骨肉瘤与软组织肿瘤化疗与分子靶向治疗进展_

骨肉瘤与软组织肿瘤化疗与分子靶向治疗进展上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科 姚 阳 林 峰 孙元珏骨与软组织肉瘤是来源于间叶组织的恶性肿瘤，好发于儿童和青少年，疾病进展迅速，早期即可出现远处转移，患者死亡率高，生存期短。

目前骨与软组织肉瘤的治疗是以手术为主的综合治疗，化疗和分子靶向治疗属于全身治疗，是综合治疗的重要组成部分，对降低肿瘤局部复发、减少远处转移、提高生存率、改善生活质量均有重大意义。

本文将对骨最常见、恶性程度最高的骨肉瘤和软组织肉瘤在化疗和分子靶向治疗领域近年来的进展分别阐述如下。

一、骨肉瘤化疗与分子靶向治疗进展20世纪70年代以前，骨肉瘤的治疗以截肢为主，但因其较容易出现肺等器官转移，从外科治疗到出现肺转移的平均时间仅为8个月，5年生存率低于25%。

1972年~1974年Jaffe 及Rosen 等首先报道了用大剂量甲氨喋呤(MTX)合并四氢叶酸钙(CF)救援疗法治疗骨肉瘤，延缓和降低了术后肺转移，改变了既往认为骨肉瘤化疗无效的观念。

经20多年努力，化疗方案不断完善，骨肉瘤的5年生存率也明显提高。

(一) 化疗1、一线化疗方案早期治疗骨肉瘤常用的化疗方案为BCD(B: bleomycin 博来霉素；C: cyclophosphamide ，环磷酰胺；D: actinomycin D ，放线菌素D)。

目前，这种方案已逐渐被更有效的方案所取代。

美国UCLA 的Noah Federman 等对近20年来具有代表性的一线方案的组成及各自疗效进行了总结[1]表1 近20年来骨肉瘤一线化疗方案总结，具体见表1。

2008年ESMO 推荐公认有效且常用的一线药物依然是以下四种(Ib ，A 类证据)：顺铂(cisplatinum ，CDP)、甲氨喋呤(methotrexate ，MTX)、阿霉素(adriamycin ，ADM)、异环磷酰胺(ifosfamide ，IFO)[1] 目前提倡使用的化疗方案大多是含上述四种药物的不同组合。

但如何组合最理想尚无定。

以上4种药物单独使用时，反应率仅接近30%，而将这些药物联合大剂量使用时，药物之间可以产生协同作用，有可能使体内的肿瘤坏死率达到100%，另外还可以减少耐药性的产生。

这四种药物联合使用治疗骨肉瘤的5年生存率为44%~65%。

通常化疗时间为6~12个月。

论。

一般遵循的联合用药原则包括：1)联用具有抗骨肉瘤活性；2)副作用不重叠；3)在保证用药安全的前提下应尽量提高用药剂量及频率[2] 上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科根据这一原则，为保证疗效及避免MTX 与ADM 两种药对肝功能损害的叠加影响，制定了符合国人的一线方案(图1)，将MTX 用后第八天使用DDP ，而将ADM 在三周后与IFO 联用，这使MTX 与ADM 两药使用的间隔延长，从而减少了肝功能在短期内的重复损伤。

新辅助化疗时进行两次疗效评价，选择最优的两药组合，保证化疗的有效性同时提高了手术保肢率。

术后化疗根据术后病理分类并参考术后肿瘤组织的坏死率，选择有效的化疗方案及其合适的化疗周期数，对以ⅡB 期为主的149例骨肉瘤患者进行随访，ⅡB 期降为ⅡA 期后接受保肢治疗达50%，3年生存率接近70%。

MTX 用药期间实施药物浓度监测[3] 近年来，几乎所有化疗方案都包括了术前新辅助化疗。

尽管新辅助化疗是否一定延长生存期仍有争议，根据浓度给予个体化解救，在此基础之上剂量得以逐步提高。

同时因术前术后均加用了IFO 且与ADM 联用，疗效也得到一定保证。

[4]，但对提高保肢率是可以肯定的[5]。

术前化疗的病理坏死率可提供评价预后的指标，指导术后个体化治疗。

这种个体化的新辅助化疗已成为骨肉瘤治疗的标准模式[6]。

上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科治疗IIB 期肢体骨肉瘤81例[7]，其中接受新辅助化疗45例，新辅助化疗组的中位无病生存时间为24.63个月，未接受新辅助化疗组为15.01个月，两组之间的差异均有显着性(P =0.008)(图2)。

但中位生存时间两组之间无统计学差异(图3)，可能与随访时间短有关。

图1上海交大附属第六人民医院肿瘤内科骨肉瘤化疗方案注：经过术前两次化疗后评估，方案①为化疗疗效较好的两药方案；方案②为化疗疗效相对方案①较差的两药方案图2、新辅助化疗和非新辅助化疗组的无病生存期曲线图3新辅助化疗和非新辅助化疗组的总生存期曲线2、复发(包括局部复发和远处转移)患者的二线化疗方案与手术相比，二线化疗治疗复发转移病例疗效并不明确，亦无标准的二线方案，通常方①案包括IFO 、VP16、CBP 。

近来有报道GEM(吉西它滨)和TXT(多西紫杉醇)对于复发骨肉瘤显示了一定抗癌活性，但需要进一步的临床研究证实。

其它药物如吡喃阿霉素、培美曲塞也可取得一定疗效[8] 近年来临床与基础研究显示，虽然吡喃阿霉素(Pirarubicin ，THP)与ADM 同为蒽环类抗肿瘤药物，但是THP 对于部分P-gP 阳性，耐ADM 的患者仍有效。

我们用MTT 法检测结果提示耐MTX 细胞株对THP 、PTX 敏感性高于其它药物(表2)。

对于无手术指针的患者，二线化疗方案能延长生存期，但很有限。

对于可切除的复发和远处转移骨肉瘤NCCN 指南推荐尽可能采取手术治疗，若能完整切除复发、转移病灶，大于40%的患者可长期生存。

表2 MTT 法测定耐MTX 细胞株的药物敏感性根据上述基础实验结果，我们设计以THP 为主的两药联合化疗方案治疗复发转移性骨肉瘤50例。

总有效率为44.0%，(见表3)，主要毒副反应为骨髓抑制、肝功能损害、脱发。

表3 THP 联合方案治疗骨肉瘤肺转移患者的近期疗效CR(例) PR(例) SD(例) PD(例) RR(例) THP+DDP(n =16)0 7(43.75%) 5(31.3%) 4(25.0%) 7(43.8%) THP+IFO(n =16)2(12.5%) 6(37.5%) 4(25.0%) 4(25.0%) 8(50.0%) THP+PTX(n =18)1(5.6%) 6(33.3%) 4(22.2%) 6(33.3%) 7(38.8%) 合计(n =50)3(6.0%) 19(38.0%) 13(26.0%) 14(28.0%) 22(44.0%)3、局部化疗技术 局部化疗可提高瞬间肿瘤组织局部药物浓度，对能否提高保肢率和降低局部复发率[9] (二) 骨肉瘤的生物靶向治疗，目前也存在争议。

由于局部药物浓度高所致肌肉皮肤炎症反应、肌肉水肿、坏死等毒副作用，且对是否提高患者的长期生存率尚存在很大争议。

因此，无论是欧洲的各骨肉瘤协作组或2009 NCCN 骨肉瘤的诊治指南均没有将局部化疗作为规范进行推荐。

1、IGF-1R 拮抗剂IGF-1(胰岛素样生长因子)在体外实验中已被证实对骨肉瘤细胞有潜在的促生长作用，生长激素(GH)是它的重要调控因子[10]。

在鼠骨肉瘤模型中，采用垂体摘除术以抑制GH/IGF-1通路可以明显抑制瘤体的局部生长及远处转移。

NCI 儿童研究小组正在尝试应用促生长素抑制素类似物来抑制GH 的分泌，希望从对接受过辅助化疗的骨肉瘤患者起到预防肺转移的作用。

IGF 受体拮抗剂具有抑制骨肉瘤细胞的作用，其中之一的19D12(SCH717454) II 期临床正在进行，另一个药物R1507 I 期临床研究已显示抗癌活性，目前由Roche 和SARC(Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration)承担的II 期临床研究正在进行，现已进入第二阶段。

2、赫赛汀目前的研究显示，40%的骨肉瘤患者瘤体中观察到了Her-2-neu 基因受体的高表达[10] 3、血管生成抑制剂。

该基因的表达与瘤组织对新辅助化疗的反应率及患者的预后均呈负相关。

赫赛汀(曲妥珠单抗)是针对HER-2的单克隆抗体，最近一项临床II 期实验正在尝试应用赫塞汀单药治疗复发难治性的骨肉瘤患者，同时观察赫塞汀联合化疗药物在治疗伴有高危因素的骨肉瘤患者中的作用，结果尚未报道。

骨与软组织肿瘤在其发展中均伴有大量新生瘤血管的生成，提示血管生成抑制剂可能在控制瘤组织的生长有一定作用。

最早尝试了抗血管生成作用较弱的干扰素，最近尝试了基质金属酶抑制剂、vitaxin(内皮细胞整联蛋白单抗)、抗VEGF 抗体、内皮他丁、反应停、恩度等[11] 4、STI-571。

这些药物在抑制试验性骨肉瘤生长上可能有一定的作用，但是临床疗效均不够确切。

上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科用培美曲赛配合恩度治疗骨肉瘤肺转移患者10余例，近期有效率为50%。

Eric 等体外研究(2002)发现以PDGF 受体为靶点的靶向治疗药物格列卫(STI-571，Gleevec ，Glivec)可以抑制骨肉瘤PDGFR-α及PDGFR-β的磷酸化，且对骨肉瘤分泌的PDGF 受体TK 抑制活性具有剂量依赖性，同时还可以诱导骨肉瘤细胞凋亡[12] 5、mTOR 抑制剂，I 、Ⅱ期临床试验表明，STI-571具有良好的安全性，毒性反应发生率不高，且程度轻。

进一步寻找针对性的靶点工作很有价值。

1999年FDA 批准Rapamycin(雷帕霉素)为器官移植后的免疫抑制剂，目前已被证实有抗肿瘤活性[13] 6、Sorafenib(索拉非尼)。

动物试验表明雷帕霉素具有抑制骨肉瘤细胞转移的活性。

I 期临床研究即将启动。

正在进行I~II 期临床试验的同类药物：CCI-779、RAD-001、AP23573。

AP23573的初步II 期临床试验结果提示，对于复发和转移的骨肉瘤静脉给药临床获益率可达到30%，6个月PFS 达25%，口服给药的国际多中心临床研究目前正在进行中。

近年来的基础和临床研究显示索拉非尼具有明显的抗肿瘤作用和较广的抗瘤谱。

Wolfesberqer B [14] 7、双膦酸盐等用0.5-16muM 索拉非尼作用于D-11犬骨肉瘤细胞，结果发现对骨肉瘤细胞有明显抑制作用，细胞凋亡率明显升高。

显示了其抗骨肉瘤细胞活性，为进行下一步的临床研究奠定了基础。

Kubista 等[15] 二、软组织肉瘤化疗与分子靶向治疗进展使骨肉瘤细胞暴露于微量含氮二磷酸盐唑来膦酸中，发现唑来膦酸通过降解微丝和诱导调亡而抑制DNA 合成并使细胞停留在S 期，不仅可以抑制骨肉瘤细胞的生长，还可以抑制其转移，且可选择性聚集于骨质中，也为骨肉瘤治疗提供新的方向。

MSKCC(Memoria Sloan Kettering Cancer Center)进行的II 期临床研究：帕米膦酸二钠+标准化疗，初步结果提示安全性好，是否增加疗效有待进一步研究；COG 进行的临床研究：唑来膦酸+一线化疗方案(HDMTX 、DDP 、ADM 、IFO 、VP16)治疗初治骨肉瘤患者，以评价安全性及疗效，目前仍在进行中。