应激致病的炎症共性机制及新的防治靶点
08应激
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AP生物学功能（Function of AP）
抑制蛋白酶，避免组织的过度损伤 清除异物和坏死组织 抑制自由基产生 其他：结合运输功能，促进组织修复
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第二节 应激的机制
一、神经内分泌反应与全身适应综合征
二、急性期反应
三、细胞应激
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三 细胞的应激反应
（一）热休克反应（heat shock response，HSR）
1. 结构基础 大脑边缘系统 情绪 认知 行为
蓝斑（脑干）NE能神经元 下丘脑 交感神经 外周 效应
肾上腺髓质
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边缘系统
下丘脑 中枢整 蓝斑 合位点
交感-肾上腺髓质系统
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2. LC-NE的基本效应
（1）中枢效应
引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。
应激启动HPA轴的关键（蓝斑上行纤维）。 （2）外周效应 血浆儿茶酚氨类物质浓度迅速增高。 （蓝斑的下行纤维）
生物学特点：诱导的非特异性 存在的广泛性 结构的保守性
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N端为高度保守序列，具ATP酶活性; C端为可变区, 易与蛋白质的疏水区结合
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HSP家族
各类型热休克蛋白
分 类
HSP110亚类 HSP90亚类 HSP70亚类 HSP60亚类 HSP40亚类 小分子HSP亚类 HSP10 泛素
而过度、慢性应激 可能会造成机体非特异 性损害 躯体应激
病理性应激
劣性应激（distress）
心理应激
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第二节 应激的机制
一、神经内分泌反应与一般适应综合征
（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋 LC/NE 轴 （二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋 HPA轴 （三）基因工程动物模型 （四）其他内分泌变化 （五）一般适应综合征
内质网应激与疾病
内质网应激
• 定义：内质网应激是内质网功能紊乱时， 蛋白质出现错误折叠并与未折叠蛋白在腔 内聚集，以及钙平衡紊乱的状态。 • 信号通路：内质网应激主要包括三条信号 通路：(1)非折叠蛋白反应；(2)内质网超负 荷反应；(3)固醇级联反应。而非折叠蛋白 反应是其中研究较多的信号通路，其最终 目的是通过减少蛋白质合成，促使蛋白质 降解和增加分子伴侣合成帮助蛋白质正确 折叠，使细胞的压力减轻。当应激超过适 应能力时可损害细胞功能，引起细胞凋亡。
相关疾病
• 四、内质网应激与帕金森病 • 帕金森病(PD)是中老年常见的中枢神经系统退行性疾 病, 主要病理特征为选择性黑质多巴胺能神经元缺失及残 存神经元呈A-突触核蛋白和泛素染色阳性的胞浆内Lew y 小体形成。许多学者认为，ERS不仅可以启动只有保护作 用的未折叠蛋白反应(UPR)和ER相关降解(ERAD), 还可以 触发ERS相关的细胞凋亡。错误折叠的A-突触核蛋白的聚 集为帕金森病(PD)发病机制的关键环节。目前已经在PD 兔子、小鼠和大鼠模型上发现ERS的存在，也有许多研究 应用不同的细胞系和工具药对PD的ERS进行了验证和探 讨。在人多巴胺能神经元SH-SY5Y上, Conn等使用MPTP 后, 发现CHOP出现了升高, 而对照组中使用传统上认为会 造成线粒体损伤的鱼藤酮和细胞氧化应激损伤的6-OHDA 并没有引起CHOP的明显变化, 提示MPTP所造成的损伤可 能与以前所发现的PD的病理生理机制即线粒体损伤和氧 化应激相区别。
内质网应激应用前景
• 内质网应激是把双刃剑，它既是细胞维持稳态的生存手段， 又是导致细胞功能受损甚至凋亡的重要因素，因此通过阻 断不恰当的内质网应激防止或治疗代谢性疾病成为研究的 热点。比如胰高血糖素样肽1可以通过抑制CHOP通路及 eIF2α去磷酸化提高暴露于内质网应激因子中的β细胞细胞 生存率。胰高血糖素样肽1类似物Exendin-4可以通过增加 BIP等的表达抵抗脂毒性造成的内质网应激及凋亡，从而 保护β细胞，同时通过这一机制可以抑制肝脂肪变性，表 明胰高血糖素样肽1类似物通过抑制内质网应激对非酒精 性脂肪肝有保护作用。CHOP是内质网应激诱导凋亡的重 要蛋白，向肥胖小鼠注射CHOP siRNA后发现小鼠体重减 轻，同时糖耐量改善，胰岛素抵抗改善。目前内质网应激 中仍有许多机制尚不明确，随着方法的改进、研究的深入， 内质网应激学说将更为完善，有助于系统地揭示代谢疾病 发生发展的分子机制，并为临床提供更多的预防途径及治 疗靶点。
应激颗粒的激活在脓毒症心肌细胞损伤中作用机制的研究演示稿件
维持细胞功能
应激颗粒能够维持心肌细 胞的正常功能，包括收缩 和舒张功能，有助于维持 心脏的正常生理状态。
调节细胞自噬
应激颗粒能够诱导心肌细 胞的自噬过程，清除受损 的细胞器和蛋白质，有助 于维持细胞的稳态。
应激颗粒对心肌细胞的损伤作用
诱导细胞凋亡
在某些情况下，应激颗粒的过度激活可能导致心肌细胞的凋亡， 从而加重心肌损伤。
应激颗粒在脓毒症心肌细胞损伤中发挥重要 作用，可能成为治疗脓毒症心肌损伤的潜在 靶点。
药物研发
针对应激颗粒的治疗策略和药物研发，可能 为脓毒症心肌损伤的治疗提供新的途径。
针对应激颗粒的治疗策略和药物研发
抑制应激颗粒形成
研究抑制应激颗粒形成的药物或策略，以减轻脓毒症心肌细胞的 损伤。
调节应激颗粒相关信号通路
应激颗粒的激活机制
当细胞面临压力或应激时，细胞内的氧化还原状态、pH值、能量状态等发生变 化，这些变化会触发应激颗粒的激活。
应激颗粒的激活是一个自我调节的过程，一旦形成，应激颗粒会进一步影响细胞 内的其他分子和细胞器的功能，以应对应激条件。
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脓毒症心肌细胞损伤的机制
脓毒症心肌细胞损伤的病理生理过程
抑制细胞增殖
应激颗粒可能抑制心肌细胞的增殖，影响心肌的再生和修复能力 。
促进炎症反应
应激颗粒可能诱导炎症反应，加重心肌细胞的损伤和功能障碍。
应激颗粒在脓毒症心肌细胞损伤中的调控机制
信号转导途径
应激颗粒的激活和调控涉及多种信号转导途径，包括PI3K-Akt、ERK、JNK等，这些途 径参与了应激颗粒对心肌细胞的保护和损伤作用。
基因表达调控
应激颗粒通过调控相关基因的表达来发挥其作用，这些基因涉及细胞凋亡、自噬、炎症 反应等方面。
内质网应激与疾病
? 三、内质网应激与 2型糖尿病
? 发病机制： 目前发现诸多因素均可通过影响两条 信号通路而导致肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛 素抵抗。随着对内质网应激认识的深入，近年来 的研究发现 ERS可通过影响上述两条信号通路诱
导肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗的形成， 促进2型糖尿病的发生。内质网应激条件下，一些
目前发现诸多因素均可通过影响两条信号通路而导致肝脏骨骼肌和脂肪组织的胰岛的研究发现ers可通过影响上述两条信号通路诱导肝脏肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗的形成upr介质能通过激活若干丝氨酸苏氨酸激酶包括jnk和ikk进一步导致ire1traf2复合物的形成间接促进了jnk的磷酸化和激活jnkakt磷酸化的能力从而抑制胰岛素的信号转导最终促使炎症细胞的表达和加重胰岛素抵抗
内质网应激
? 发生机制：IRE1与BIP分离后发生自我磷酸化及寡聚化， 活化后的IRE1剪接X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA产生有活性的XBP1s。XBP1s翻译后作为转录 因子进入细胞核内参与分子伴侣、内质网相关蛋白、磷脂 的合成及其他相关蛋白的降解和分泌。PERK的活化过程与 IRE1类似，PERK活化后可催化真核起始因子 2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)第51位 丝氨酸磷酸化，引起活化转录因子4的表达上调。活化转 录因子4可以调控氨基酸代谢、细胞氧化还原、抗应激反 应及CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)的转录。应激状态下，内质网膜上ATF6的 N端被剪切，ATF6转移至高尔基体，经过水解酶S1P及S2P 水解后成为具有活性的转录因子。ATF6在细胞核内与三种 顺式作用元件：内质网应激反应元件、非折叠蛋白反应元 件及内质网应激反应元件Ⅱ结合，诱导包括CHOP在内的基 质网应激是慢性代谢疾病的 重要标志，也是连接免疫系统与代谢系统 的桥梁。代谢系统的细胞作为合成代谢活 跃的细胞，具有高度发达的内质网。内质 网被视为“代谢感受器”，与内分泌网络 建立了广泛而密切的联系。在营养过剩状 态下，内质网发生应激，成为触发代谢疾 病的重要因素。下面主要从炎症和细胞凋 亡的角度阐述内质网应激的致病机制。
nlrp3炎症小体激活机制
nlrp3炎症小体激活机制NLRP3（NOD-like receptor protein 3）炎症小体是一种存在于细胞质的蛋白复合体，能够感知并响应于多种内源性和外源性信号，进而引发炎症反应。
NLRP3炎症小体的激活与多种疾病的发生和发展密切相关，如关节炎、糖尿病、阿尔茨海默病等。
NLRP3炎症小体的组成主要由NLRP3蛋白、ASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）适配蛋白和procaspase-1组成。
NLRP3蛋白是一个典型的NOD样受体蛋白，包含着一个N端结构域（NACHT）和C端结构域（LRR），这两个结构域都具有参与信号转导的功能。
ASC适配蛋白则起到连接NLRP3和procaspase-1的桥梁作用，促进procaspase-1的活化。
NLRP3炎症小体的激活机制可以分为两个步骤：一是感知信号的识别和起始，二是激活细胞凋亡相关蛋白procaspase-1，从而引发细胞的炎症反应。
在感知信号的识别和起始过程中，许多因子被认为是可以激活NLRP3炎症小体的信号分子。
这些因子包括离子异常（如钾离子外流和钙离子内流）、细胞损伤、氧化应激、线粒体异常、ATP的释放、脂多糖、内源性和外源性穿孔毒素等。
这些信号分子能够改变NLRP3蛋白的构象，促进其自身激活和聚集，进而招募ASC蛋白形成炎症小体。
在procaspase-1的激活过程中，炎症小体的组装使procaspase-1聚聚集成大分子复合物，这种聚聚集是通过ASC蛋白的PYD结构域和procaspase-1的CARD结构域之间的相互作用实现的。
这种聚聚集过程可以激活procaspase-1的自身裂解和活化，从而形成成熟的caspase-1成熟的caspase-1是一种半胱天冬氨酸蛋白酶，能够促进细胞因子IL-1β和IL-18的裂解和活化，进而引发炎症反应。
此外，caspase-1还可激活GSDMD（gasdermin D）蛋白，GSDMD蛋白则能够形成细胞膜孔，导致细胞的裂解和炎症因子的释放。
精神病学——应激与相关疾病
精神病学——应激与相关疾病应激与相关疾病在现代社会中，人们经常面临各种各样的压力和挑战。
无论是来自工作、学业还是人际关系，这些应激刺激会对人们的身心健康产生一定的影响。
在应对过程中，有些人可能会出现一系列的身体和心理症状，这被称为应激反应。
长期或过度的应激反应可能导致一些精神疾病的发展，如焦虑症、抑郁症和创伤后应激障碍等。
因此，精神病学研究应激与相关疾病的成因、病理机制和治疗方法显得非常重要。
首先，让我们了解一下应激反应的定义。
应激反应是指个体面对工作或生活中的紧张、艰难或危险情境时所出现的一系列身体和心理症状。
这种反应是人们适应环境的一种生理和心理机制，可以帮助人们应对挑战并保持生活的平衡。
然而，当应激反应超过个体的应激阈值或持续时间过长时，就可能导致一系列的精神疾病的发展。
焦虑症是一种常见的精神疾病，其与应激反应的关系密切。
在焦虑症患者中，对于日常生活中的一些事情或情境产生了过度担心与紧张的情绪。
这些情绪可能导致一系列生理症状的出现，如心悸、呼吸急促、头痛和肌肉紧张等。
研究表明，长期的应激刺激可能引起大脑中与焦虑相关的神经递质不平衡，从而导致焦虑症的发展。
针对焦虑症的治疗主要包括药物治疗和心理治疗，如认知行为疗法和放松训练等。
抑郁症是另一种常见的与应激反应相关的精神疾病。
抑郁症患者往往会出现消极的情绪、缺乏兴趣和乐趣、精力不济以及睡眠和饮食变化等症状。
研究表明，长期或过度的应激刺激可以导致大脑中与抑郁相关的神经递质不平衡，从而引起抑郁症的发展。
治疗抑郁症的常用方法包括药物治疗和心理治疗，如认知行为疗法和心理支持等。
创伤后应激障碍是另一种与应激反应密切相关的精神疾病。
它是指在经历了一些严重创伤事件后，个体出现持续的心理症状，如回忆、噩梦、惊恐和失眠等。
这些症状可能影响个体的日常生活和工作功能。
研究表明，创伤事件会对个体的神经系统和生理机制产生持久的影响，从而导致创伤后应激障碍的发生。
治疗创伤后应激障碍的方法主要包括心理治疗和药物治疗，如曝光疗法和抗焦虑药物等。
应激(李利平)
应激原（ 应激原（stressor）:引起应激反应的各种刺激因素 ） 引起应激反应的各种刺激因素 称应激原 应激原分为三大类: 应激原分为三大类 外环境因素（ 噪音、低氧、病原微生物感染） 外环境因素（冷、热，噪音、低氧、病原微生物感染） 内环境因素（酸碱平衡紊乱、休克、贫血、饥饿） 内环境因素（酸碱平衡紊乱、休克、贫血、饥饿） 心理社会因素（愤怒、恐惧、紧张、工作压力、不良 心理社会因素（愤怒、恐惧、紧张、工作压力、 生活事件的打击） 生活事件的打击） 根据应激原的性质不同，应激可分为躯体应激 躯体应激和 根据应激原的性质不同，应激可分为躯体应激和心理 应激
胰岛素分泌↓ 胰岛素分泌
血糖↑ 血糖 胰岛素非依赖组 胰岛素非依赖组 非依赖 骨髓\N)获得 织(脑\骨髓 获得 脑 骨髓 充分葡萄糖
•意义 意义:
血糖↑ 血糖 胰岛素依赖组织对葡萄糖利用↓ 胰岛素依赖组织对葡萄糖利用 依赖组织对葡萄糖利用
机制1 机制
β-内啡肽 内啡肽
ACTH POMC(前黑皮质素原 前黑皮质素原) 前黑皮质素原 腺垂体 β-趋脂素 趋脂素 血液 γ-趋脂素 趋脂素 β-内啡肽 内啡肽
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不利影响（慢性应激）： 不利影响（慢性应激）：
过度↑抑制免疫功能 如慢性应激时胸腺 淋巴结萎缩， 如慢性应激时胸腺、 过度↑抑制免疫功能,如慢性应激时胸腺、淋巴结萎缩，多种 细胞因子、炎症介质生成受抑制， 细胞因子、炎症介质生成受抑制，机体免疫力下降易发生感染 慢性应激时生长激素分泌减少,生长发育迟缓 抑郁、 生长发育迟缓， 慢性应激时生长激素分泌减少 生长发育迟缓，抑郁、异食癖 抑制GnRH（促性腺激素释放激素）、 LH(黄体生成素 的 抑制 （促性腺激素释放激素） 黄体生成素)的 黄体生成素 分泌引起性功能减退、 分泌引起性功能减退、月经失调 抑制TRH（促甲状腺激素释放激素）、TSH(促甲状腺激素） （促甲状腺激素释放激素） 促甲状腺激素） 抑制 促甲状腺激素 分泌， 分泌，抑制甲状腺的功能 血脂升高，血糖升高， 血脂升高，血糖升高，并出现胰岛素抵抗 CRH的持续作用，抑制组织的再生能力 使创伤的修复愈合 的持续作用， 的持续作用 抑制组织的再生能力,使创伤的修复愈合 受阻 引起大量蛋白质分解， 引起大量蛋白质分解，导致机体出现负氮平衡
应激
（四）运输热 ：
发生于过载和通风不良的车厢里，病猪呼吸加快，皮温 升高，粘膜发紫，全身颤抖，剖检可见大叶性肺炎变化，小 叶间隔增宽，浆液性浸润，有时出现急性肠炎。
应激的防治
（一）优化、净化种群
（二）合理利用现有的敏感种群
（三）加强饲料营养调控，同时使用抗应激类药物
（四）为动物创造良好的生活环境
（五）根据动物的生理特点，掌握关键阶段，避免 应激发生。 （六）树立动物福利观念 （七）加强环境卫生消毒、做好疾病预防
应激综合症
（一）猪的恶性高温综合征 临床有心动过速、心律不齐症状，严重者即可 死亡。据德国报道，发生本综合征时，以背最长 肌急性坏死为特征，表现为背肌肿胀、疼痛，脊 柱拱起或向侧面弯曲，不愿活动，病程持续两周 后肿胀、疼痛消退，但背肌萎缩并产生明显的脊 柱嵴，几个月以后可能出现一定程度的再生。死 亡猪经解剖可见背最长肌呈苍白、松软及多水的 病变特征，病程较久的尸体，背最长肌萎缩、瘢 痕化
应激与人的疾病
消化系统
应激性溃疡、溃疡性结肠炎和神经性呕吐等
心血管系统
原发性高血压、冠心病和心律失常等
内分泌系统
糖尿病、甲亢、发育迟缓等
免疫系统
类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和支气管哮喘等
(一)应激性溃疡
1.概念
●严重疾病、创伤、及其他应激情况下
●以胃、十二指肠粘膜糜烂、浅溃疡、
渗血或出血、穿孔等为主要表现的急性损伤
PSE猪肉
DFD猪肉
（三）DFD猪肉
其特征表现是：肌肉颜色暗红、质地粗硬、切面干燥。病变 发生于股部肌肉和臀部肌肉。随着生猪运输时间的加长，DFD肉 的发病率也会升高；若宰前禁食时间过长，糖原储备量减少或耗 尽，也可发生DFD肉。由于DFD肉的pH值接近中性，适宜于细 菌的生长繁殖，因此容易发生腐败变质。
硝基还原酶氧化应激
硝基还原酶氧化应激全文共四篇示例，供您参考第一篇示例：硝基还原酶（NAD(P)H硝酰还原酶）作为一类重要的氧化应激相关的酶，在细胞内扮演着不可或缺的角色。
它的存在调节了细胞内的还原型NADPH/NADH比例，参与了多种生物氧化还原反应，特别是硝酸和亚硝酸的还原反应，以及通过此反应减缓了生物体受到的氧化应激的损害。
氧化应激是指由于细胞内外环境因素引起细胞氧化还原平衡的失衡，导致细胞内的氧化应激反应活性剧增。
这会引发一系列有害反应和生物分子损伤，如蛋白质氧化、脂质过氧化、DNA损伤等，从而直接或间接地影响细胞功能，甚至加速细胞的凋亡，进而影响生物体的健康。
硝基还原酶作为氧化应激的关键调节酶，其在减缓氧化应激损伤中发挥了不可替代的作用。
硝酸还原酶能够将有害的硝酸和亚硝酸还原成相对无害的氮气，从而防止了有关物质对人体的损害。
在有害的氧化应激环境中，硝基还原酶可以通过调节细胞内NADPH/NADH的比例，维持细胞内的还原型氧化还原平衡，进而保护生物体内生物分子的稳定和完整性。
硝基还原酶还能参与一些重要的生物代谢途径的调节，如脂质代谢、细胞增殖和凋亡等。
这些调节作用均对细胞内的氧化应激有着直接或间接的影响，体现了硝基还原酶在氧化应激中的重要地位和作用。
在疾病的防治中，硝基还原酶也被认为是一个重要的潜在靶点，其参与的氧化应激过程与多种疾病的病理生理过程有着密切的关联。
对硝基还原酶的研究能够揭示氧化应激在疾病发生发展中的作用机制，为相关疾病的防治提供理论基础和实际指导。
硝基还原酶作为一种关键的氧化应激调节酶，在细胞内氧化应激中发挥着不可替代的作用。
通过其参与的多种生物氧化还原反应和调节作用，硝基还原酶有望成为疾病治疗和氧化应激相关疾病防治中的重要靶点和研究焦点。
对于硝基还原酶的深入研究也将为我们更好地理解生物氧化应激的机制提供新的视角和思路，有望为人类健康提供更多有益的启示和帮助。
第二篇示例：硝基还原酶（nitric oxide reductase, NOR）是一种对生物体内的硝化过程起重要作用的酶，其功能主要是将硝化细菌中产生的硝化物还原成氮气，从而维持生态系统中的氮平衡。
应激对生物体健康的影响机制
应激对生物体健康的影响机制简介：应激是现代社会中普遍存在的一种神经心理应答机制，是生物体对内外环境变化做出的一种适应性反应。
适度的应激可以帮助生物体克服困难，提高适应能力，但过度或长期的应激则可能对生物体健康产生负面影响。
本文将探讨应激对生物体健康的影响机制。
一、神经内分泌系统的调节作用应激会导致神经内分泌系统的紊乱，进而影响生物体的健康。
在面临应激时，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、交感-肾上腺髓质系统等神经内分泌系统被激活，释放一系列应激激素，如促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、肾上腺皮质激素（如皮质醇）、肾上腺素和去甲肾上腺素等。
这些激素的过度分泌会对机体的代谢、免疫、心血管等系统产生负面影响，增加患病风险。
二、免疫系统的变化应激对免疫系统的调节起着至关重要的作用。
短期的应激可以刺激免疫系统，增强免疫功能，提高抵抗力。
然而，长期或过度的应激则可能导致免疫功能下降，增加感染和疾病发生的风险。
应激可以通过影响免疫系统的细胞、介质及其相互作用来改变机体对病原体的防御能力。
应激状态下，激素和神经调节物质的分泌发生异常变化，抑制了免疫细胞的活性和功能。
三、氧化应激和炎症反应的增加应激会导致氧化应激和炎症反应的增加。
氧化应激是指机体内部由代谢过程产生的活性氧自由基和反应活性氧产生物质的增加，从而导致细胞损伤和炎症反应的过程。
长期或过度的应激会降低机体的抗氧化能力，使机体处于氧化应激状态，进而导致细胞的氧化损伤和炎症反应的升高。
这些危害因子会影响细胞的正常功能，增加生物体患疾病的风险。
四、心理社会因素的影响应激也与心理社会因素密切相关。
应激可产生负向情绪，如焦虑、抑郁、愤怒等，进而导致心理健康问题的出现。
长期的心理应激会影响神经系统的功能，使得体内激素失调，增加疾病的风险。
此外，应激还可能导致一系列不健康的行为，如过食、饮酒、吸烟等，进而对生物体健康产生负面影响。
五、遗传与环境的相互作用遗传和环境因素是应激对生物体健康影响的另一个重要机制。