非结核分枝杆菌肺病的新型疗法及其研究进展
非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识
ＮＴＭ病呈明显上升的态势ⅢＩ。 四、ＮＴＭ病发病机制 ＮＴＭ通过呼吸道、胃肠道和皮肤等途径侵入人体后，其
致病过程与结核病相仿。开始，中性粒细胞捕捉并杀灭大部 分ＮＴＭ，残余的ＮＴＭ被巨噬细胞吞噬并在巨噬细胞内生长 繁殖，在溶酶体酶的作用下部分ＮＴＭ被溶解，其抗原产物及 其菌体成分被运送至局部的淋巴结，在此通过一系列途径激 活多种效应细胞，释放多种细胞因子，从而产生ＣＤ；Ｔ细胞 等介导的免疫反应和迟发型变态反应。ＣＤ？Ｔ细胞主要分 泌＇一干扰素和ＩＬ一１２等，激活中性粒细胞和巨噬细胞杀灭 ＮＴＭ Ｌ ａＪ。文献报道，人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）感染者ＣＤ；Ｔ 细胞降至５０×１０“／Ｌ以下时可发展为播散性ＮＴＭ病．而无 ＨＩＶ感染者发生播散性ＮＴＭ病与１一干扰素和【【Ｊ．１２合成与 反廊通路中某此基因突变有关”’”Ｊ。不少前炎症细胞因子， 如肿瘤坏死因子－ａ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ．Ｏｔ，ＴＮＦ．ｄ）也参与 ＮＴＭ感染的免疫发病过程，ＴＮＦ一０【可激活其他细胞因子如 ＩＬ－１８、ＩＬ一１１３，从而吸引炎症细胞聚集在病变局部；ＴＮＦ—ｄ还 可上调黏附分子表达，增加同型和异型细胞间的黏附作用； 促进巨噬细胞活化，增强其吞噬作用；参与肉芽肿形成，从而 在ＮＴＭ感染中起保护作用；然而，ＴＮＦ一Ⅱ也可导致组织坏 死、空洞形成０１７］。ＴＮＦ一仪拮抗剂英夫利昔和可溶性受体依 那西普有可能使ＮＴＭ感染发展为活动性ＮＴＭ病¨…。
猿分枝杆菌 苏尔加分枝杆菌 ｊ重分枝杆菌 蟾分枝杆菌
注ｍ．为Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ的缩写
三、ＮＴＭ流行病学 ＮＴＭ广泛存在于水、土壤和灰尘等自然环境中，某些
万方数据
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非结核分枝杆菌感染控制制度
非结核分枝杆菌感染控制制度非结核分枝杆菌是指结核分枝杆菌、牛分枝杆菌与麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌。
是自然界中广泛存在的一种条件致病菌，存在于水、土壤和气溶胶中，可以导致免疫力低下的患者发生感染。
感染类型可有呼吸道感染、淋巴结炎、皮肤软组织感染等。
其中医源性感染多为快速生长型非结核分枝杆菌所致的皮肤软组织感染。
一、非结核分枝杆菌的筛查重点是那些经正规抗TB治疗无效的TB患者和／或具备以下条件之一者：1、抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺TB不相符者；2、痰液显微镜检查发现菌体异常的分支杆菌；3、初治肺TB患者分离出的细菌对抗TB药耐药；4、接受正规抗TB治疗无效而反复排菌的患者；5、医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤口长期不愈找不到原因者。
二、非结核分枝杆菌的报告1、发现非结核分枝杆菌病人首先要报告科主任、护士长，及时隔离病人；2、如果是医院感染必须在24小时之内填卡上报医院感染管理科。
三、非结核分枝杆菌的预防控制措施1、将患者隔离于单间，房间每天开窗通风。
2、进入隔离房间或接触该病人时需戴手套。
3、脱手套、后，需用抗菌肥皂液洗手，或用快速手消毒剂。
4、该病人周围物品、环境和医疗器械，须每天清洁消毒，并保持干燥。
为防止发生医源性感染，在医疗工作中还需注意：5、严格按照《消毒技术规范》进行手术器械等医疗用品的消毒灭菌工作。
6、规范使用医疗用水、无菌液体和液体化学消毒剂。
7、严格执行无菌技术操作规程。
四、非结核分枝杆菌的治疗近年研究的对NTM有效的药物包括：①利福类：如利福布汀﹑利福喷汀﹑利福吉拉，主要抑制DNA依赖的RNA聚合酶，干扰DNA生物合成。
②喹诺酮类：如环丙沙星﹑氧氟沙星﹑左氧氟沙星﹑莫西沙星等，主要通过抑制细菌DNA复制，同时抑制分支杆菌的代谢，与原抗TB药无交叉耐药性。
③新大环内酯类：如克拉霉素﹑罗红霉素﹑阿奇霉素，通过阻碍细菌转肽而抑制细菌蛋白质合成，尤其是克拉霉素。
④ β﹣内酰胺酶类抗生素和β﹣内酰胺酶抑制剂联合应用：如阿莫西林﹣克拉维酸﹑阿莫西林﹣舒巴坦等，⑤氨基糖甙类：如阿米卡星﹑托布霉素等，其通过作用于NTM核糖体30s亚基而抑制细菌蛋白质的合成。
非结核分枝杆菌病诊断与治疗ppt课件
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七、临床表现
LOGO 5.其他NTM病
①主要致病菌种：海分枝杆菌、MAC ②可引起手或腕部滑膜慢性病变、化脓性关节病、牙龈病变、泌尿生 殖系统病、眼病、胃肠道疾病等
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八、诊断
LOGO 1.NTM感染
皮肤试验阳性，缺乏组织、器官侵犯证据
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九、治疗
LOGO 4.快速生长 NTM病的治疗
脓肿分枝杆菌病：NTM肺病第3常见病原菌（美国），对抗结核药物 均耐药 Ⅰ.肺病：克林霉素/阿奇霉素、1种或多种静脉用药（阿米卡星、头 孢西丁或伊米培能），疗程6个月 Ⅱ.皮肤、软组织、骨病：克拉霉素/阿奇霉素、阿米卡星、头孢西 丁/伊米培能
LOGO 1.分离培养和菌种鉴定
①传统方法：液体和固体培养基 ②高效液相色谱法（HPLC） ③分子生物学方法：DNA探针、PCR或多重PCR、PCR-限制性片段 长度多态性分析法（PCR-PFLP）、DNA测序法、反向杂交DNA扩增技 术 ☆所有标本均应同时进行液体和固体培养基培养； NTM分离株应鉴定到菌种水平，MAC例外（无临床治疗意义） 快速生长NTM菌种应尽可能多方法鉴定
2.疑似NTM病
①痰抗酸染色阳性，临床表现与肺结核不相符； ②痰液显微镜发现异常分枝杆菌； ③痰或其他标本分枝杆菌培养阳性，菌落形态及生长与MTB不相符； ④正规抗结核无效而且反复排菌，肺部病灶以支扩、多发性小结节及 薄壁空洞为主； ⑤支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌未能转阴； ⑥有免疫功能缺陷，但已除外肺结核的肺病患者； ⑦医源性或非医源性软组织损伤，或外科术后伤口长期不愈而不明原 因者。 ★具备上述7项之一即可考虑为疑似NTM病
非结核分枝杆菌分离与致病的相关性研究
枝 杆 菌为 定植 菌或 污 染 菌。偶发 分枝杆 菌 、龟分枝 杆 菌、脓 肿 分枝杆 菌 、鸟 一胞 内分枝 杆 菌复合 群 等为
非结核 分枝 杆 菌病常 见致 病 性 菌种 。
关键 词 非结核 分枝 杆 菌 致 病 性
中图分类号：Ｒ ７ ． １１ ３ ８ ９
诊 断 条 件致 病 菌
文章编号 ：１ ０ － ４ （ ０ ８ ２ － ０ － ２ ７ １ ５ ２ ０ ） １ ０ １ ０ ０ ２ ３
文献标识码 ：Ａ
继 １８ 年 Ｋ ｃ 发现 结核分枝杆菌 以来 ，人１ ｎ Ｘ Ｂ ８２ ｏｈ ＇ｎ ｆ ｉ － 复合物 而在检测线处于１ｍ ｎ ５ ｉ 内呈现可用 肉眼观察 继发现 了 １ ０ ０ 余种其它分枝杆菌 ，它们 同属于分枝杆
定 其 中有 Ｎ Ｍ ２ Ｔ ６ ８株 。
它们包括：鸟 一 内分枝杆菌 复合群 １９ 、 胞 ４ 株 Ｂ ４ ． Ｐ ６ 单克隆抗体 杆菌 ９ 株、 ８ 龟分枝杆 菌９ 株 、 ０ 脓肿分枝 杆菌９ 株 、 ０ 不 试剂将分枝杆 菌分为结 核分枝杆 菌复 合群与Ｎ Ｍ 检 测 产色 分枝杆 菌６ 株 、 Ｔ， ２ 瘰疬 分枝杆 菌３ 株 、 ｌ 偶发分枝杆 原理参见文献Ｅ ，检测试剂 由杭州创新生物检控技术 菌 ３ 株 、耻垢分枝杆菌 ３ 株 、次 要分枝杆菌 １ 株及 ２ ］ ０ ０ ２ 有 限公司提供， 具体检测方法 取液 体培养 上清液 或 其它非结核分枝杆菌 ５ 株 。 ６ 固体培养 物生理盐水冲洗液约 ０ １ ｌ ． ｍ 加入检测板样 本 ２ ２ 同一病例相 同Ｎ Ｍ ． Ｔ 菌种 的分离次数情况
非结核分枝杆菌病
如颈淋巴结炎、骨髓炎、皮肤溃疡与脓肿、脑膜炎、心内膜炎、角膜溃疡、泪囊 炎、肠、心肌、口腔黏膜与颜面神经等病变。日本报道1224例非结核分枝杆菌病中，
D 非结核分枝杆菌肺病为1188例占97%。另外，鸟复合型分枝杆菌(MAC)在人体免疫功 C D 能缺陷时，可引起鸟复合分枝杆菌血行播散(DMAC)，如美国CDC报道AIDS病人并
C D D 本连续观察1971年肺结核发病率为133.0/10万(表1)。
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CDD CDD
且12年中NTM病人数增加10倍左右，这是1985年以前的看法，1986年以后，全球包
D 括绝大多数发达国家的结核病呈上升趋势(WHO宣布)，与此同时则未见非结核分枝 C D 杆菌病流行资料的动态调查报告。1992年前文献报道经菌型鉴定而确诊的非结核分枝
杆菌病例数，国外仅有1500多例，我国约有150多例，由于菌型鉴定技术没有普遍开 展，有不少非结核分枝杆菌病被漏诊或误诊为结核病，实际上本病比较常见。我国
D AIDS的流行，非结核分枝杆菌病亦见增多。其组织病理学表现类似结核病，即渗出 D 性病变、增殖性病变和硬化性病变。 C 非结核分枝杆菌曾有许多命名，如非典型分枝杆菌(atypcal mycobacteria)，非分类分
枝杆菌(anonymous unclassified mycobacteria)等，但均不够确切，目前普遍采用美国微 生物学和疾病控制中心的命名，即非结核分枝杆菌，其中以鸟复合分枝杆菌(M.
《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》要点
《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》要点非结核分枝杆菌（NTM）系指除结核分枝杆菌复合群（包括结核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae 和mungi分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称，曾用名为非典型分枝杆菌、非典型抗酸杆菌、非分类分枝杆菌、未分类分枝杆菌、无名分枝杆菌、野种分枝杆菌、机会性分枝杆菌、副结核杆菌、假性结核菌等。
迄今为止，共发现NTM菌种190余种，14个亚种，其中大部分为寄生菌，仅少部分对人体致病，属条件致病菌。
NTM病是指人体感染了NTM，并引起相关组织、脏器的病变。
近年来，NTM病呈快速增多趋势，已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题之一。
一、NTM的分类1. 组：光产色菌：2. 组：暗产色菌：3. 组：不产色菌：4. 组：快速生长型分枝杆菌：二、流行病学NTM 广泛存在于水、土壤、灰尘等自然环境中，人和某些动物均可感染。
（一）流行情况我国不同省份NTM的分离率也不尽相同，潮热地带、沿海地区多见。
（二）危险因素1. 宿主因素：研究结果显示有肺部基础疾病的人群易患NTM肺病。
胃食管反流、类风湿性关节炎、维生素D缺乏症及营养不良等均是NTM 病的危险因素，免疫受损人群也易患NTM病。
2. 药物因素：有些药物，包括免疫抑制剂［如吸入性糖皮质类固醇、肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂、器官移植后使用的免疫抑制剂、肿瘤化疗药物等］、阿奇霉素、某些吸入性抗生素、质子泵抑制剂等可使患者易患NTM病。
3. 环境因素：（三）NTM病的传播传统的观点普遍认为，NTM病一般不会从动物传染给人以及人传人，人或动物可从环境中感染NTM而患病。
近年通过对囊性肺纤维化患者感染的脓肿分枝杆菌菌株进行全基因组测序分析后发现，这些菌株具有高度的同源性，表明脓肿分枝杆菌病可通过人与人之间进行传播，尤其是囊性肺纤维化患者，可能是通过气溶胶或污染物传播，应引起高度关注。
非结核分枝杆菌相关性颅内感染的研究进展
非结核分枝杆菌相关性颅内感染的研究进展郭文婷; 陈圆圆; 邵康梅; 葛朝明【期刊名称】《《解放军医学杂志》》【年(卷),期】2019(044)010【总页数】5页(P896-900)【关键词】非结核分枝杆菌; 颅内感染; 免疫异常; 综述【作者】郭文婷; 陈圆圆; 邵康梅; 葛朝明【作者单位】730030兰州兰州大学第二医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R741随着艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)的流行及近年来免疫抑制剂使用的增加，非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)引起的疾病数量呈递增趋势[1]，其最常见的感染部位为肺部，其次为淋巴结、皮肤及皮下软组织，颅内感染相对少见。
NTM相关性颅内感染作为一种罕见且致死率极高的疾病，临床上可表现为脑膜炎、脑炎、脑脓肿等[2]，目前在世界范围内仅有少量的案例报道，相关研究十分欠缺，而我国几乎未见NTM引发颅内感染的相关报道。
因此，本综述对目前已报道的NTM相关性颅内感染进行归纳总结，以加深医务工作者对NTM相关性颅内感染的认识。
1 定义NTM是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌复合群以外的分枝杆菌[3]，其细菌学特征类似于结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis complex，MTC)[4]，为需氧菌，抗酸染色阳性，且对酸、碱、自然环境和干燥具有抵抗力[3,5]。
据统计，截至2018年全世界已经分离出了194种NTM[6]。
NTM广泛存在于自然环境(如水、土壤、灰尘等)中，部分NTM为致病菌或条件性致病菌，在某些特定的条件下，人可以从环境中感染NTM，感染NTM后一般存在两种状态：一种是NTM感染但未发病，即单纯的病原携带状态；一种是NTM感染并引起了相应组织器官的损害，即NTM病。
2 颅内感染2.1 易感人群2.1.1 免疫抑制人群 NTM引起的颅内感染通常好发于免疫抑制的患者(如艾滋病、长期使用免疫抑制剂、恶性肿瘤等)。
基于CT影像组学结合临床特征鉴别肺结核与非结核分枝杆菌肺病的研究
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中图分类号
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非结核分枝杆菌肺病的新型疗法及其研究进展
新型抗生素治疗
阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS）
阿米卡星治疗NTM-PD具有一定疗效，但其静脉注射（IV）剂型的使用受到潜在肾和耳毒性的限制。
2018年ALIS获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，目前推荐ALIS用于接受至少6个月基于指南治疗（GBT）失败后的鸟分枝杆菌复合群肺病（MAC-PD）患者。
III期CONVERT试验比较了接受ALIS 590 mg每日一次联合GBT和单用GBT治疗难治性MAC-PD成人患者的疗效，结果显示，ALIS组的培养转化率更好
（29%vs.9%）。
目前，一种新型阿卡米星口服剂正在研究中。
氯法齐明
氯法齐明是一种抗微生物的亚氨基苯嗪类药物，主要用于治疗麻风病（麻风分枝杆菌），具有高度亲脂性，作用时间长。
氯法齐明可用于治疗大环内酯耐药的MAC-PD和脓肿分枝杆菌（MAB）感染患者，后者为NTM-PD 指南推荐的治疗适应人群。
在口服氯法齐明联合其他抗菌药持续平均12个月治疗伴或不伴囊性纤维化的难治性NTM-PD患者的研究中，接受氯法齐明治疗的55%MAB感染患者和33%MAC感染患者实现了培养转化。
大多数患者治疗至少6个月能够耐受，但88%的患者出现至少1起不良反应，皮肤变色为最常见的不良反应。
另外，氯法齐明吸入混悬液（CIS）值得关注，在急性和慢性MAC和MAB 感染的小鼠模型中，CIS显示肺组织浓度增加4倍以上，表明其在降低细菌负荷量方面比口服氯法齐明更有效。
β-内酰胺酶抑制剂
大多数MAB菌株含有内源性和强效A类广谱β内酰胺酶BlaMab，其不仅对β-内酰胺类抗生素具有耐药性，还对已知的β-内酰胺酶抑制剂具有耐药性，包括克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦。
但三种新型β-内酰胺酶抑制剂（阿维巴坦、Relebactam、Vaborbactam）显示出治疗NTM-PD（尤其是MAB）的前景。
研究发现，阿维巴坦与β-内酰胺类抗生素联合使用时，阿维巴坦可显著增强抗生素活性谱。
在MAB感染的离体（人巨噬细胞）和体内（斑马鱼）模型中证明了阿维巴坦联合阿莫西林对BlaMab的直接抑制作用。
当与β-内酰胺类抗生素（如头孢他啶或亚胺培南）联合使用时，其对MAC感染的体外和体内模型也有抑菌活性。
研究还证实了Relebactam 对MAB的体外和离体抑菌活性，目前它与西司他丁和亚胺培南联合使用，已显示通过直接抑制BlaMab可增加亚胺培南的效力，针对MAB，细菌杀伤率高达88%。
此外，当Vaborbactam与各种碳青霉烯类和头孢菌素联合使用时，其对MAB 具有相似的体外抑菌活性。
奥马环素
奥马环素是一种四环素类似物，通过静脉注射和口服制剂给药。
2018年获FDA批准用于社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，近期证据显示它对MAB具有体外抑菌活性。
相关临床病例报告显示，5例播散性MAB/MAB-PD患者接受长达7个月含抗生素的奥马环素治疗安全且耐受性良好，6个月时1例患者因恶心而中止治疗，4/5例患者达到临床治愈。
目前一项比较口服3个月奥马环素单药治疗与安慰剂对MAB-PD成人患者症状影响的II期随机对照试验正在进行中。
贝达喹啉
贝达喹啉是二芳基喹啉类口服抗生素，研究显示其对MAC和MAB的体外和体内具有抑菌活性。
一项单中心前瞻性队列研究描述了10例伴有和不伴有囊性纤维化且MAC/MAB感染药物治疗失败的NTM-PD的成人患者的结局。
入组时，除最佳可用的替代抗菌药物外，患者开始接受每日一次口服400 mg贝达喹啉的治疗。
治疗6个月后，90%患者症状改善，40%患者放射学改善，50%的患者至少有一次培养为阴性。
虽然60%患者报告了药物相关不良反应（主要是恶心），但没有患者因为不良反应停药。
新型非抗生素治疗
高渗盐水雾化
最近的一项研究报告，单独给予雾化高渗盐水，MAC和MAB的菌落形成单位体外浓度依赖性减少。
关于雾化高渗盐水是否作为单药给药或作为
NTM-PD多药治疗方案的一部分信息很少。
一项在支气管扩张伴MAC-PD 的成人患者中开展的随机对照试验正在进行，将在治疗12周后比较7%雾化高渗盐水与基于指南的护理对培养阴转的影响。
噬菌体治疗
噬菌体是一种小型病毒，利用高度特异性的细菌细胞靶标进行复制，并在此过程中引起细菌细胞死亡。
噬菌体治疗是噬菌体靶向作用杀死人类宿主体内的非预期细菌。
动物试验表明噬菌体治疗，特别是使用非致病性菌株耻垢分枝杆菌噬菌体TM4的静脉内给药，可降低感染MAC的小鼠模型中的细菌负荷量。
目前MAC噬菌体治疗应用前景有限，但未来似乎前景良好。
吸入一氧化氮
一氧化氮是一种天然化合物，在宿主防御微生物的机制中发挥抗菌活性等作用。
作用机制包括细菌DNA损伤、细菌酶抑制和诱导脂质过氧化等。
在一项纳入成人囊性纤维化合并MAB-PD患者的I期试验中，患者吸入一氧化氮160ppm，每天3次，每次30 min，共14天，未报告严重不良事件和死亡，研究显示MAB菌落形成单位（CFU）下降4.5倍。
在另一项对囊性纤维化和难治性MAB-PD患者进行的初探性研究中观察到类似的结果，并且同样未报告显著不良事件，研究观察到细菌负荷量降低以及FEV1和6 min步行试验改善的趋势。
吸入一氧化氮与阿米卡星和氯法齐明联合治疗MAB-PD也显示出协同效应，可提高抗菌效果，目前正进一步研究，以对
更强化的治疗方案（包括在难治性NTM-PD患者中延长治疗持续时间和增加给药频率）进行评估。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）
既往研究显示吸入GM-CSF治疗在肺泡蛋白沉积症和肺转移患者中耐受性良好。
但目前发表的GM-CSF治疗在NTM-PD中应用的相关证据仅限于囊性纤维化和难治性MAB-PD患者的两份病例报告。
一名患有难治性MAB-PD3.5年的10岁女孩接受GM-CSF 250 mg每日两次治疗，共7个月，实现了培养阴转。
第2例病例为患有难治性MAB-PD的25岁男性患者，采用相同剂量和间隔的吸入GM-CSF单药治疗，6个月后实现了培养阴转。
另外，IIa期OPTIMA研究目前正在评估吸入GM-CSF单药治疗与GM-CSF联合抗生素治疗24周对标准抗生素治疗失败或不耐受的非囊性纤维化支气管扩张症和NTM-PD成人患者的痰菌阴转的影响。
初步结果在2021年欧洲呼吸学会会议上发表：在完成疗程的28例患者中，有3例患者培养阴转，另有3例患者达到培养阴转但随访3个月时复发，另有3例患者培养阴转，随访3个月无复发或再感染。
结语
NTM-PD的治疗存在许多不确定性，改进和扩大基于指南的治疗选择信息可能会增加更有效的治疗选择，并有助于避免疾病的快速进展。
目前正在研究中的几种有前景的新型疗法有望进一步改善治疗结局。