抗中枢神经系统退行性疾病药

抗中枢神经系统退行性疾病药的基本知识

任务三抗中枢神经系统退行性疾病药的基本知识

学习目标

知识目标

（1）掌握左旋多巴的作用、作用机制、不良反应及用药注意事项；

（2）熟悉卡比多巴、司来吉兰、溴隐停、金刚烷胺的作用、作用机制、不良反应及用药注意事项；

（3）了解抗胆碱酯酶药治疗AD的作用、不良反应及用药注意。

能力目标

（1）能说出中枢神经系统退行性疾病各病症名称；

（2）能为患者选用安全有效的抗中枢神经系统退行性疾病药；

（3）使用抗中枢神经系统退行性疾病药的过程中，能识别药物的不良反应，并实施防治措施和健康宣教。

案例引导

患者，男，60岁，患帕金森病5年，长期应用左旋多巴类药物控制。而真正让患者对生活逐渐丧失信心的是，使用左旋多巴类药物虽然能控制震颤等运动症状，但用药5年后，患者出现“剂末现象”、“异动症”等运动并发症，如身体不由自主地摇摆、点头等，并且药物疗效逐渐减退。如何合理用药，减少不良反应，为进一步康复治疗打基础？

案例分析：当前治疗帕金森病的策略是给刚发病的相对年轻患者尽可能推迟使用左旋多巴类药物，早期选择非麦角类多巴胺受体激动剂（如普拉克索、吡贝地尔等）既能有效控制震颤，减少运动并发症的发生和严重程度，又能同时缓解患者抑郁、情绪障碍等非运动症状的药物。国内外《帕金森病治疗指南》已收录非麦角类多巴胺受体激动剂，并推荐此类药作为治疗的首选，以提高疗效，减少运动并发症的发生，改善患者生活质量，有利于患者的进一步康复治疗。

中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病总称。其主要包括帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s，AD）及亨廷顿病（Huntington disease，HD）等。目前人口老龄化问题日益突出，本组疾病已成为仅次于心血管疾病和恶性肿瘤的严重影响人类健康和生活质量的第三位因素。该类疾病的确切病因和发病机制尚未完全清楚，药物治疗效果（除震颤麻痹外）还难以令人满意，但近些年来在药物的研发方面已有了长足的进步。本任务重点介绍抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药。

一、抗帕金森病药

帕金森病（PD）又称震颤麻痹，常见于中老年患者。其主要病变部位是中枢黑质－纹状体多巴胺通路，该通路上抑制性神经递质多巴胺（DA）与兴奋性神经递质乙酰胆碱（ACh）功能失衡，多巴胺能神经功能障碍而乙酰胆碱能神经功能相对亢进，致患者肢体运动不协调，出现一系列临床症状，如震颤、强直、行走困难、姿势异常等。故治疗PD的药物主要分为拟多巴胺类药（补充脑内多巴胺含量和激动脑内多巴胺受体）和抗胆碱药（通过中枢抗胆碱作用以缓解症状）。

（一）拟多巴胺类药

左旋多巴（levodopa，L－多巴）

【作用与应用】

1.抗帕金森病左旋多巴是多巴胺的前体物，本身无作用，口服后仅1%进入中枢神经系统，脱羧后变成多巴胺发挥治疗作用。吸收快、个体差异大、用药后需数周才起效，是目前临床上最常用的抗PD药物，主要用于治疗原发性震颤麻痹及帕金森综合征（继发性震颤麻痹），但对由阻断中枢DA受体的药物，如吩噻嗪类、利血平中毒所致的帕金森综合征无效。

2.治疗肝性脑病左旋多巴在脑内进一步代谢成NA，使肝性脑病患者苏醒，但不能改善肝功能。

【不良反应】

由于L－多巴大部分是在外周脱羧后变成多巴胺，故常引起许多不良反应。①胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食等，宜饭后服药。②心血管反应：常见直立性低血压，部分患者可出现心动过速、心律失常。③神经系统反应：a.不自主异常运动，长期用药引起张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等不随意运动；b.症状波动（开－关现象），即症状突然被控制（开）和症状不能被控制或明显加重（关）；c.精神障碍，可有失眠、焦虑、躁狂、抑郁等，停药后好转。

【用药注意】

①为预防神经系统反应，用药期间应密切观察患者，注意减量或停药；②维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可加速其在外周脱羧而加重不良反应，并减少左旋多巴进入脑内的量而降低疗效，故不宜同时应用。

卡比多巴（carbidopa）

卡比多巴又名α－甲基多巴，为外周多巴脱羧酶抑制剂，能减少左旋多巴在外周脱羧生成多巴胺，增加其进入脑内的量，在脑内转变成多巴胺，提高疗效，减少不良反应。常与左旋多巴配伍成片剂或胶囊剂，是目前最有效的抗PD复方制剂组成成分。本品与左旋多巴的复方制剂称为心宁美（sinemet），现已有心宁美控释片（sinemet，CR）。

同类药还有将苄丝肼（benserazide）与左旋多巴制成复方制剂，取名为美多巴，是临床常用制剂。

司来吉兰（selegiline）

司来吉兰为选择性中枢单胺氧化酶抑制剂，减少中枢多巴胺的降解，提高多巴胺浓度。与左旋多巴合用，可减少后者用量和“开－关”现象。

溴隐亭（bromocriptine）

溴隐亭为中枢多巴胺受体激动剂，治疗帕金森病疗效与左旋多巴相当，较少引起运动障碍。该药可抑制催乳素和生长激素的分泌，可用于催乳素分泌过高所致的闭经和产后回乳。

金刚烷胺（amantadine）

金刚烷胺既是抗病毒药，又是抗PD药。治疗PD疗效不及左旋多巴，但优于中枢抗胆碱药。起效快，维持时间短，与左旋多巴有协同作用。不良反应较多，常见有头痛、眩晕、共济失调、直立性低血压，偶致惊厥。癫痫患者禁用。老年患者减少剂量。

（二）抗胆碱药

苯海索（benzhexol，安坦，artane）

苯海索为中枢抗胆碱药，能阻断黑质纹状体上M受体，降低该多巴胺通路上的ACh兴奋性，从而缓解PD症状。不良反应较多，常见有口干、尿潴留、便秘、视力模糊、眩晕等症状，部分患者可有精神障碍。青光眼患者禁用。

（三）非麦角类多巴胺受体激动剂

普拉克索（Pramipexole、森福罗）

非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示，普拉克索对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性，对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。动物电生理试验显示，普拉克索可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率。早期使用普拉克索较早期使用左旋多巴治疗能够延缓运动症状的出现，并较左旋多巴能改善患者的生存质量；与左旋多巴合用治疗晚期帕金森病能够减少左旋多巴的剂量并改善患者的UPDRS评分；与其他麦角类多巴胺受体激动剂相比不会造成心瓣膜损害。同时，普拉克索有抗抑郁作用及不良反应小等一系列优点。总之，普拉克索治疗帕金森病是安全、有效的。

药代动力学特点如下：口服吸收迅速完全。绝对生物利用度高于90%，最大血浆浓度在服药后1～3h之间出现。与食物一起服用不会降低普拉克索吸收的程度，但会降低其吸收速率。原形从肾脏排泄，年轻人和老年人的普拉克索清除半衰期为8～12h。

吡贝地尔缓释片（trastal）

吡贝地尔缓释片可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应。作为单一药物疗法或与左旋多巴合用治疗帕金森病，改善老年患者的病理性认知和感觉神经功能障碍，如注意力和记忆力下降、眩晕、动脉病变的痛性症状（如步行时痛性痉挛）及循环源性的眼科障碍。

药代动力学特点如下：口服后经胃肠迅速吸收，1h后达到血浆峰值浓度，随后的血浓度下降呈双相，半衰期为1.7～6.9h。吡贝地尔的蛋白结合力较低，与其他药物发生相互作用的可能性很小。本药能够逐渐释放活性成分，治疗作用可持续24h以上。

二、抗阿尔茨海默病药

阿尔茨海默病（AD）又称为原发性老年性痴呆，是一种与年龄高度相关、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢性退行性疾病，是由于患者脑内ACh合成减少及胆碱能神经系统功能减退所致。目前采用的比较有特异性的治疗方法是增加中枢胆碱能神经功能，其中胆碱酯酶抑制药效果相对肯定，M受体激动药正在临床试验中。

（一）胆碱酯酶抑制药

他克林（tacrine）

他克林可选择性与胆碱酯酶（AChE）结合并抑制其活性，减少ACh代谢，提高脑内ACh 的浓度，缓解痴呆症状，提高认知和改善记忆功能，长期应用可缓解病程。多与卵磷脂合用治疗AD，可延缓病程6～12个月，食物可影响其吸收、个体差异大。其主要不良反应为肝毒性，用药时需定期查肝功能。由于不良反应较大，限制了其临床应用。

同类药物有依斯的明（eptastigmine）、加兰他敏（galathamine）、石杉碱甲（huperzine A，哈伯因）、多奈哌齐（donepezil，安理申，aricept）等。其中多奈哌齐具有剂量小、毒性低、价格相对低廉、不影响饮食吸收等优点，用于轻、中度AD治疗，患者耐受性较好，临床上较为常用。

（二）M受体激动药

占诺美林（xanomeline）

占诺美林对脑部M1受体有高度的选择性，可改善AD患者的行为能力和认知功能。其主要不良反应为胃肠道和心血管系统反应，如不能耐受者可改用皮肤给药。

（三）其他类药物

本类药化学结构不同，而且作用方式与机制各异。目前已用于临床的药物有4－氨基吡啶（4－aminopyridine）、吡拉西坦（piracetam）、茴拉西坦（aniracetam）、奥拉西坦（oxiracetam）、尼莫地平（nimodipine）等。据报道，该类药物可改善痴呆症状，提高智能活动，但不改变AD的基本病程。

知识拓展

目前，全世界有数千万人受帕金森病折磨。高龄和高铁（患者大脑中有铁的沉积）是PD 发病的首要危险因素，丧偶、强脑力劳动等可加重病情。随着社会老龄化的进展，PD的发病率将会日趋增长。

治疗帕金森病的药物的应用应注意以下几方面。

（1）抗帕金森病药物宜在饭前1h、饭后2h规律性服药。

（2）平时，患者可多食瓜子、杏仁、芝麻和牛奶等食物，以促进多巴胺合成，改善症状。

（3）抗帕金森病药物有恶心的不良反应，服药时，患者可摄入少量碳水化合物，以减轻恶心症状。

（4）抗帕金森病药物需使用足够疗程（往往需要经过数月）和足够剂量，方能判断是否有效。因此，患者不要频繁换药。

帕金森病是发生于中老年人的一种慢性、进展性中枢神经系统退行性疾病。其主要临床特征是震颤、肌强直和运动减少。帕金森病在临床上分为原发性和继发性两种。原发性帕金森病是慢性神经系统退行性病变的结果，继发性帕金森病多由脑炎、脑动脉硬化或锰、一氧化碳中毒等所致。

小结

本任务介绍治疗中枢神经系统退行性疾病药物：抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药。主要掌握多巴胺能神经与胆碱能神经对锥体外系的影响；抗帕金森病药物的分类，左旋多巴在中枢经脱羧转化为多巴胺发挥作用，与α－甲基多巴肼合用的效果及原理、不良反应及禁忌证；治疗阿尔茨海默病药物的分类；胆碱酯酶抑制药他克林的作用、用途及主要不良反应；M1受体激动药占诺美林的作用和用途。熟悉多巴胺能神经与胆碱能神经对锥体外系的影响，以及两类抗帕金森病药物治疗学的基础。

能力检测

1.左旋多巴与苯海索合用为什么能产生协同作用？

2.左旋多巴与α－甲基多巴肼合用的药理学基础。

3.试述左旋多巴治疗帕金森病外周主要不良反应及其预防措施。

4.为什么不可应用左旋多巴治疗氯丙嗪引起的帕金森综合征？

5.试述他克林和占诺美林的作用、用途及主要不良反应。

参考文献

［1］唐迪生，毛娟红.临床实用药物及其药理学基础［M］.上海：复旦大学出版社，2003.

［2］李端.药理学［M］.6版.北京：人民卫生出版社，2007.