 的三颈烧瓶中依次加入5 mL 苯甲醛、10 mL 氯仿、TEBAC 0.68 g ，安装搅拌器、恒压滴液漏斗装置，调节微波功率及时间进行微波加热，当温度升至60℃时，开始滴加40％氢氧化钠溶液15 mL ，滴加完后继续在60℃反应25 min 。
停止反应后，将反应混合物倒人盛有100 mL 蒸馏水的烧杯中，使固体完全溶解，转移到分液漏斗中分去下层氯仿层，然后用乙醚萃取2次（2×15 mL ），合并乙醚层。