胺和酯的动态动力学拆分
第十一章 手性药物的药物动力学
第十一章 手性药物的药物代谢动力学第一节 概述目前临床上所用药物50%是手性药物(chiral drug)。
除天然产物外，合成的药物大多是外消旋体（racemate）。
手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分：糖、蛋白质、氨基酸、多核苷酸和脂质均为手性成分。
许多内源性物质如激素、神经递质等都具有手性特征。
药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程以及药物与作用靶点结合都涉及到与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题，导致手性药物药效学(Chiral pharmacodynamics)和手性药物代谢动力学(Chiral pharmacokinetics)立体选择性。
通常将活性强的对映体(enantiomer)，称之为优映体（eutomer）, 其亲和力（或活性）大小用aff eu表示; 将活性低或无活性的对映体，称之为劣映体（distomer），其亲和力（或活性）大小用aff dis表示。
两种对映体的活性比值称为优/劣比（eudismic ratios, ER=aff eu/aff dis）。
在有些情况下，劣映体不但无效，而且还可能部分抵消优映体的作用，甚至产生严重的不良反应。
因此，有必要从新药研制的合理性、临床药物治疗的安全性和有效性的角度，研究各对映体的药理作用、药物代谢动力学特性，为合理开发和利用手性药物提供依据。
第二节 手性药物的生物活性一、手性药物的作用模式许多内源性配体（ligand）如神经递质、激素等本身具有手性，这些成分的空间结构是适合于受体（或酶）的。
天然产物是在手性环境中形成的，大都只有一种构型，具有这种构型的药物往往具有较强的生物活性。
如天然的去甲肾上腺素(noradrenaline)为左旋体，其活性是右旋体300倍。
天然的生物碱莨菪碱(hyoscyamine)和东莨菪碱(scopolamie)都是左旋体，阻断M-受体作用是右旋体的300倍。
通常用Easson和Steman 的三点作用模式描述对映体间的生物活性差异。
动力学拆分：制备光学活性化合物的重要方法
动力 学拆分 ：制备光学活性化 合物的重要 方法
李玉新 （ 兰 Ｄ ｌ 大 学访 问学者 ） 荷 ｅｔ ｆ
摘 要 ：生 物催 化动力 学拆分 是制 备光 学纯化台 物 的重 要方法 之一 。文章介 了动力学 拆分一 包括 传统 动力 学拆分
新农药 ２ ｏ ｏ ２年第 ｌ （ 期 总第 ２ ｌ甥 ，
维普资讯
合成领域 目前 的研究热点之一 。 拆分 的手段有化学催化 和生物催化 。本文将就生物催化一主要 是脂肪酶催化一 动力学拆分制备光学 活性精细化学品的最新进展作一简要介绍 。 酶 的活性中心具 有手征性 ，因此对底物的不 同对映体有识别能力．与酶的活性中心 匹配 的对映体反 应速度 高于不匹配 的对映体 。动力学拆分 （ Ｒ） Ｋ 就是根据酶 和底物的这一特点 ，将某一 对映异构体选择 性地转化为产物 ，而其镜像体则不变 ，或者反应速度相对很慢，从 而实现对消旋物的拆分 （ ２中的 图
物质 的手征性广泛存在 于 自然界 中，许 多天然的或合成 的化合物都具 有一个或 多个手性 中心，存在 多个 光学或立体 异构体 。通常只有一种异构体具有所期望 的生物活性 ，其 他异构体 可能没有活性 ，可能 活性 很低 ，也可 能具有不 同的活性特征 。例如 ，医药布洛芬 （ ｕ ｒｆｎ ｉ ｐｏｅ ）的光学异构体中，（ ）型的活 ｂ ｓ 性是 （ Ｒ）型活性 的 ２ ８倍 ，２苯氧基丙酸类除草剂，只有 （ ）． 一 ｓ 异构体有除草活性 。而下列化 合物 ，不 同光学异构体具有不 同的特征 （ １ 。 图 ）
办法之三是采用 “ 一锅煮 ”的办法 ，使拆分过程与未反应底物 的原位 （ ． ｔ）消旋化 或构 型转换 ｉ ｓｕ ｎｉ 过程在同一体系 中相继或 同时进行 ，即某一对映体 （ Ｒ）不 断的被转化 为产品 （ ） ｐ ，而另一 对映体 （ ） ｓ 则不断地消旋化 ，从而使底物转化率和产物收率都能达到 １０ ０ ％，这就是所谓 的动态动力学拆分 （ Ｋ Ｄ Ｒ）
固定化脂肪酶催化(R,JS)-1-苯乙醇转酯化拆分反应及动力学研究
了固 定化 酶催 化 （ Ｓ 一一 乙醇 转 酯 化拆 分反 应 的 动 力 学行 为 ， Ｒ， ）１苯 获得 了（ ｓ 一－ 乙 醇转 酯 化 拆 分 反 应 的 动 力 学 Ｒ， ）１苯
方程 。
关键词 ： 固定 化 脂 肪 酶 ；Ｒ， 一 （ Ｓ） 卜苯 乙醇 ； 酯 化反 应 ； 分 转 拆
技术 在化 学合 成 中发 挥 的作 用 日益 突 出 ， 用 于光 其 学 纯手性 物 的制 备 具 有 高效 、 污 染 、 能 耗 等 优 低 低 势 Ｌ． ２ 脂肪 酶 （ Ｃ ３ １ １ ３ 是 一种 工 业用 酶 ， ］ Ｅ ． ． ． ） 目前
在食 品添 加剂 ［ 、 ３ 手性 药物 ［ 、 洁能 源［ 等 领 域均 ］ ４清 ］ ５ 有 广泛 的研 究． Ｈｅｗｉ 如 ｄ ｇ等 报道 了通 过 以廉 价 的 外 消旋 仲 醇 为起 始 化合 物 ＿ ， 用 两 种不 同的脂 肪 ６使 ］ 酶催 化 合成 了单 一 手 性 仲醇 酯 ， 到 的 Ｒ 仲 醇 酯 得 一
动方 式 和方 向， 而替 代传 统 的机 械搅 拌 方式． 从
Ｄｕ ｓｎ等采 用 磁 性 纳米 颗 粒 固定 化 脂肪 酶 制 备 生 ｓａ
物柴 油 ｌ ， ＿ 并依 据反应 的动力学 行 为 ， 连续反 应 过 ８ ］ 对 程 进行 了模拟 计算 ， 为磁 性 载 体 固定 化酶 的工 业 化
基硅 烷 （ ＴＳ 优 级 纯 ， ＡＰ ， 比利 时 Ａｃｏ ｇ ｎｃ ｒ ｓＯｒ ａ ｉ ｓ公
司 ；Ｒ， ）１苯 乙 醇 （ 一 ９ ， 利 时 ＡＥｏ ｒ （ Ｓ －－ ７ 比 ｒ ｓＯ —
ｇ ｎｃ 公 司） 乙酸 乙烯酯 （ ａｉ ｓ ； 化学 纯 ， 国药 集 团化 学试 剂 有 限公 司 ） 其他试 剂 均为 国产分 析纯 ． ； Ｄ Ｍａ ２ ０ Ｃ Ｘ 射 线 粉 末 衍 射 仪 （日 本 ／ ２ Ｏ Ｐ
精细有机合成化学及工艺学
羰基可与亲核试剂发生缩合反应，生成醇、醚或酯类化合物；也可与亲电试剂发生加成反 应，生成烯烃或卤代烃类化合物。
羰基的α-卤代与α-氨基化
在羰基α位引入卤素或氨基，可生成α-卤代酮或α-氨基酮类化合物。常用的卤化剂有卤素、 N-卤代酰胺等，氨基化试剂有氨、胺类化合物等。
氨基官能团转化与合成策略
其他领域
此外，精细有机合成还在染料、香料、 涂料、食品添加剂等领域有着广泛的 应用。
02
基本原理与方法
有机合成反应类型及机理
亲电取代反应
亲电试剂进攻有机分子中的电 子云密度较大的部位，发生取 代反应。
消除反应
有机化合物在特定条件下失去 小分子，形成不饱和键。
亲核取代反应
涉及亲核试剂对有机化合物中 的离去基团进行攻击，形成新 的化学键。
大环化合物合成技术
01
线性合成策略
通过逐步增长碳链的方法合成大环化合物，如酰胺化、酯化等缩合反应
构建大环。
02
模板合成法
利用模板效应控制分子内成环反应，实现大环化合物的合成，如分子内
Diels-Alder反应、分子内Michael加成等。
03
片段连接法
将预先制备好的片段通过高效连接反应组合成大环化合物，如Suzuki偶
初始阶段
早期的有机合成主要依赖于天然产物的提取和分离，合成方法相对 简单。
发展阶段
随着有机化学理论的不断发展和合成方法的不断创新，精细有机合 成逐渐成为一个独立的学科领域。
成熟阶段
现代精细有机合成已经发展成为一个高度成熟的领域，合成方法和技 术不断更新和完善，能够合成出各种复杂结构和功能的有机化合物。
未来研究方向和挑战
复杂天然产物的全合成
chapter04手性药物参考PPT
•10
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
•11
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
(S)-amine-CAS salt
pKa
通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利 用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸 转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生 产D-脯氨酸（4-39）。
HO COOH
H
HO COOH
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发 展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术 的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定 了基础。
•5
(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的 两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体 还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
（R）-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
N
H
N
O
N
OO H
OO H
(R)
(S)
(4-5)
•4
(二)、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在
美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体 形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。
光学活性中间体化学合成技术进展
-
江苏化工 ,;;4 年 8 月
,* 用。
已知多种氨基酸的不对称合成方法， 但尚未出
［ ! " #］ 现经济上合理的工艺 。消旋氨基酸的合成仍很
对称加成反应， 得到 ! 2 羟基羧酸。氰化钾作为廉 价的亲核试剂已开始应用到这一方法中。但和酶催 化比起来， 它们只能应用在一些特殊的合成中。
重要， 许多生物催化方法可将其转化为对映纯化合 物。这里我们仅举蛋氨酸的生产为例， 这方面德国
! ! 作者简介： 周智明 （ "#$" % ） ， 男， 江苏泰州人， 现任北京理工大学化工与环境学院院长， 博士生导师， 博士。主要研究方 向： 手性配体合成与不对称催化反应在精细化学品中的应用； 手性分离； 生物活性化合物设计与合成； 含能材料的军民两用 技术。& % ’()*：++’, -)./ 012/ 34。
［ 4］ 。 试剂可以回收利用多次
!+ ,+ ,- 不对称合成 金属钛， 钒的 5)6%7 配合物作为催化剂， 可催化
［ 8 " 9］ ［ :］ 和酮 进行不 三甲基硅腈和芳环或脂肪族的醛
- - 另一个具有广泛功效的手性羧酸是 # 2 ! 2 甲 基丁二酸苯酰氨 （ # 2 !9 ） 。它可用商业化原料廉价
［ 18 ， 94 ］ 345 6 7 ， 9 ! 环氧丙酸乙酯进行水解动力学拆分
［ 9I ］ 。 放大到吨级
合成手性二醇和环氧化物更广阔的工业前景。
; ; "J>#K+- 公司的研究者们发展了这类催化剂， 他 们把 "&.#> 配体固载到沸石上， 以期简化分离和回 收， 取得了很好的效果。
!" #" $% & ’ ( 键的还原 从潜手性的 & ’ ( 双键， 通过不对称还原能得 到单一构型的胺。现在工业上突出的问题有两个： 一是潜手性 & ’ ( 双键的得到； 二是怎样从还原后 的产物中去除基团 ) 而得到相应的伯胺。 !" %$ 环氧化物的工业生产 !" ." !% ?C61D@=88 不对称环氧化 经典 ?C61D@=88 环氧化是在供氧载体存在下， 如 叔丁 基 过 氧 化 氢 （ 5EFG ） 或异丙基苯过氧化氢 ， 用化学剂量的 52 （ H2G1） （ &FG） - 和对映纯的酒石酸 二烷基酯作催化剂， 催化烯丙基醇的不对称环氧化
脱卤酶的研究及应用
脱卤酶的研究及应用前言：有机卤化合物已成为当今重要环境污染物之一,主要是由于工业排废以及人工合成卤化物在化工合成以及农业上的广泛应用造成的。
在自然界中,大部分异生质卤化物自降解能力很差,同时许多化合物被疑是致癌或高诱变物质。
传统的物理方法复杂且容易造成二次污染。
因此，如何应用微生物处理卤代有机物越来越成为研究热点。
1 脱卤酶参与微生物降解的有机卤化途径从1968年Castro等[1]首次发现以2,3-2二溴丙醇作为唯一碳源而生存的黄杆菌(Flavobateriumsp1)菌株至今,人们相继筛选到多种可以降解邻卤醇的微生物。
微生物不同，它们催化断裂碳卤的机制也不同，如以卤代烷烃脱卤酶和卤酸脱卤酶为代表的水解脱卤，还原脱卤通过还原反应脱卤通过水合作用脱卤。
l，3一二氯-2-丙醇、表卤醇和1，2一二溴乙烷等许多重要的环境污染物的生物降解途径中。
1968年Castro首次在以2，3一二溴丙醇作为惟一碳源而生存的黄杆菌(Flavobaterium sp．)菌株中发现了卤醇脱卤酶，这种菌株可以将2，3一二溴丙醇分解为甘油(图1A)[61。
此后，人们相继筛选到多种可以降解邻卤醇的微生物F-O]。
其中包括从淡水沉淀物中分离的放射形土壤杆菌(Agrobacterium radiobacter)菌株ADl和节杆菌(Arthrobacter sp．)菌株AD2，以及从土壤中获得的棒状杆菌(Corynebacterium sp．)菌株N一1074等。
研究表明，这几类微生物降解有机卤化物的途径存在明显差异。
例如，在菌株ADl 和AD2的代谢途径中(图lB、D)，都是先生成3一氯一1，2一丙二醇，然后转化成甘油，且都不需要辅因子或氧原子参与脱卤过程。
但对于AD2，前者是个缓慢的化学水解，后一步为卤醇脱卤酶所催化；而对于ADl，由表氯醇到3一氯一1，2一丙二醇快速反应由环氧化物水解酶所催化，相关的基因已被克隆、测序和表达嘲。
手性化合物的拆分技术
手性化合物的拆分技术研究进展摘要本文综述了分离外消旋体的几种主要拆分方法的优缺点及其应用情况。
分别有：化学拆分法、膜拆分法、色谱拆分法以及毛细管电泳拆分法。
关键词：手性物；拆分；外消旋体Technical Progress of Chiral SeparationAbstractThis article reviews separation methods of chiral which include chemical，membranous，chromatographic and electrophoretic methods．Key words：chiral compounds；chiral separation；raceme目前获得手性物的主要方法还是通过拆分外消旋体。
早期的拆分方法主要有机械拆分，结晶拆分以及手性溶剂结晶拆分。
这三种方法都是利用外消旋混合物的两种对应体结晶性能不一样的特点进行分离。
已经有较成熟工业应用，但一次性收率较差，在此不做赘述还是本文综述了今年来手性拆分方法中使用较多的化学拆分法、膜拆分、色谱拆分以及毛细管电泳拆分四种拆分技术。
1化学拆分[1]1.1生成非对映体拆分此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。
还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。
组合拆分提高了产品收率和纯度。
1998年Hulsho F L A等人[2]就使用一定量的（S,S）酒石酸衍生物的拆分剂家族拆分3-（1,4-亚乙基哌啶基）苯甲酸酯和3,4-二笨基四氢吡咯，经过一定处理后，两种対映体的纯度（ee值）分别达到了99%和98%。
如果拆分剂不能和対映体反应，就可以利用拆分剂的空穴与两种対映体之间形成氢键或者范德华力能力的不同，将一种対映体优先包裹以达到分离的目的。
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胺和酯动态动力学拆分
动态动力学拆分就是手性催化剂和一对对映异构体反应时，由于空间位阻的匹配限制，和这对对映异构体中的一个反应速度较快，这样就使另一个异构体得到富集。
如果在反应进行到某个特定阶段，这个残余没有反应的异构体的光学活性达到最高值，就起到了拆分的目的。
这叫动力学拆分，即通过一对对映异构体在手性环境中进行同一个反应的动力学方面的差异实现拆分的过程。
动态动力学拆分是指，在上述动力学拆分过程中，残余的异构体在反应条件下发生消旋化，最终使这对异构体全部转化为具有一定光学活性的产物的过程。
今天我将近期看的几篇关于动态动力学拆分的文献摘抄如下。
Vikram Bhat用手性的溴化物不对称合成了QUINAP[1],该化合物用于酶联免疫吸附测定,免疫印迹,抗体生产,蛋白芯片技术，所以具有广阔的应用前景。
研究员用溴化物在磷化氢手性配合物及Pd[P(o-tol)3]2为催化剂与二苯基膦反应生成目标产物。
研究人员发现当催化剂是0.05mol，手性配体是0.1mol，二苯基膦为1.5equiv时，ee值达到96%。
Peter dman研究员用醛醇和乙烯丁酸盐用CAL-B做手性配体合成了产物[2]。
CAL-B在反应中表现了良好的对应选择性，温度升高对结果影响也很大，研究人员还试验了包括6-甲基-3-酰基-5-庚烯在内的多种相似反应物，均取得良好的实验结果，ee值在94%以上。
Robert W. Clark 研究了不同碳原子数，不同R 基时的拆分效果，通过优化反应，寻找出最佳实验条件，发现当n=1，R 为烯丙基，催化剂为苯并四咪唑(benzotetramisole )，二异丙基-3-苯胺提供碱环境时，-78℃和THF 条件下，产物(S)-6的产率最高可达98%，ee 值达90%，拆分效果较好[3]。
()n Benzotetramisole
Ph 3SiCl
O HO R R
O
iPr 2NEt THF, -78℃
()n O HO
R R
O
()n
O Ph 3SiO R R
O
+
(rac )-6
(S)-6
Scott G . Nelson 研究了环丁内酯β位不同的取代基的拆分效果，以PS 脂肪酶为催化剂，应用动力学拆分，优化了反应条件，结果发现底物为β-环丁内酯，丙醚为溶剂，苯甲醇和35℃的条件下达到最佳拆分效果，产物(R)-3
的产率达44%，ee 值达99%，此方法具有反应条件温和，副反应较少，能耗低等优点[4]。
O O
R
Lipase PS Amano Pr 2O, BnOH
O O
R
+
R
O
OH (R=C 6H 11)
35℃
BnO
3
(R)-3
Ann-Britt 用酰胺做底物CAL-B 以及PS-C,PF 等酶在toluene 溶液中反应，在温度70摄氏度下反应48小时，得到98%的ee 值以及85%的收率[5]。
Sudhir T. PAatil 研究了不同芳基时1-苯乙胺的拆分效果，优化了反应条件，结果发现当芳基为4-苯甲氧基，催化剂为无水AlCl 3，反应条件为0℃时，产物(S)-7产率为42%，ee 值为98%，拆分效果较好[6]。
O
Ar
O
NH 2
anhydrous AlCl 3
O
O
Ar H
C
N
H
O
H CH 3Ar H OH
0℃
+
(rac )-7
(S)-7
参考文献
[1] Vikram Bhat.; Su Wang.; Brian M. Stoltz.* and Scott C. Virgil.*. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16829−16832
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[3] Nelsonand, S., G . and Spencer, K., L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1227-1230. [4] Pamies, O. and Backvall, J.-E. J. Org. Chem. 2002, 67, 1261-1265.
[5] Ann-Britt L. Fransson.; Linne Bore.; Oscar Pa mies.; Jan-E. ckvall.* .Chem.2005,70,2582-2587
[6] Patil, S. T. and Karnik, A. V . Charility . 2004, 16, 336–338.。