第八章 镇痛药
第八章解热镇痛药及非甾体抗炎药讲课文档
用增强。4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。
•大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶 增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作 用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛 消炎药，即布洛芬。
现在五十四页，总共六十九页。
C H 3C H C H 2 CH3
168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略 溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。
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2、化学性质
（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。
H
C H 3
H O
N H 2
（3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药 典规定其含量不得超过十万分之五。
现在二十六页，总共六十九页。
对氨基酚的检测：
1、对氨基酚在空气中易氧化变色。 黄色 红色 棕色 黑色
2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配 合物。
3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐， 再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。
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合成：
①以对氯硝基苯为原料水解制得对硝基苯酚 后，用铁粉还原 ②以硝基苯为原料氢化还原后，酸性调节下 转位得到对硝基苯酚 ③以苯酚为原料在酸性、低温条件下与亚硝 酸钠反应，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还 原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化
现在四十页，总共六十九页。
发现：
• 5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成 与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。
• 吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研
究，以寻求有效的抗炎药物。
• 350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗
镇痛药
羟甲芬太尼 动物模型，作用为芬太尼 58倍，为吗啡的15000倍
２. 苯基丙胺类或称氨基酮类
O N
N
O
左旋体镇痛作用强，为μ受体激动剂，作用与吗啡相当
O
N
O
O
O
N
也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的1/15
3、吗啡喃类
N H
N
9
H
14 13
R
OH
B／C环呈顺式，C／D 环呈反式，与吗啡立体 结构相同
Alfentanil
O N O O
Sufentanil
O N O
N
N N N N
N
S
Carfentanil
N O O O N
R' R N
O N
Phenylpiperidine derivative
Morphine
名称
ED50
(mg/kg)
相对强度
LD50
(mg/kg)
治疗指数 LD50/ED50
N
CH2CH=CH2
HO
O 烯丙吗啡
OH
具有激动- 拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的全部生理作用。 单独使用时具有镇痛作用，几乎无成瘾性，但在镇痛剂量下有 严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用。
N
R
2、拮抗性镇痛药
N CH2 OH
CH3 CH3
HO R= R= CH2
环佐辛 喷他佐辛
HO 布托啡烷
哌替啶
芬太尼 阿芬太尼 舒芬太尼 卡芬太尼
6.0
0.011 0.044
1
550 137 8500 17800
29.0
3.1 47.5 17.9 3.4
镇痛药
[药理作用]
1、中枢神经系统：哌替啶作用于中枢神 经系统的阿片受体产生镇痛、镇静、欣 快、呼吸抑制及恶心呕吐等作用，但较 吗啡弱而短。镇痛效力为吗啡的1/10， 持续2～4小时。它不同于吗啡，无镇咳 作用，对瞳孔无明显影响。
2.心血管系统：
治疗量可致体位性低血压，原因 同吗啡。由于呼吸抑制，也能使体 内CO2蓄积，脑血管扩张而致脑脊 液压力升高。
促进组胺释放，扩张血管；
抑制呼吸，使体内CO2蓄积，血管扩张。 （2）吗啡也可升高颅内压力。 原因： 抑制呼吸，使CO2蓄积，致脑血管扩张的结果。
3．平滑肌
⑴ 胃肠道平滑肌：吗啡有止泻及致便秘作 用。 原因： 吗啡能兴奋胃肠平滑肌，提高其张力，使 蠕动减慢； 胃肠括约肌张力提高，肠内容物通过受阻； 抑制消化液的分泌，延缓食物消化； 抑制中枢，使便意迟钝。 机制：与吗啡作用于中枢及肠的阿片受体有 关。
【禁忌症】
①诊断未明的急性腹痛。 ②分娩止痛、哺乳期妇女止痛 。由于吗啡 易通过胎盘、乳汁进入胎儿及婴儿体内， 引起窒息或呼吸抑制。吗啡还能对抗催产 素对子宫的兴奋作用，使产程延长。 ③支气管哮喘、肺心病。由于吗啡抑制呼 吸、抑制咳嗽反射及促使组胺释放而使支 气管收缩。 ④颅脑损伤致颅内压升高者和肝功能严重 减退者。
临床常用的镇痛药分为 ①阿片生物碱类镇痛药；
②人工合成镇痛药；
③其他镇痛药。
第一节 阿片生物碱类镇痛药
阿片（opium）是罂粟科植物罂粟未成熟
蒴果浆汁的干燥物，含有20余种生物碱。
按化学结构分为菲类和异喹啉类。前者如 吗啡和可待因，具有镇痛作用；后者如罂 粟碱，具有平滑肌松弛作用。
镇痛药作用部位及机制
第八章解热镇痛药和非甾体抗炎药
学习小结
非甾体抗炎药
芳基烷酸类 萘普生 Naproxen
H3CO
CH3 OH
O
❖ 本品遇光可逐渐变色。
❖ 本品用于类风湿性关节炎、 骨关节炎、强直性脊椎炎、 急性痛风的慢性变性疾病以 及轻度、中度疼痛。
非甾体抗炎药
1，2-苯并噻嗪类 美洛昔康 Meloxicam
OH O
N
N S CH3 H N S CH3 OO
❖ 本品为解热镇痛类非甾体抗 炎药，用于类风湿、风湿性 关节炎。
❖ 本品分子中有烯醇式羟 基结构，显弱酸性，易 溶于碱。
❖ 本品炽灼产生的气体 可使湿润的醋酸铅试 纸显黑色。
❖ 本品加三氯甲烷溶解 后，加三氯化铁试液 ，三氯甲烷层显淡紫 红色。
非甾体抗炎药
1．非甾体抗炎药的化学结构分类：
3，5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类
非甾体 抗炎药
邻氨基苯甲酸类 1，2-苯并噻嗪类
学习小结
2．布洛芬的药用产品多为消旋体，合成初期是由甲苯与丙烯在钠-碳 〔钠-氧化铝〕催化下制得异丁基苯，再由异丁基苯经过一系列反响得到 本品。
3．吲哚美辛在空气中稳定，但遇光会逐渐分解，其水溶液pH2～8时 较稳定。遇强酸或强碱易水解。
抗痛风药
痛风病是由于体内嘌呤代谢紊乱所致的一种疾病。临床表现主要 为高尿酸血症，致使尿酸盐在关节、肾脏及结缔组织中结晶析出，从 而引起痛风性关节炎及痛风性肾病和肾尿酸盐石症等肾的损害。抗痛 风药根据其作用特点主要分为三大类：尿酸合成阻断剂类，如别嘌醇 ；尿酸排泄剂类，如丙磺舒；抗痛风发作药类，如吲哚美辛。本节主 要介绍别嘌醇、丙磺舒。
非甾体抗炎药
3，5-吡唑烷二酮类
羟布宗 Oxyphenbutazone
第八章镇痛解热镇痛抗痛风
按阶梯给药
WHO 三阶梯镇痛原则
注意具体细节 关注危险因素
按时给药：慢 性疼痛应选择 控缓释制剂
剂量个体化
口服首选
三阶梯药物治疗方案
二阶梯 中度疼痛 一阶梯 轻度疼痛
非甾体抗炎药/扑 热息痛±辅助性 药物
三阶梯 重度疼痛
阿片药物 ±辅助性药物
曲马多
弱阿片药物 ±辅助性镇痛药
按照WHO三阶梯镇痛原则，从第一阶梯止痛药到第二阶梯止痛药的转换必须 足够早，这样才可迅速而充分的缓解疼痛。
应用原则
1．本药为麻醉药品，必须严格按国家有关规定管理，严格按 适应证使用。 2．疼痛原因未明确前，不使用本药，以防掩盖症状贻误诊断。 3．本药连续使用3～5日即产生耐受性，1周以上可致依赖性， 仅用于疼痛原因明确的急性剧烈疼痛且短期使用或晚期癌性 重度疼痛。对于晚期癌症病人重度疼痛，按世界卫生组织三 阶梯止痛原则，口服给药、按时、按需、剂量个体化，一般 不会造成成瘾。 4.本药缓释片和控释片只用于晚期癌症病人的镇痛。 5．本药过量可致急性中毒，成人中毒量为60mg，致死量为 250 mg。
死灰复燃
历史的经验与传统思维模式
一年禁种，二年禁运，三年禁吸，三年解决吸毒 问题。
一年禁种，二年禁运，三年禁吸，三到五年解决 吸毒问题。 一年禁种，二年禁运，三年禁吸，三到五年基本 解决吸毒问题。 二十几年过去了………….。
大禁特戒
我国吸毒人数呈上升趋势
历年我国吸毒者人数统计
140 120 100
SICHUAN
HUBEI
ANHUI
SHANGHAI
ZHEJIANG
JIANGXI HUNAN GUIZHOU FUJIAN GUANGDONG HONG KONG MACAO TAIWAN
第八章 镇痛药
第八章镇痛药一、单项选择题1．吗啡的适应证为A、分娩止痛B、感染性腹泻C、心源性哮喘D、颅脑外伤止痛2．吗啡的作用有A、镇痛、镇静、止吐B、镇痛、镇静、抑制呼吸C、镇痛、镇静、兴奋呼吸D、镇痛、欣快、止吐3．慢性钝痛不宜用吗啡治疗的主要原因是A、对钝痛疗效差B、可引起呕吐C、可引起体位性低血压D、久用易成瘾4．吗啡可用于下列哪种疼痛A、诊断未明的急腹症B、分娩止痛C、颅脑外伤D、癌症剧痛5．喷他佐辛的特点是A、无呼吸抑制作用B、可引起体位性低血压C、成瘾性很小，不属于麻醉药品D、镇痛作用很强6．不属于哌替啶的适应证的是A、术后疼痛B、人工冬眠C、心源性哮喘D、支气管哮喘7．胆绞痛应首选A、哌替啶＋阿托品B、吗啡C、哌替啶D、罗通定8．心源性哮喘应选用A、肾上腺素B、麻黄碱C、异丙肾上腺素D、哌替啶9．吗啡中毒致死的主要原因是A、昏睡B、震颤C、呼吸麻痹D、血压降低10．吗啡引起胆绞痛是因为A、胃肠道平滑肌和括约肌张力提高B、抑制消化液分泌C、胆道括约肌收缩D、食物消化延缓二、多项选择题11．吗啡对中枢神经系统的药理作用包括A、镇痛镇静作用B、镇咳作用C、抑制呼吸作用D、缩瞳作用E、恶心、呕吐作用12．心源性哮喘可用下列哪些方法及药物治疗A、强心苷B、氨茶碱C、吗啡D、肾上腺素E、吸入氧气13．连续应用吗啡易产生耐受性及成瘾性，一旦停药，即出现戒断症状，表现为A、兴奋、失眠、震颤B、呼吸抑制C、流涕、出汗、意识丧失D、镇静E、呕吐、腹泻、虚脱14．哌替啶取代吗啡用于A、内脏绞痛B、手术后疼痛C、慢性钝痛D、创伤性剧痛E、晚期癌症15．吗啡用于心源性哮喘是利用以下哪些作用A、镇静作用B、降低呼吸中枢对CO2敏感性C、扩张血管，降低外周阻力D、兴奋心脏，增加心排出量E、支气管平滑肌松弛三、问答题1．吗啡和哌替啶为何可以治疗心源性哮喘而禁用于支气管哮喘的病人？2．治疗内脏绞痛（如胆、肾绞痛）时为什么须将镇痛药与解痉药阿托品合用？四、处方分析有一位产妇，医生确定胎儿在2h内可以娩出，为分娩止痛，医生开出下列处方，请分析是否合理？为什么？Rp：盐酸吗啡注射液10mg×1支用法10mg/次立即肌注。
Z08第八章—解热镇痛药和非甾体抗炎药及抗痛风药
引发哮喘。
21
阿司匹林的前药
赖氨匹林
精氨酸阿司匹林
贝诺酯
22
阿司匹林的构效关系
羧酸阴离子是活性的必要结构
如果酸性降低，虽保 持其镇痛作用，但抗 炎活性减少。置换羧 基成酚羟基可以影响 疗效和毒性。
羧基与羟基的位置必须是邻位
23
多项选择题 1、药典规定检查乙酰水杨酸中碳酸钠不溶物,是检查 A.游离水杨酸 B.苯酚 C.水杨酸苯酯 D.乙酸苯酯 E.乙酰水杨酸苯酯 2、属于乙酰水杨酸的前药有 A.阿司匹林 B.赖氨匹林 C.贝诺酯(扑炎痛) D.对乙酰氨基酚 填空题 1、阿司匹林的合成以（ ）为原料，在硫酸催化下 经（ ）乙酰化制得。 2、阿司匹林合成中可能有（ ）生成 ，可引起过敏 反应，限量检查不超过0.003%（W/W）时，则无影 响。
磷脂 磷脂酶A2 脂氧合酶LOX 花生四烯酸AA 环氧合酶COX PGG2 PGH2 PG合成酶 前列环素 PGI2 前列腺素 PGs 白三烯 LTs
甾体抗炎药
非甾体抗炎药
TXA合成酶 血栓素 TXA2 血栓素 TXs
44
非甾体抗炎药分类
吡唑酮类 保泰松、羟布宗 邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸 芳基烷酸类 吲哚美辛、双氯芬酸钠、 布洛芬、萘普生
前列腺素对胃肠道粘膜具有保护作用。阿
司匹林对环氧合酶的抑制造成胃肠道正常
的前列腺素合成减少，导致胃及十二指肠
出血等症 。
20
不良反应——阿司匹林哮喘
因前列腺素E有扩张支 气管的作用。阿司匹林 抑制其合成，导致合成
前列腺素E的原料花生
四烯酸在脂氧合酶的作 用下生成过多的白三烯 类 (LTs) ，具有很强的 支气管收缩效应，从而
35
第八章 镇痛药
第八章镇痛药一、选择题：A型题（最佳选择题）（1题－10题）1．下列性质与吗啡不符的是(B)A 易氧化变质；B 在碱性溶液中较稳定；C 遇甲醛硫酸显紫堇色；D 具有左旋性；E 在硫酸、盐酸或磷酸中加热，生成阿扑吗啡；2．盐酸吗啡易氧化变质，是因其分子结构中具有(A)A 酚羟基；B 苯环；C 芳香第一胺；D 含氮杂环；E 活泼氢；3．盐酸吗啡注射液变色后不得供药用，是因易氧化生成了下列什么物质(A)A 双吗啡；B 阿扑吗啡；C 去水吗啡；D 可待因；E 邻二醌；4．盐酸哌替啶结构中的酯键较稳定是因为下列什么效应的影响(E)A 吸电子效应；B 供电子效应； C共轭效应；D 诱导效应；E 空间位阻效应；5．关于枸橼酸芬太尼的叙述中不正确的是(A)A 易氧化失效B 可与苦味酸生成苦味酸盐C 遇碱析出游离的芬太尼D 镇压痛作用较吗啡强100倍E 与稀硫酸共热至沸加高锰酸钾试液，振摇，紫色即消失6．磷酸可待因与浓硫酸及三氯化铁试液共热显蓝色，是因为(D)A 酚羟基与三氯化铁生成配合物；B 酚羟基被三氯化铁氧化；C 菲环脱水产物被三氯化铁氧化；D 醚键断裂生成酚羟基与三氯化铁生成配合物；E 醚键断裂生成酚羟基；7．下列叙述与枸橼酸喷托维林不符的是(D)A 又名咳必清；B 为镇咳药；C 易溶于水；D 与重铬酸钾试液及稀盐酸作用生成白色沉淀；E 水溶液显枸橼酸盐的鉴别反应；8．能与硝酸银试液作用生成浅黄色沉淀的药物是(C)A 盐酸吗啡；B 盐酸哌替啶；C 磷酸可待因；D 枸橼酸芬太尼；E 盐酸阿扑吗啡；9．与吗啡的合成代用品化学结构特点不相符的是(C)A 分子中具有一个平坦的芳香结构；B 分子中具有一个碱性中心，并在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子；C 碱性中心和平坦芳环不应在同一平面上；D 烃基部分应凸出平面前方；E 通过季碳原子与碱性中心叔胺氮原子间的距离相隔两个碳原子；10．盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变深，是因发生了(B)A 还原反应；B 氧化反应；C 加成反应；D 脱水反应；E 聚合反应；B型题（配伍选择题）（11题-15题）OH CH 3N O HO A NHO OHCH 3B OHCH 3N O CH 3O C OC CH 3OC 2H 5N DNC 2H 5C OC 6H 5CH 2CH 2NE 11．哌替啶的化学结构为 (D)12．可待因的化学结构为 (C)13．吗啡的化学结构为 (A)14．阿扑吗啡的化学结构为(B)15．芬太尼的化学结构为 (E)（16题-20题）A 显蓝色；B 析出油状物；C 紫色消失；D 不显色；E 黄色沉淀 ；16．磷酸可待因遇三氯化铁试液(D)17．盐酸吗啡遇三氯化铁试液 (A)18．枸橼酸喷托维林遇重铬酸钾试液及稀盐酸生成(E)19．枸橼酸芬太尼在酸中可使高锰酸钾试液 (C)20．盐酸哌替啶的水溶液用碳酸钠试液碱化后 (B)C 型题（比较选择题）（21题-25题）A 盐酸吗啡；B 磷酸可待因；C 两者均是；D 两者均不是；21．可与三氯化铁试液作用显色的是 (A)22．可与铁氰化钾及三氯化铁试液作用显色的是(A)23．可与氯化铵镁作用产生白色结晶性沉淀的是(B)24．可与甲醛硫酸试液作用显色的是(C)25．易水解变质的是 (D)（26题-30题）A 盐酸哌替啶；B 枸橼酸芬太尼；C 两者均是；D 两者均不是；26．可与苦味酸发生反应的是(C)27．有镇痛作用的是(C)28．略溶于水的是 (B)29．其水溶液遇硝酸银试液产生的白色沉淀的是 (D)30．遇三氯化铁试液显色的是 (D)X 型题（多项选择题）（31题－35题）31．下列物质可加速盐酸吗啡变质的是(ABD)A NaHCO 3；B NaHSO 3；C SD-Na ；D NaOH ；E EDTA-2Na ；32．配制盐酸吗啡注射液应采用的措施有(ABCE)A 通入氮气或二氧化碳气体；B 加EDTA-2Na ；C 采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；D 加氧化剂；E 调pH为3.0~4.0；33．下列应遮光、密封保存的药物有(ABCD)A 盐酸吗啡；B 盐酸阿扑吗啡；C 盐酸哌替淀；D 枸橼酸芬太尼；E 枸橼酸喷托维林；34．区别盐酸吗啡和磷酸可待因可选用(ACDE)A 三氯化铁试液；B 硝酸银试液；C 铁氰化钾及三氯化铁试液；D 甲醛硫酸试液；E 铁氰化钾试液；35．促使吗啡氧化的因素有(ABCD)A 光；B 重金属离子；C 空气中的氧；D 碱；E 抗氧剂；二、填空题：36．盐酸吗啡与硫酸共热，经脱水和分子重排生成去水吗啡（阿扑吗啡），再与硝酸试液反应生成醌型化合物而显红色。
中国药科大学 药物化学尤启东版本 8(课堂PPT)
HO
5),二苯基庚酮Diphenylheptanone
O
HO N
42
1),吗啡喃类Morphinan
Mu受体拮抗剂
HO
HO O HO
O O
N
HCI
N OH
38
盐酸纳洛酮
理化性质：白色粉末，左旋体[]D-170-181;
临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类 药物中毒的解毒剂。
39
结构简化
HO
3
O
7
8
HO
6
17
N
40
第二节 合成镇痛药
Synthetic Analgesics
41
合成镇痛药的分类
HO
6
O
C
14
N O
双键还原，活性增 强
31
蒂巴音
32
E环的修饰
HO O HO
N
33
3-5 carbons
34
Receptor binding model
35
受体结合模式
36
HO O HO
17-N取代基
N
N的取代基的改变 可从激动剂变为拮抗剂
37
盐酸纳洛酮
Naloxone Hydrochloride
镇痛效力为吗啡的1/3
副作用小
第一个用于临床的
N
非麻醉镇痛药
49
喷他佐辛
烦躁不安,血压升高和心跳加快 与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安
教学课件：第八章解热镇痛药和非甾体抗炎药详解
解热镇痛药是一类非处方药，常用于治疗头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛等常见 疼痛和发热。这些药物通过抑制前列腺素或其他炎症介质的合成，发挥解热和 镇痛作用。
解热镇痛药的分类
总结词
解热镇痛药主要分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类和其他类 。
详细描述
水杨酸类包括阿司匹林、美洛昔康等，苯胺类包括对乙酰氨 基酚（扑热息痛）、非那西丁等，吡唑酮类包括氨基比林、 安乃近等。其他类包括布洛芬、吲哚美辛等非甾体抗炎药。
06
案例分析
解热镇痛药的典型案例分析
解热镇痛药的典型案例：阿司匹林
阿司匹林的临床应用：用于缓解轻至中度疼痛，如头痛、 牙痛、关节痛等，也可用于感冒、流感等退热。
阿司匹林的药理作用：抑制前列腺素合成，发挥解热、 镇痛、抗炎作用。
阿司匹林的不良反应：胃肠道不适、过敏反应、出血等。
非甾体抗炎药的典型案例分析
本章将详细介绍解热镇痛药和非甾体抗炎药的分类、作用机制、临床应用和不良反 应等方面的知识。
课程目标
掌握解热镇痛药和非 甾体抗炎药的分类和 作用机制。
了解解热镇痛药和非 甾体抗炎药的最新研 究进展。
熟悉解热镇痛药和非 甾体抗炎药的临床应 用和不良反应。
02
解热镇痛药概述
解热镇痛药的定义
总结词
解热镇痛药是一类具有解热和镇痛作用的药物，主要用于缓解轻至中度的疼痛 和发热。
用
解热镇痛药的合理应用
解热镇痛药主要用于缓解轻至中 度疼痛，如头痛、牙痛、关节痛 等，以及发热引起的疼痛和不适。
在使用解热镇痛药时，应根据患 者的具体病情和医生的建议选择 合适的药物，避免长期使用或过
量使用。
解热镇痛药不宜与其他药物同时 使用，特别是抗凝药物、抗血小 板药物等，以免增加出血风险。
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Analgesics
1
镇痛药（Analgesics）
Agents that decrease pain are referred to as Analgesics or as Analgetics. There are a number of classes of drugs to be used to relieve pain.
30
在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼 （Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼 和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。
名称 哌替啶 芬太尼 相对强度 1 550 治疗指数LD50/ED50 4.8 77
美他佐辛
喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为κ受体激动 剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属
非那左辛（Phenazocine） 为μ受体激动剂， 镇痛作用约为吗啡10倍
24
拮抗性镇痛药。
喷他佐辛 Pentazocine
HO
镇痛新 部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 副作用小，成瘾性小
H3C N
9 1 14 13 15 6 16
RO 3
O
O
氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡8~10倍； 氢可酮: R = Me；
14
3）其他部位的修饰
在氢吗啡酮分子中14位 引入羟基称为羟吗啡酮 （Oxymorphone）镇痛 作用强于吗啡，但副作 用也增大；将羟吗啡酮 的3位羟基甲基化得到 羟考酮（Oxycodone）
Pethidine(哌替啶)
26
N-Methyl group modification
H5C6 CO2C2H5 R= N R CH2CH2CH2NH CH2CH2
Piminodine(匹米诺定，去痛定) (8-25)
R=
NH2 (8-26) Anileridine(阿尼利定)
Substitute N-methyl group of piperidine ring in Peperidine by bigger volume group to produce stronger analgesic activities, such as Piminodine(匹米诺定，去痛定)，Anileridine(阿尼利定)，et al for clinical usage
ED50/mg· -1 kg 6.0 0.011
LD50/mg· -1 kg 29.0 3.1
阿芬太尼
舒芬太尼 卡芬太尼
0.044
0.00071 0.00034
137
8500 17800
47.5
17.9 3.4
1080
25200 10000
31
瑞芬太尼（Remifentanil）
新的选择性μ 受体激动剂，作用强于阿芬太尼15-30倍。镇 痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非 特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累 积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身 麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。
H 3C N
1 13 9 14 15 6 16
HO
3
O CH O 3
米托帮
16
4）吗啡的N-CH3
吗啡的N-CH3去除后活性丧失；
被大基团取代 N上甲基 被烯丙基取代
羟基吗啡酮 被烯丙基取代 被环丙甲基取代 被环丁甲基取代
活性下降，苯乙基吗啡除外 烯丙吗啡（部分激动剂）
纳洛酮 专一拮抗剂 纳曲酮 纳布啡，镇痛作用增加
1968年证明其绝对构型。
6
2、吗啡的化学结构
含5个手性中心（5R，6S，9R， 13S和14R），B/C环呈顺式， C/D环呈反式，C/E环呈顺式
3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可用于还原成饱和环
32
羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）
COC2H5 C6H5CHCH2 OH
CH3
是我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法） 为芬太尼的58倍，为吗啡的15 000多倍，本品是研究镇痛机 理和药物-受体相互作用的工具药物
N
N
Ph
33
哌啶类小结
O O 4 . HCl N
盐酸哌替啶
20
高效镇痛药
H3C N
H3C N
CH3 OH CH2CH2CH3
CH3 OH CH2CH2CH3
HO O
HO
O
OMe
OMe
2000-10000倍
埃托啡（Etorphine）
1.2万倍
二氢埃托啡（Dihydroetorphine）
21
三、吗啡结构的简化 和合成镇痛药
22
1、吗啡烃类化合物
吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物 比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和 一定的依赖性 对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃 结构比吗啡简单，更容易合成
3、吗啡的化学性质
2）吗啡的脱水重排
H3C N H3C
N HCl或 H3PO4
HO
O
OH
HO H3C
OH
阿朴吗啡
N H
HNO3
吗啡在酸性水溶液 中加热，经脱水重 排，生成阿扑吗啡 （Apomorphine）， 其对呕吐中枢有显 著兴奋作用，临床 用作催吐剂
O
O
10
4、吗啡的结构改造
吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作 用 临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。
2
镇痛药
是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消 除的药物
不影响 不干扰 不影响 锐痛，
意识 神经冲动的传导 触觉及听觉等 作用强
吗啡 合成镇痛药 吗啡样镇痛作用的肽类物质
又称为阿片类镇痛药药物（Opioid Analgesics）
3
麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics)
左啡诺(Levorphanol), 镇痛作用约为吗啡的4倍
布托啡诺（Butophanol） 是μ受体拮抗剂，κ受体 激动剂，成瘾性小，具有 激动-拮抗双重作用
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2、苯并吗喃类化合物
吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物 C、D环不是镇痛活性所必需的 镇痛活性和成瘾性并不一定共存 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较 低的成瘾性和较小的依赖性
H5C6
OCOC2H5 CH3
H5C6
OCOC2H5 CH3
*
N CH3 ¦ : trans 3-CH 3 /4-C6H5 Á (8-23) α-Prodine, 阿法罗定 N
*
CH3 ¦ : cis 3-CH3 /4-C6H5 Â (8-24) β-Prodine ,倍他罗定
28
Substitute 4-phenyl by 4-phenylamino
H N
25
3、哌啶类化合物 (piperidines)
Removing rings B, C, and D of Morphine Rings B,C, and D are not essential for analgesic activity Piperidine analgesics are faster acting and have shorter duration Piperidines retain side-effects such as addiction and depression of the respiratory centre
12
2）吗啡6位醇羟基
吗啡6位醇羟基醚化或酯化 镇痛作用增强，成瘾性加 强。 将吗啡分子中两个羟基酯 化，其二乙酸酯称为海洛 因（Heroin，2.4倍）镇痛 作用强于吗啡。
异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍
海洛因
13
3）其他部位的修饰
将吗啡结构中7、8位双 键氢化还原，6位醇羟基 氧化成酮称为氢吗啡酮 （Hydromorphinone）， 镇痛作用为吗啡8-10倍； 将氢吗啡酮的3位羟基甲 基化得到氢可酮 （Hydrocodone）。
麻醉性镇痛药——连续使用后易产生身体依赖性、 能成瘾癖的药品 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物
毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
4
一、天然活性成分
5
1、吗啡的发现
公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 1805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 1925年才阐明其化学结构 1952年全合成成功
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4）吗啡的N-CH3
纳洛酮(Naloxone) 纳曲酮
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5、从蒂巴因的结构修饰
蒂巴因
以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成 的化合物，其镇痛作用与吗啡相当
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将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化 合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇得到埃托 啡等，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R′延长而增大， R′为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增 长时，作用减弱
阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛
镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应较少
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哌替啶的合成
O NH 2 30 C
.
HO HO
29
4,4-disubstituted fentanils