H1受体拮抗剂解析
组胺H1受体拮抗剂
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以电子等排体—CH2CH2—替换—CH=CH—，并用吡啶环代 替一个苯环，成为阿扎他定，作用类似；在苯环上引入氯原 子，并将碱性的叔胺基改变为中性的氨基甲酸乙酯，就成为 氯雷他定（强效选择性H1受体拮抗剂，没有抗胆碱能活性和 中枢神经系统抑制作用）。
Cl N N
--严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难
引起毛细血管舒张
--导致水肿和痒感，参与变态反应
临床使用的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂
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组胺H2、H3、 H4受体作用的效应：
H2受体
--引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加， 与消化道溃疡的 形成密切相关
H3受体
--调节中枢神经系统、消化道、呼吸道、血管、心 脏等的活动
临床作用：
抗过敏、吸收很快、很好
25
六、哌啶类
咪唑斯汀
1998年上市，对H1受体有高度特异性和选择性， 起效快，强效和长效(24h) 有效抑制炎症介质的释放，良好的抗炎作用。 咪唑斯汀是哌啶类的H1拮抗剂，也是目前非镇静 性抗组胺药的主要类型，其中第一个上市的是特非 那定（Terfenadine）
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以上世纪80年代为界，之前上市的为第一代H1受体拮 抗剂，如苯海拉明、扑尔敏等，之后上市的为新型第二 代H1受体拮抗剂，即非镇静性H1受体拮抗剂。 如今活跃在临床一线的抗组胺药物多为第二代 H1受体 拮抗剂，前述的氯马斯汀（氨基醚类）、阿伐斯汀（丙 胺类）、氯雷他定（三环类）、西替利嗪（哌嗪类）和 咪唑斯汀（哌啶类）都属于此类。氯雷他定是美国先灵 葆雅公司的产品， 1998年，该药排名世界十大处方药第 七名，当年销售额为 19亿美元左右，成为世界最畅销抗 组胺药物。之后，陆续上市的阿伐斯汀、西替利嗪等也 为其开发公司带来丰厚利润。
抗组胺药
第十章 抗组胺药组胺（11-1）广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内。
它是由组胺酸（11-2）在组胺酸脱羧酶催化下，脱羧生成。
在动物体内，组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。
N N CH 2CH H 2R (11 1)(11 2)--R=H R=COOH组胺受体主要有两种亚型，即H 1受体和H 2受体。
组胺作用于H 1受体，除引起变态反应，还可引起毛细管扩张及其通透性增加，兴奋支气管和胃肠道平滑肌，引起支气管哮喘和胃肠绞痛。
组胺作用于H 2受体，可刺激胃壁细胞，引起胃酸分泌增多，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有关。
本章主要讨论组胺H 1–受体拮抗剂和组胺H 2–受体拮抗剂。
前者主要作为抗过敏药，后者主要作为抗消化性溃疡药。
第一节 H 1–受体拮抗剂一、H 1–受体拮抗剂的化学结构类型1933年发现具有氨基乙基醚类结构的化合物具有抗组胺活性，经继续研究，1943年报道苯海拉明（11-3）的盐酸盐具有较好的抗组胺活性，毒副作用较轻，为临床常用的抗组胺药物之一。
但有嗜睡、神经过敏、镇静等副作用。
苯海拉明可以与中枢兴奋药8-氯茶碱（11-4）形成复盐，称为茶苯海明，又名乘晕宁，为临床常用抗晕动病药。
Cl H CH 3O H 3C ON N NN0.55nm CH 3CH 3N O H C CH 2CH 2(11-3)(11-4)将氨基醚的氧原子改为氮原子，即得乙二胺H 1–受体拮抗剂类。
如曲吡那敏（11-5），其抗组胺作用较强而持久，副作用较小，为临床常用抗组胺药之一。
N CH 2N CH 2CH 2NCH 3CH 3(11 5)-乙二胺通过乙基进一步成环，构成哌嗪类H 1–受体拮抗剂。
如赛克利嗪（11-6）、美克洛嗪（11-7）和布克利嗪（11-8），三者具有较强的H 1–受体拮抗作用，时效较长，后二者还有抗晕动作用。
1987年上市的西替利嗪（11-9），以其高效、长效、低毒及非镇静性特点成为哌嗪类H 1–受体拮抗剂的代表药。
药物化学第三章外周神经系统药4H1受体拮抗剂
➢H1受体作用的效应
1、引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑 肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而 呼吸困难；
2、引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性 增加，产生水肿和痒感；
3、参与变态反应。
➢H2受体作用的效应：引起胃酸和胃蛋白酶
分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关；
➢H3受体作用的效应：现在已经在中枢神经
抑制下丘脑饱觉中枢—有刺激食欲的 作用，服用一定时间后可见体重增加。
氯雷他定 <<<<<<< 赛庚啶
Loratadine 第二代抗组胺药物 强效选择性H1受体拮抗剂
Cl N
N
OO
作用特点
口服吸收良好，起效迅速 无抗胆碱能活性 无中枢神经抑制作用
Cl N
N
OO
Cl N
N
赛庚啶
N
OO
盐酸西替利嗪
非镇静型H1受体拮抗剂 第二代抗组胺药物
O
Cl
O
N
OH
N
2-[4-[(4-氯苯基) 苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
Cl
来源
安定药羟嗪的主要代谢产物
N N
O O
OH
西替利嗪
Cl
O
N
OH
N
羟嗪 hydroxyzine
Ar Ar' X
R N
R'
西替利嗪的合成
Cl
Cl
NH
N
Cl(CH2)2OCH2CN
NaNH2, C6H5CH3 N
O O N
HCOOH, DM F H2O
N N
代谢
Cl N
吸收迅速完全；
组胺H1受体拮抗剂
哌嗪类抗组胺药
–一氮原子上带二苯甲基 有时苯环对位有氯取代 –另一氮原子上取代基的变换较多
作用特点
选择性作用于H1受体 –作用强持久 . 非镇静性抗组胺药 –不易透过血脑屏障 –进入中枢的量极少 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小
O Cl N O OH N 2HCl
主要学习内容
NH2 1 HN N 3
组胺的结构
4（5）-（2-氨乙基）咪唑
1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα N
组胺的存在和释放
存在于肥大细胞中
–组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物
组胺释放进入细胞间液
–当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学 物品的刺激引发抗原-抗体反应时 –肥大细胞的细胞膜改变
释放依赖于Ca2+和GTP的存在
N
结构特点
三环类抗组胺药
–将两个芳环的邻位相互连结 –成三环类H1受体拮抗剂
Y X N R1 R2
作用
较强的H1受体拮抗作用 并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗
胆碱作用
相关药物
吩噻嗪类
相关药物
酮替芬，阿扎他定，氯雷他定
盐酸西替利嗪
Cetirizine
Hydrochloride
抗组胺药物分类
组胺酸脱羧酶抑制剂
阻断组胺释放的抗组胺药
受体拮抗剂
间接作用
–组胺H1受体拮抗剂 –组胺H2受体拮抗剂
抗组胺药的发展
1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗
克生 –对支气管痉挛有保护作用 开始H1受体拮抗剂研究 至今，未间断
H1受体拮抗剂的分类
主要学习药物
马来酸氯苯那敏
组胺的生物合成
组胺受体
H1、H2、H3受体
H1受体拮抗剂
H1受体拮抗剂自1937年初次生成H，受体拮抗剂至今，现有数十种药品用以临床医学，按其化学结构不一样可分成6类。
各种药品的抗组胺功效基本类似，除功效抗压强度和保持時间之别外，在药用价值、临床医学运用和副作用层面也是有各有特性。
(1）丙胺类均有强的H，蛋白激酶抑制作用，大部分具备镇定功效。
关键用以治感冒及皮肤赫膜的过敏病症。
血压氯苯那敏（扑尔敏）。
镇定功效较差，并有一定抗胆碱功效。
血液澳苯那敏（嗅抗感明）。
镇定功效较强，可造成总想睡觉。
补充非尼拉敏（抗感明）。
镇定功效较差，有抗胆碱功效，有抗晕止吐功效。
负重二甲苟定（毗陡荀胺）。
(2）乙醇胺类除抗组胺功效外，很强的镇定功效和抗胆碱功效。
血压苯海拉明。
镇定、抗晕动病功效显著，并有局部麻醉功效。
血液茶苯海明。
苯海拉明与多索茶碱的复盐，抗晕止吐功效较强。
补充曲美节胺。
止吐功效较强。
负重多西拉子敏（苯毗乙醇胺）。
镇定功效明显，可短期内治失眠。
(3）乙二胺类具备抗组胺和轻中度镇定功效，能致肠紊乱和感光反映。
曲毗那敏（去敏灵）和安他哇琳（安他心）也有抗胆碱功效和极强的局部麻醉功效。
除此之外也有美毗拉敏（新桥替根）、氯毗拉敏（氯节毗二胺）、氯毗林等。
(4）吩唾嗓类除具备抗组胺功效外，也有明显的抗胆碱功效和止吐功效。
血压异丙嗓（非那根）。
具备抗组胺、抗胆碱、抗5一轻色胺（5一HT）和抗晕动功效，也有显著的镇定、稳定、镇吐和减温功效等。
可用以皮肤豁膜过敏性疾病、晕动病、镇定摧眠、麻醉前给药、人工冬眠等，也可用以术后、放射病或药品造成的呕吐。
血液别的也有茶罗萨莱斯塞嗓、丙酞马嚓、阿列马嚓（异丁嗓）、二甲替嗓、茶异丙嗓、美喳他嗦（甲唾吩嗓）等。
(5）呱咤类具备抗组胺、抗胆碱和镇定功效，大部分具备强的抗5一HT功效。
血压酮替芬（甲呱唾庚酮）。
兼具拮抗H飞蛋白激酶和抑止亚硝胺等过敏症状物质释放出来的功效，并能拮抗钠离子功效。
能抑制气管痉挛，减轻哮喘。
血液赛庚咤。
抗组胺和抗5一HT功效强，也是有神经中枢镇定、抗胆碱功效和传导阻滞钙通道功效，并抑止醛固酮和促肾上腺生长激素代谢。
H1受体拮抗剂的合理应用与异丙嗪、扑尔敏、苯海拉明说明书
H1受体拮抗剂的合理应用与盐酸异丙嗪注射液、马来酸氯苯那敏注射液、盐酸苯海拉明注射液说明书组胺是一种化学介质，存在于人体的组织内的肥大细胞和血液的嗜碱性白细胞内。
当这些细胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原与细胞表面的IgE结合，使细胞受伤释放大量组胺等。
组胺通过各组织器官的H1和H2受体引起皮肤和粘膜毛细血管扩张及渗透性增高，产生红斑和风团；脑血管扩张（发生头痛）；血压下降；心率加速和心排出量增加；使支气管及消化道平滑肌痉挛；胃液分泌增加；组胺刺激神经末梢也导致瘙痒和疼痛。
当机体处于敏感状态时，易产生一系列过敏性、瘙痒性皮肤病，因此应用抗组胺药就显得非常重要。
H1受体拮抗剂已在临床中广泛的应用于过敏性疾病，尤其是常与其他药物制成复方制剂用于感冒。
1.药理作用H1受体拮抗剂选择性与组胺靶细胞上的H1受体结合，阻断组胺H1受体而发挥抗组胺作用；粘附分子是参与机体炎症反应和免疫反应的重要成分，抗组胺药物能抑制粘附分子介导的炎症反应。
不同的抗组胺药还可能同时具有不同程度的抗乙酰胆碱作用、抗炎、抑制中枢神经系统、抗晕动、抗呕吐，抗咳嗽、抗惊厥、局部麻醉等药理作用。
如特非那丁尚可抑制肥大细胞脱颗粒；西替利嗪不仅具有较强的抗组胺作用，还可通过抑制粘附因子来阻断及抑制气道反应性炎症中的嗜酸性粒细胞浸润和T淋巴细胞、单核细胞的趋化活性，因而该药可有效地预防哮喘的急性发作和改善支气管哮喘的慢性症状[1]。
2.H1受体拮抗剂的分类和特点H1受体拮抗剂可根据其起效速度，药代动力学特征及对H1受体的选择性和镇静作用的有无，分为第一代和第二代。
2.1 第一代H1受体拮抗剂主要有苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶、去氯羟嗪、羟嗪等。
它对H1受体具有高度选择性（对H2和H3受体作用甚小），在低浓度时能竞争性阻断组胺与H1受体的结合，但与H1受体的结合是可逆的。
除作用于H1受体外，还能不同程度地阻断胆碱能受体、a受体、多巴胺受体和5-羟色胺（5-HT）受体。
05-H1受体拮抗剂
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主要学习内容
重点药物
–马来酸氯苯那敏 –盐酸西替利嗪
Cl O N
.
N O
OH OH
抗组胺药 非镇静性抗组胺药
Cl H N
N
O O
OH . 2HCl
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谢谢！
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H2N
Cl O N O HCOOH,DMF H2O
Cl N N
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[作用]
用于过敏性疾病
–鼻炎(感冒），皮肤粘膜的过敏 –荨麻疹
–接触性皮炎
–药物和食物引起的过敏性疾病
副作用：嗜睡、口渴
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五、三环类
盐酸赛庚啶
N
. HCl . 1
1 H O 2 2
[作用]
适用于过敏性疾病：荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症等。 可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用
H2受体
–引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加
与消化性溃疡的形成 密切相关
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抗组胺药物分类
组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 受体拮抗剂
–组胺H1受体拮抗剂 –组胺H2受体拮抗剂
间接作用
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抗组胺药的历史
1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生
– 对支气管痉挛
有保护作用
开始了H1受体拮抗剂的研究 至今，未间断
第四节 组胺H1受体拮抗剂
Histamine H1 Receptor Antagonists
(抗过敏药）
1
常见过敏性疾病：
1.皮肤科：荨麻疹、接触性皮炎、湿疹、皮肤骚痒症。 50％人曾患皮肤过敏症。 2.耳鼻喉科：过敏性鼻炎（感冒），发病率高达10％－ 20％ 3.呼吸科:花粉症、过敏性哮喘（老年病）。 高发区花粉症发病率10％。
为您解析抗组胺药的分类有哪些
为您解析抗组胺药的分类有哪些抗组胺药分为两类：H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂，前者主要用于抗过敏，后者主要用于抗溃疡。
H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂(H1receptorantagonists,H1RAS)传统地按其药理作用不同分为：第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶、咪唑斯汀、阿司咪唑等;第三代H1RAS,如非索非那丁、去甲基阿司咪唑、脱羧基氯雷他啶等.主要用于抗过敏。
常用的H1受体拮抗剂扑尔敏(chlortrimeton，chlorpheniramine)口服：成人4mgtid。
小儿0.35mg/kg/天，分3～4次。
肌注：5～20mg/次。
安太乐(atarax，hydroxizine)口服：25mg，qd～qid。
脑益嗪(cinnarizine，mitronal，stutgeron)口服：25mg，qd～qid。
非那根(异丙嗪，promethazine，phenergan)口服：12.5～25mg，qd～bid。
针剂，2ml含50mg，肌注25mg～50mg，qd。
也可加在500ml 生理盐水或5%葡萄糖溶液中静滴，qd。
赛庚定(cyproheptadine，periactin)口服：2～4mg，qd～qid。
酮替棼(ketotifen)口服：1mg，qd～bid。
多虑平(doxepinum)口服：25mg～50mg，tid。
息斯敏(阿司咪唑，astemizole)口服：10mg，qd。
特非那丁(terfenadine)口服：60mg，bid。
西替利嗪(仙特敏，cetirizine，Zyrtec)口服：10mg，qd。
氯雷他定(克敏能，loratadine，Clarityne)口服：10mg，qd。
克敏(triprolidini)：口服：2.5～5mg，bid。
阿化斯丁(新敏乐，acrivastine)口服：8mg，qd～tid。
H2受体拮抗剂常用的H2受体拮抗剂甲氰咪呱(cimetid)口服：200～300mg，tid;静滴：0.4加入5%葡萄糖液500～1000ml 中，qd。