遗传代谢性肝病的诊治

遗传代谢性肝病的诊治张亚南，许影，蒋畅，高沿航（吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科，长春130021）摘要：肝脏是大多数代谢途径的关键场所，因此在遗传代谢性疾病中肝脏一般最早被累及且损伤最重，某些遗传代谢性疾病的肝脏损伤甚至会发展为肝硬化甚至肝脏的恶性肿瘤，预后较差。

遗传代谢性肝病临床表现复杂，常规诊断和治疗方法局限，是临床医生面临的棘手问题。

随着细胞和分子生物学技术的发展，新的诊疗手段，如基因检测、基因治疗、干细胞移植等已逐步开展临床应用，为难治性患者带来希望。

就肝豆状核变性、遗传性血色病、糖原累积病、α1－抗胰蛋白酶缺乏症、遗传性高胆红素血症、遗传性胆汁淤积等相对常见的遗传代谢性肝病的诊治进展作一综述。

关键词：肝疾病；代谢疾病；诊断；治疗学；综述中图分类号：Ｒ575．2文献标志码：A文章编号：1001－5256（2019）04－0921－04Diagnosis and treatment of inherited metabolic liver diseaseZHANG Yanan ，XU Ying ，JIANG Chang ，et al．（Department of Hepatology ，The First Hospital of Jilin University ，Changchun 130021，China ）Abstract ：The liver is the key place for most metabolic pathways ，so it is often involved earliest and has the most severe injury ，and liver in-jury of some inherited metabolic diseases may develop into liver cirrhosis and even malignant tumors of the liver and tended to have poor prog-nosis．Inherited metabolic liver disease often has complicated clinical manifestations ，and the limitations of conventional diagnostic and ther-apeutic methods are difficult issues for clinical physicians．With the development of cellular and molecular biology techniques ，new diagnos-tic and therapeutic methods ，such as gene detection ，gene therapy ，and stem cell transplantation ，have been gradually applied in clinical practice ，bringing hope to patients with refractory diseases．This article reviews the recent advances in the diagnosis and treatment of inheri-ted metabolic liver diseases commonly seen in clinical practice ，such as hepatolenticular degeneration ，hereditary hemochromatosis ，glycogen storage disease ，ɑ1－antitrypsin deficiency ，hereditary hyperbilirubinemia ，and hereditary cholestasis．Key words ：liver diseases ；metabolic diseases ；diagnosis ；therapeutics ；reviewdoi ：10．3969/j．issn．1001－5256．2019．04．048收稿日期：2018－10－16；修回日期：2018－11－29。

基金项目：国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项（2017YFC0908100）；国家艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项（2017ZX10202202）；吉林省科技发展计划项目（20160101097jc ）作者简介：张亚南（1993－），女，主要从事肝病方面的研究。

通信作者：高沿航，电子信箱：yanhang@mail．jlu．edu．cn 。

遗传代谢性肝病是指由于遗传性酶缺陷致中间代谢通路异常，某些代谢产物或胆汁淤积导致肝细胞损伤的一大类疾病，并常伴有其他脏器的损伤，多数为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传或x 连锁伴性遗传及线粒体遗传等［1］。

其病因复杂，种类繁多，目前能确诊的已有600余种，按肝损伤类型可分为肝细胞损伤为主型、高胆红素血症为主型、胆汁淤积为主型；按物质代谢可分为碳水化合物代谢病、氨基酸代谢病、脂肪酸代谢病、有机酸代谢病、线粒体肝病、溶酶体病、过氧化物酶体病、金属代谢障碍及a1－抗胰蛋白酶缺乏症等［2］。

随着医疗水平的提高，过去少见的遗传代谢性肝病就诊人数显著增多，特殊、复杂的病例越来越多，已成为临床医生越来越关注的问题。

然而，由于这类疾病临床表现复杂，缺乏特异性，常规生化检测的确定性较差，因此早期诊断和治疗这类疾病比较困难，导致很多患者预后不佳。

现将几种比较常见的遗传代谢性肝病的诊治进展作一综述。

1肝豆状核变性肝豆状核变性又称Wilson 病（Wilson disease ，WD ），是由位于染色体13q14．3上的ATP7B 基因突变引起的铜代谢障碍疾病［3］。

致病基因ATP7B 突变导致其编码的ATP 酶功能降低，从而影响血清铜蓝蛋白的合成以及胆道铜排泄，导致铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起氧化损伤和细胞凋亡，导致进行性加重的肝损伤直至肝硬化、锥体外系和精神症状、肾损害及角膜色素环等。

因此，WD 是一种多系统疾病，但肝损伤是最早和最常见的表现。

目前人类基因突变数据库［4］中描述了700多种ATP7B 基因的突变，其中欧洲和北美最常见的突变是p．H1069Q ，亚洲最常见的突变是p．Ｒ778L 。

世界卫生组织估计全球WD 的流行率是1/10万 1/3万［5］。

中国的WD 患病率高于西方国家，2014年Cheng 等［6］在安徽省三个县（金寨、含山、利辛县）进行了两次连续调查，共检查了153370人，确定了9个WD 患者，其患病率为5．87/10万。

随着医生对WD 认识的提高和诊断技术的发展，诊断为WD 的患者数量在不断增加。

2008年美国肝病学会制订的WD 诊疗指南和2012年欧洲指南对WD 的诊断原则已经比较明确，目前直接序列分析是识别ATP7B 突变最准确的方法，其在临床上的应用越来越多。

WD 患者现有的疗法包括药物治疗和肝移植，主要有铜螯合剂和锌盐两大类药物，如青霉胺、硫酸锌等。

经过正确及时的治疗，能缓解病情进展；但误诊、延迟治疗或治疗剂量不足，病情将进展。

四硫钼酸盐是一种有前景的治疗方法，早期研究［7］表明，它在治疗开始后很少引起进一步或不可逆的神经损伤，目前正在进行Ⅱ期和Ⅲ期跨国临床试验。

将在WD动物模型中成功的基因治疗研究———使用ATP7B构建的病毒载体对WD 患者进行治疗，可能为这种疾病提供一种“治愈”方法［8］。

2遗传性血色病（hereditary hemochromatosis，HH）HH是由铁代谢相关基因突变引起体内铁吸收过多的铁代谢障碍性疾病，过量铁沉积在肝脏、胰腺、心脏等器官，从而导致肝硬化、肝细胞癌、糖尿病、心肌病等一系列严重并发症［9］。

按照基因变异类型的不同，可将HH分为4个类型。

1型HH，也称HFE相关HH，最常见于染色体6p21．3上的HFE基因突变。

2型为非HFE相关HH，代表一种罕见的易导致铁超载的基因突变谱：2A型HH，由染色体1q21上的HJV基因突变引起；2B型HH，由染色体19q13上的HAMP基因突变引起。

HH 3型和4型分别由染色体7q22和2q32上的TFＲ2和SLC40A1基因突变引起［10］。

目前认为HH的发病机制可能与上述基因突变有关，导致转铁蛋白－转铁蛋白受体机制紊乱。

HH在欧洲北部的白种人群中最为常见，患病率在1ʒ150和1ʒ250之间［11］，而其他种群中的流行率要低得多。

目前我国HH的患病率尚不清楚，相关报道多为个案分析。

目前HH的诊断主要基于机体铁储备增加、MＲI和基因检测。

2015年美国肝病学会血色病治疗指南［12］指出，对于症状、体征及家族史符合血色病的患者，应联合检测铁蛋白及转铁蛋白饱和度，如转铁蛋白饱和度＞45%或铁蛋白超过正常上限水平，应进一步行HFE基因C282Y及H63D位点检测或肝活组织检查进一步明确诊断，HFE、TFＲ2、SLC40A1、HAMP、HJV等基因检测可指导不同亚型HH的诊断。

常规静脉切开放血术仍然是HH的一线治疗方法，如存在放血禁忌或不能耐受放血治疗，可采用铁离子螯合剂处理，目前多采用口服新型的铁螯合剂地拉罗司。

红细胞分离术联合促红细胞生成素是一种现代的治疗方案［13］，未来有望代替常规的静脉放血，成为HH患者的首选治疗方案。

3糖原累积病（glycogen storage disease，GSD）GSD是一类由于基因缺陷导致在糖原合成或水解过程中酶缺乏或活性降低，引起机体能量代谢障碍和糖原在组织中过多沉积的遗传性糖代谢障碍疾病。

依据缺陷酶或转运体的不同可分为十几个类型［14］，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型肝脏损伤最严重。

GSD（所有类型）在欧洲、加拿大和美国的总体发病率估计在1/4万 1/2万［15］，但这种发病率可能被低估。

中国GSD的发病率相对较低，缺乏大规模的流行病学资料。

根据病史、体征及血生化检测可作出初步临床诊断。

随着技术的发展，通过对突变基因进行全基因测序的无创分子遗传学检测可用于确诊，在临床上正逐渐代替肝活组织检查。

20世纪80年代开始的生玉米淀粉治疗可有效纠正低血糖，严格遵守饮食疗法能使GSD患者生长和青春期发育接近正常。

药物治疗失败可能需要器官移植，肝脏替代是肝脏代谢疾病的终极疗法。

体细胞基因疗法是一种很有前途的方法，在GSD－Ia的小鼠和犬模型中，rAAV介导的基因治疗已经获得了代谢异常的长期校正，并可预防长期并发症［16］。

4α1－抗胰蛋白酶缺乏症（alpha1－antitrypsin deficiency，AATD）AATD主要是由位于染色体14q31．32．3上的SEＲPINAl基因发生突变，致其编码的α1抗胰蛋白酶（alpha1－antitrypsin，AAT）缺乏引起的常染色体显性遗传性疾病，迄今已经描述了150多个SEＲPINAl基因突变［17］。