H1受体拮抗剂
H1受体拮抗剂依据药物特点西替利嗪哌嗪类阿司咪唑咪唑斯汀哌啶类
• 组胺及其受体 组胺: Histamine
NH2 HN + NH
内源性活性物质 组胺呈碱性，分子存在互变异构现象
化学名: 4(5)-(2-氨乙基)咪唑
组胺 的合成 储存 释放
NH2 COOH HN N
HN N
酞茂异喹
N R
R'
N
X
R
Ar Ar'
N
R
N
R'
乙二胺类 H1受体拮抗剂 具有如下基本结构：
Ar
Ar' N
•
式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；
N R
R' • Ar’常为苯基或2-吡啶基，
• R及R’常为甲基，也可环合成杂环。
特点: 抗组胺作用弱于其他结构类型 具有中等程度的中枢镇静作用 可引起胃肠道功能紊乱,
可治疗失眠， 但胃肠道反应的发生率较低。 司他斯汀 setastine 氯马斯汀 clemastine 非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物
O O NH CH3
.
H3 C
N N CH3
N Cl N
茶苯海明
晕海宁
CH3
O
与8-氯氨茶碱成盐， 克服嗜睡、中枢抑制副作用
丙胺类 H1受体拮抗剂 具有如下基本结构：
物和食物引起的过敏性疾病。 副作用：嗜睡、口渴、多尿
丙胺类
丙胺类药物的结构修饰——引入不饱和双键——良好的抗组胺活性
H3 C
H3C
N
N
N
N COOH
吡啶环上增加亲水性基团 ——丙烯酸取代
lgP=0.33
组胺H1受体拮抗剂 共33页
N N
乙二胺类，哌嗪类
亲脂性芳环部分
N O
氨基醚类
N C
丙胺类、哌啶类、三环类
Your company slogan
乙二胺类
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
Ar常为苯基或2-吡啶基；Ar’可为苯基、对位取代苯基或噻吩 基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。
H3C
N
N CH3
CH3
Antergen
Your company slogan
氨基醚类
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
O N
O
Ar' Ar O
哌 罗 克 生
R' N
R
S>R
O
N CH3
适用于各种皮肤、黏膜的过敏性疾病 对支气管哮喘效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用
CH3 对中枢神经系统有较强的抑制作用
与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐，为常用的抗晕动病药
苯海拉明 Diphenhydramine（1943）
O
O
NH CH3
H3C .
N
N Cl
CH3
ON N
CH3
苯茶海明
Your company slogan
苯海拉明结构修饰
1）苯环对位引入取代基
R
C H 3
C H O C H 2C H 2N
C H 3
R O C H 3 甲 氧 拉 明 C l 氯 苯 海 拉 明
小肠、脾、免疫细胞
参与感染、过敏
Your company slogan
过敏性疾病
2019年WHO对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的12 亿总人口中，22%患有过敏性疾病（ 30个国家）。 美国过敏性疾病的发病率约为20～40％，已成为美国第六 大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为10～20％。 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患 有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过 与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。
药物化学第三章外周神经系统药4H1受体拮抗剂
➢H1受体作用的效应
1、引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑 肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而 呼吸困难；
2、引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性 增加，产生水肿和痒感；
3、参与变态反应。
➢H2受体作用的效应：引起胃酸和胃蛋白酶
分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关；
➢H3受体作用的效应：现在已经在中枢神经
抑制下丘脑饱觉中枢—有刺激食欲的 作用，服用一定时间后可见体重增加。
氯雷他定 <<<<<<< 赛庚啶
Loratadine 第二代抗组胺药物 强效选择性H1受体拮抗剂
Cl N
N
OO
作用特点
口服吸收良好，起效迅速 无抗胆碱能活性 无中枢神经抑制作用
Cl N
N
OO
Cl N
N
赛庚啶
N
OO
盐酸西替利嗪
非镇静型H1受体拮抗剂 第二代抗组胺药物
O
Cl
O
N
OH
N
2-[4-[(4-氯苯基) 苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
Cl
来源
安定药羟嗪的主要代谢产物
N N
O O
OH
西替利嗪
Cl
O
N
OH
N
羟嗪 hydroxyzine
Ar Ar' X
R N
R'
西替利嗪的合成
Cl
Cl
NH
N
Cl(CH2)2OCH2CN
NaNH2, C6H5CH3 N
O O N
HCOOH, DM F H2O
N N
代谢
Cl N
吸收迅速完全；
执业药师药物化学——抗过敏药
- 过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺（Histamine）有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型，H1受体拮抗剂临床上⽤作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上⽤作抗溃疡药。
临床使⽤的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂，其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、⽩三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。
⼀、H1受体拮抗剂 按化学结构分类可分为⼄⼆胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。
（⼀）⼄⼆胺类 ⼄⼆胺类的结构通式为Ar′Ar-N-（CH2）2-N-（CH3）2，第⼀个⽤于临床的药物是安体根（Antergen）。
对其进⾏结构改造衍⽣出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，将⼄⼆胺类药物的两个氮原⼦再⽤⼀个⼄基学，易收集整理环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗过敏作⽤，这类药物最终发展出西替利嗪（Cetirizine）等，作⽤强⽽持久，且⽆镇静作⽤。
将⼄⼆胺的氮原⼦构成杂环，例如安他唑啉（Antazoline）。
（⼆）氨基醚类 ⽤Ar′Ar-CHO置换⼄⼆胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。
为临床常⽤的H1受体拮抗剂，除⽤作抗过敏药外，也⽤于抗晕动病。
为克服其嗜睡和中枢抑制副作⽤，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate，乘晕宁）是常⽤的抗晕动病药物。
盐酸苯海拉明（DiphenhydramineHydrochloride） 化学名：N，N-⼆甲基-2-（⼆苯基甲氧基）⼄胺盐酸盐 性质：1.苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被⽔解，⽣成⼆苯甲醇和β-⼆甲氨基⼄醇。
2.苯海拉明纯品对光稳定。
当含有⼆苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变⾊。
⼆苯甲醇等杂质可从合成过程带⼊，也可能因贮存时分解产⽣。
⽤途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。
⽤作抗过敏药。
H1受体拮抗剂
基化、N-去甲基化和杂环氧化产物
• 结构特点：非甲基哌啶环、吡啶环、氯苯环、环庚 二烯
• 作用：强效选择性非镇静H1受体拮抗剂。 * 无抗胆碱能活性和中枢抑制作用
• 其代谢物为地氯雷他定（强效非镇静H1受体拮 抗剂。）
共三十三页
Cl
N
N O C OCH2CH3 氯雷他定
14
共三十三页
氨基(ānjī)醚类 P87
O
CH3
N
苯海拉明 Diphenhydramine
CH3
O
O
CH3 NH
H3C N
N
.
Cl
CH三页
三环类
P90-91
S
N CH3
N
H3C
CH3
异丙嗪 Promethazine
N
CH3
赛庚啶 Cyproheptadine
Cl
Cl
N
O S
23
共三十三页
• 下列哪条叙述与马来酸氯苯那敏不符 ( )D
A. 分子中具有手性碳原子，S 构型的活性比 R 构型的强
B. 吸收迅速(xùn sù), 排泄缓慢, 作用持久
C. 主要以 N- 去甲基，N- 去二甲基 ,N-氧化物的代谢物排泄
D. 属乙二胺类 H1 受体拮抗剂
E. 结构中含有氯苯基
• 下列哪个药物属于丙胺类 H1 受体拮抗剂 (
* 过敏(guòmǐn)介质释放抑制剂
* 皮质激素类药物
* 调节免疫类
* 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂
*
β2受体激动剂
6
共三十三页
组胺 的结构 (zǔ àn)
• 4（5）-（2-氨乙基）咪唑(mī zuò)
抗组胺类药
物1．H1受体拮抗剂（1）第一代（镇静型）H1受体拮抗剂：具有镇静、受体选择性差、半衰期短、易通过血脑屏障等特点。
1）苯海拉明（diphenhydramine）：抗组胺作用强，可用于各种湿疹（尤其婴儿湿疹）、荨麻疹、血管性水肿及皮肤瘙痒症等的治疗。
成人剂量为75～150mg／d，分3～4次口服，儿童一般用糖浆，剂量10～15ml，分2～3口服。
它与氨茶碱所组成的盐称为晕海宁，有较强的抗晕动病作用，用于晕船、晕车。
常见不良反应有嗜睡、口干及胃肠道刺激症状，偶可发生皮疹及粒细胞减少。
2）氯苯那敏（chlorphenamine）：适用于荨麻疹、湿疹、药疹、皮肤瘙痒症及普通感冒。
成人口服剂量为12～24mg／d，分3次口服；儿童为0.35mg／（kg•d），分次口服。
3）安泰乐（hydroxiyzine）：对寒冷性荨麻疹、人工性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹等均有较好疗效。
成人剂量为75～150mg／d，分3次口服；6岁以下儿童为25～50mg／d，分3～4次口服。
本品有嗜睡及致畸等不良反应，故孕妇忌用。
4）去氯羟嗪（decloxizine）：除有较强的抗组胺作用外，尚有抗5－羟色胺（5-HT）及支气管扩张作用，且作用持久，镇静等不良反应较弱。
可用于急、慢性荨麻疹、湿疹、皮肤划痕症及支气管哮喘的治疗。
成人剂量75～150mg／d，分2～3次口服，儿童剂量不超过2mg／（kg•d），3岁以下儿童慎用。
不良反应可有嗜睡、口干及致畸等。
5）脑嗌嗪（cinnarizine）：具有抗组胺和钙通道阻滞作用，可扩张脑血管、增加脑血流量和改善脑循环，故尤其适用于老年人。
除可用于各种皮肤粘膜的变态反应性疾病外，尚可用于血管痉挛、微循环障碍等皮肤疾病如寒冷性多形红斑、雷诺氏征及冻疮等的治疗。
成人剂量75～150mg／d，分2～3次口服。
少数人有嗜睡，偶见胃肠道反应。
6）异丙嗪（promethazine）：该药口服吸收较快，中枢安定作用较强，并有镇吐、抗晕动、抗胆碱及局麻作用。
H1受体拮抗剂
H1受体拮抗剂自1937年初次生成H，受体拮抗剂至今，现有数十种药品用以临床医学，按其化学结构不一样可分成6类。
各种药品的抗组胺功效基本类似，除功效抗压强度和保持時间之别外，在药用价值、临床医学运用和副作用层面也是有各有特性。
(1）丙胺类均有强的H，蛋白激酶抑制作用，大部分具备镇定功效。
关键用以治感冒及皮肤赫膜的过敏病症。
血压氯苯那敏（扑尔敏）。
镇定功效较差，并有一定抗胆碱功效。
血液澳苯那敏（嗅抗感明）。
镇定功效较强，可造成总想睡觉。
补充非尼拉敏（抗感明）。
镇定功效较差，有抗胆碱功效，有抗晕止吐功效。
负重二甲苟定（毗陡荀胺）。
(2）乙醇胺类除抗组胺功效外，很强的镇定功效和抗胆碱功效。
血压苯海拉明。
镇定、抗晕动病功效显著，并有局部麻醉功效。
血液茶苯海明。
苯海拉明与多索茶碱的复盐，抗晕止吐功效较强。
补充曲美节胺。
止吐功效较强。
负重多西拉子敏（苯毗乙醇胺）。
镇定功效明显，可短期内治失眠。
(3）乙二胺类具备抗组胺和轻中度镇定功效，能致肠紊乱和感光反映。
曲毗那敏（去敏灵）和安他哇琳（安他心）也有抗胆碱功效和极强的局部麻醉功效。
除此之外也有美毗拉敏（新桥替根）、氯毗拉敏（氯节毗二胺）、氯毗林等。
(4）吩唾嗓类除具备抗组胺功效外，也有明显的抗胆碱功效和止吐功效。
血压异丙嗓（非那根）。
具备抗组胺、抗胆碱、抗5一轻色胺（5一HT）和抗晕动功效，也有显著的镇定、稳定、镇吐和减温功效等。
可用以皮肤豁膜过敏性疾病、晕动病、镇定摧眠、麻醉前给药、人工冬眠等，也可用以术后、放射病或药品造成的呕吐。
血液别的也有茶罗萨莱斯塞嗓、丙酞马嚓、阿列马嚓（异丁嗓）、二甲替嗓、茶异丙嗓、美喳他嗦（甲唾吩嗓）等。
(5）呱咤类具备抗组胺、抗胆碱和镇定功效，大部分具备强的抗5一HT功效。
血压酮替芬（甲呱唾庚酮）。
兼具拮抗H飞蛋白激酶和抑止亚硝胺等过敏症状物质释放出来的功效，并能拮抗钠离子功效。
能抑制气管痉挛，减轻哮喘。
血液赛庚咤。
抗组胺和抗5一HT功效强，也是有神经中枢镇定、抗胆碱功效和传导阻滞钙通道功效，并抑止醛固酮和促肾上腺生长激素代谢。
05-H1受体拮抗剂
25
主要学习内容
重点药物
–马来酸氯苯那敏 –盐酸西替利嗪
Cl O N
.
N O
OH OH
抗组胺药 非镇静性抗组胺药
Cl H N
N
O O
OH . 2HCl
26
谢谢！
27
H2N
Cl O N O HCOOH,DMF H2O
Cl N N
17
[作用]
用于过敏性疾病
–鼻炎(感冒），皮肤粘膜的过敏 –荨麻疹
–接触性皮炎
–药物和食物引起的过敏性疾病
副作用：嗜睡、口渴
18
五、三环类
盐酸赛庚啶
N
. HCl . 1
1 H O 2 2
[作用]
适用于过敏性疾病：荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症等。 可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用
H2受体
–引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加
与消化性溃疡的形成 密切相关
9
抗组胺药物分类
组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 受体拮抗剂
–组胺H1受体拮抗剂 –组胺H2受体拮抗剂
间接作用
10
抗组胺药的历史
1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生
– 对支气管痉挛
有保护作用
开始了H1受体拮抗剂的研究 至今，未间断
第四节 组胺H1受体拮抗剂
Histamine H1 Receptor Antagonists
(抗过敏药）
1
常见过敏性疾病：
1.皮肤科：荨麻疹、接触性皮炎、湿疹、皮肤骚痒症。 50％人曾患皮肤过敏症。 2.耳鼻喉科：过敏性鼻炎（感冒），发病率高达10％－ 20％ 3.呼吸科:花粉症、过敏性哮喘（老年病）。 高发区花粉症发病率10％。
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.
N O
OH OH
4、合成
Cl N Cl2,Na2CO3 CCl4 Cl 1.NaNO2,HCl 2.Cu2Cl2,HCl N N BrCH2CH(OEt)2 NaNH2,C6H5CH3 N C6H5NH2,HCl
H2N
Cl O N O HCOOH,DMF H2O
Cl N N
5、代谢
Cyproheptadine Hydrochloride
. HCl . 1
1 H O 2 2
N
1、作用
具较强的H1受体拮抗作用 并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 适用于过敏性疾病
– 荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它
2、相关药物
吩噻嗪类
S N N H 异丙嗪 Promethazine
一、乙二胺类
曲吡那敏，芬苯扎胺，克立咪唑；
传统的H1受体拮抗剂
Ar Ar'
N
N
R R'
二、氨基醚类
苯海拉明，氯苯海拉明，甲氧拉明 传统的H1受体拮抗剂 氯马斯汀 非镇静性抗组胺药
Ar Ar' O N R R'
苯海拉明
CH 3 O N CH 3 . HCl
作用：抗过敏，镇静、镇吐； 乘晕宁（茶苯海明） 抗晕动病；
已撤销的非镇静性抗组胺药
与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等） 合用时可致严重的心脏病
H OH N
F N N O N H 阿司咪唑 Astemizole
OH
N
特非那定 Terfenadine
因心脏毒性
非镇静性抗组胺药总结
氯马斯汀，阿伐斯汀、西替利嗪，氯雷 他定， 哌啶类
主要学习内容
重点药物
α
O H OH OH O
N
γ
β
.
H
1 2
* Cl
2、光学活性
S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate
CH 3 CH 3 N
α
O H OH OH O
N
γ
β
.
H
1 2
* Cl
3、理化性质
升华性 鉴别反应
与枸橼酸醋酐试液，在水浴上加热显红紫色（叔胺）； 与高锰酸钾反应，红色消失（马来酸）；
选择性不够强
–呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、
镇痛、局部麻醉等副作用
非镇静性抗组胺药
难以通过血脑屏障进入中枢
– 引入亲水性基团 – 克服镇静作用 – Acrivastine和Cetirizine
对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作 用
– Clemastine和Loratadine
三、丙胺类
Ar' Ar N R R'
氯苯那敏，溴苯那敏，吡咯他敏 阿伐斯汀 无中枢镇静作用
马来酸氯苯那敏
Chlorphenamine Maleate 扑尔敏
Cl O N
.
N O
OH OH
1、结构与命名
N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐
CH 3 CH 3 N
H1受体拮抗剂的分类
X=N
Ar Ar'
乙二胺类，哌嗪类 氨基醚类 丙胺类、哌啶类、三环类
X
N R R'
X=O X=C
传统的（第一代）H1受体拮抗剂 产生中枢抑制和镇静的副作用 非传统的H1受体拮抗剂 无中枢中枢抑制和镇静的副作用
传统的H1受体拮抗剂
易于通过血脑屏障进入中枢
–脂溶性较高 –产生中枢抑制和镇静的副作用
第四节 组胺H1受体拮抗剂
Histamine H1 Receptor Antagonists
Histamine的生理作用
重要的化学递质
–在细胞之间传递信息 –参与一系列复杂的生理过程
5
4
NH2
3
HN
1
N
组胺的存在和释放
存在于肥大细胞中
–组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物
组胺释放进入细胞间液
–马来酸氯苯那敏
结构、性质、作用、合
成 –盐酸西替利嗪 作用特点、结构
掌握组胺H1受体拮抗剂分类，代表药物 非镇静性抗组胺药
谢谢！
–当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物
品的刺激引发抗原-抗体反应时 –肥大细胞的细胞膜改变
释放依赖于Ca2+和GTP的存在
Histamine的生物合成
NH2 HN N O OH
NH2 组氨酸脱羧酶 HN N 组胺 Histamine
组氨酸 Histidine
组胺受体及其生理效应
H1受体 肠、子宫、支气管平滑肌收缩，毛细血管扩 张，通透性增加，参与变态反应发生； H2受体 胃酸分泌增加； H3受体 已在中枢神经和一些外周组织中发现, 作用尚不明确
嗜睡 口渴 多尿 等
7、丙烯类似药物
E型体的活性 〉〉 Z型体
N N H H N OH N
Cl
N
吡咯他敏 Pyrrobutamine
曲普利啶 Triprolidine
阿伐斯汀 Acrivastine
O
四、三环类
异丙嗪，赛庚啶，酮替芬，泰尔登 氯雷他定 非镇静性抗组胺药
Y X N
R R'
盐酸赛庚啶
性粒细胞浸润 –对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和 剂量依赖的抗炎作用
哌啶类非镇静性抗组胺药
O N N N N N HN Cl O 氮斯汀 Azelastine O N N 咪唑斯汀 Mizolastine N O O O 依巴斯汀 Ebastine 左卡巴斯汀 Levocarbastine N N N F
吸收迅速而完全 排泄缓慢
– 作用持久
极性代谢物
– N-去一甲基 – N-去二甲基 – N-氧化物
Cl N
.
N
6、作用
作用较强，用量少，副作用小
–适用于小儿
用于过敏性疾病
–鼻炎，皮肤粘膜的过敏， –荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热
–接触性皮炎
–药物和食物引起的过敏性疾病
副作用
S N
N H
美喹他嗪 Mequitazine
酮替芬，阿扎他定，氯雷他定
O S N N N O O 酮替芬 Ketotifen 阿扎他定 Azatadine 氯雷他定 Loratadine Cl
N
N
五、哌嗪类
塞克力嗪，美克力嗪，去氯羟嗪、布克 利嗪、奥沙米特 西替利嗪 非镇静性抗组胺药
Ar Ar' N N R
Cl H N N O O OH . 2HCl
六、哌啶类
均为非镇静性抗组胺药 阿斯咪唑（息斯敏）、特非那啶、咪唑 斯汀
咪唑斯汀
Mizolastine
F
N N
N
N HN
N
O
作用
对H1受体有高度特异性和选择性
–起效快、强效和长效
有效抑制其它炎性介质的释放
–抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中
抗组胺药物分类
组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药
酞茂异喹 色甘酸钠，里多酸钠
受体拮抗剂
组胺H1受体拮抗剂 抗过敏药
组胺H2受体拮抗剂
抗溃疡药
组胺H1受体拮抗剂分类
氨基醚类 乙二胺类 哌嗪类 丙胺类 三环类 哌啶类
苯海拉明； 曲吡那敏； 西替利嗪； 氯苯那敏； 泰尔登，赛庚啶，氯雷他定，酮替芬 依巴斯汀，阿斯咪唑；
盐酸西替利嗪
Cetirizine Hydrochloride
Cl N N CH2CH2OCH2COOH . 2 HCl
作用特点
选择性作用于H1受体
–作用强而持久
非镇静性抗组胺药
–不易透过血脑屏障 –进入中枢神经的量极少
对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小
临床作用
抗过敏药 吸收很快和很好 绝大部分 以原形经肾消除