喜树碱类药物的研究进展
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展研究表明，喜树碱具有抗癌、抗病毒、抗菌等多种药理作用，是一种具有广泛应用前景的天然化合物，其中尤以喜树碱A（Camptothecin，CPT）和顺-丁烯氧基喜树碱（Topotecan，TPT）具有良好的抗肿瘤活性，并已被广泛应用于临床医学。
由于喜树碱在体内的极性较大，且对水相的稳定性较差，这导致了喜树碱药物的生物利用度较低，且在体内易发生被代谢、分解和排出等情况，因此，如何提高喜树碱药物的生物利用度、降低副作用已成为了抗癌领域中的重要研究方向。
纳米技术是制备喜树碱类抗癌药物纳米制剂的有效途径之一，主要包括纳米球、纳米棒、纳米管、纳米片、纳米微球、纳米粒和高分子纳米粒等，这些纳米材料具有增大表面积、提高生物利用度和减少药物副作用等优点。
部分研究表明，纳米制剂在慢性肝病、脂肪肝、糖尿病、神经系统疾病治疗中有良好的应用前景。
（1）纳米粒载体纳米粒载体是一种被广泛研究和应用的抗癌药物载体，主要由脂质、高分子、人造纳米材料等制成。
喜树碱纳米粒载体有黏附、渗透、增强药物生物利用度等优点，并能够选择性释放药物，使药物在靶组织中发挥和加强作用，同时减轻毒副作用。
目前，市面上已经有各种喜树碱类药物纳米粒载体如PEG-PLA喜树碱纳米粒、聚乳酸-羟基乙酸-甘油二酯涂层喜树碱纳米粒、氧化硅夹心喜树碱纳米粒等。
（2）脂质体脂质体是另一种常用的药物纳米载体，主要由非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、磷脂类物质等制成。
喜树碱类药物脂质体是一种微粒，并且具有热力学稳定，生物兼容性等特征，同时也具有高载药量、可控释放、选择性靶向等优点。
目前，市面上已经有各种喜树碱类药物脂质体如喜树碱葡萄糖脂质体、二十四烷基氧基苯甲酸甘油脂质体等。
纳米粒子主要是以喜树碱为核心材料，采用超声辅助合成方法制备，不仅整体构型具有稳定性，而且药物的负荷量也较高，且具有靶向性、时间控制性、低毒性、低副作用等优点，并能通过对其尺寸和表面修饰等控制装药量和其在体内的分布。
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展
喜树碱类抗癌药物是一种天然生物碱类物质，具有优异的抗肿瘤活性。
然而，由于存在溶解度低、分布广泛等问题，其应用受到了一定限制。
近年来，纳米技术的发展为喜树碱类抗癌药物的制剂研究提供了新的思路和方法。
目前，常见的喜树碱类抗癌药物纳米制剂包括纳米乳液、纳米粒子、纳米胶束、脂质体等。
纳米制剂在尺寸、表面性质、生物途径等方面均具有优异的特性，可以改善药物的生物利用度、溶解度和靶向性，提高药效、降低毒副作用。
同时，纳米制剂的物理、化学和生物学特性也决定了其在药物输送方面的广泛应用。
近年来，研究人员对喜树碱类抗癌药物纳米制剂进行了广泛探讨。
在制备方法方面，采用油包水、水包油等方法制备纳米粒子，涡流法、溶剂沉淀法等方法制备纳米胶束和脂质体。
在表面修饰方面，研究人员常常采用PEG修饰，以减少纳米制剂的肝脏清除和提高其靶向性。
同时，还有研究利用流变技术、超声技术等方法改善纳米制剂的物理性质和药物释放性能。
相关的临床研究也取得了一定进展。
例如，伊立替康纳米粒子负载体系已开始临床试验并取得了初步有效性证明；喜树碱纳米脂质体体系也显示出良好的肿瘤靶向性和药效；喜树碱纳米胶束体系展现了较好的负荷量和药物释放性能。
这些研究为喜树碱类抗癌药物纳米制剂的开发和临床应用提供了重要的借鉴和参考。
总之，喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究正处于快速发展阶段，其具有广阔的应用前景。
然而，仍需进一步深入研究其生物效应和毒副作用，优化制剂的物理、化学特性，以推动其更好地应用于临床实践，为患者的治疗带来更具价值的医学选择。
免费-喜树碱类药物的研究进展
喜树碱类药物的研究进展【摘要】：本文简要综述了喜树碱类药物的作用机理、构效关系、剂型研究以及现有喜树碱类药物的优劣势。
【关键词】喜树碱是从珙桐科植物喜树中提取的五环类抗肿瘤生物碱。
1961开始临床试验，70年代开始应用于临床。
但由于喜树碱的毒副作用大，为了更好的应用于临床，扩大用药范围，广大科研工作者经过多年的系统研究，现已开发出多种喜树碱类抗肿瘤药物及新的剂型。
现将近几年有关喜树碱药动学、药效学、生化结构、衍生物、制剂以及新的用途作一简要的综述。
1GTPs的抗肿瘤作用机制拓扑异构酶是广泛存在于生物体内的一类必需酶，通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解节作用，影响B/2拓扑结构，其主要分为拓扑异构酶Ⅰ与拓扑异构酶错误！未找到引用源。
相比拓扑异构酶错误！未找到引用源。
抑制剂，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂疗效高，抗瘤谱广，已成为设计新型抗肿瘤药物的重要靶酶。
同时，多种肿瘤细胞如结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等的拓扑异构酶Ⅰ含量大大高于正常组织，且在C期肿瘤细胞中活性大幅提高，因此抑制拓扑异构酶Ⅰ的药物可选择性抑制增殖期肿瘤细胞B/2复制，具有较好的选择性。
研究发现，GTPs 是通过与拓扑异构酶Ⅰ-DNA可裂解复合物可逆结合，形成GTPs-拓扑异构酶Ⅰ-DNA三元复合物，从而稳定了可裂解复合物，形成“路障”，使复制叉不能进行下去，导致细胞死亡。
然而GTPs并不能在所有的拓扑异构酶Ⅰ,:,D所有切割位点捕获可裂解复合物。
!&=?诱导的复合物除具=,:,D切割位点的共性即$位为=外，还具有碱基偏好性，它强烈倾向于捕获H$位为I 的=,:,D切割位点。
当H$位是I时，诱导切割的活性最大，=时最小，2、!居中。
因此，!&=?可能与该碱基发生作用@&A，且必须药物、=,:,#、B/2三者同时具备，!&=?才可产生药效。
2.喜树碱结构修饰研究1．1 A环和(或)B环修饰的喜树碱衍生物A环和(或)B环(喹啉环)修饰的喜树碱衍生物不仅数量多，而且都具有很好的活性，这一点已经被大量的实践所证明12引，见图1，表1。
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展喜树碱是一种天然存在的化合物，具有抗肿瘤、抗氧化、抗病毒等多种生物活性。
而喜树碱类抗癌药物则是利用喜树碱制备的药物，已经在临床上得到广泛应用，并取得了一定的疗效。
然而，喜树碱类抗癌药物在应用过程中也存在一系列问题，如疗效不稳定、毒副作用大等。
近年来，随着纳米技术的发展，纳米制剂也应用于喜树碱类药物的研究中，其具有分散性好、生物利用度高、肿瘤局部浓度高等优势，有望进一步提升喜树碱类抗癌药物的疗效和安全性。
本文将从喜树碱类抗癌药物的制备、纳米制剂的种类和研究进展以及纳米制剂应用于喜树碱类药物的局限性等方面进行综述。
喜树碱类抗癌药物主要有蒽环类、喜树碱烷基化合物等。
其中，蒽环类中最常用的是多柔比星和奥沙利铂等，喜树碱烷基化合物中则是表柔比星等。
这些药物制备的过程中均需要解决很多问题，如化合物合成过程中的杂质、衍生物选择、化合物的晶体结构等问题，因此制备过程需要高度精细。
此外，针对这些药物的毒副作用和疗效不稳定等问题，也需要在制备过程中予以解决。
目前，纳米制剂主要包括纳米粒子、纳米胶束、纳米脂质体、纳米膜、纳米药物复合物等几种。
这些纳米制剂在应用于喜树碱类药物时，可通过改善药物的溶解度、靶向性、药物释放速率等方式，提高药物的治疗效果和减少对正常细胞的损伤。
纳米粒子是一种粒径小于1微米的粒子，具有分散性好、生物利用度高等优点。
已有研究表明，将多柔比星等喜树碱类药物制备成纳米粒子可以提高药物的水溶性和生物利用度，从而提高疗效。
纳米胶束是由药物和表面活性剂等组成的胶束结构，具有可控释放药物、直接运输药物到病灶等特点。
纳米脂质体则是由磷脂质和胆固醇等组成，可以有效提高药物的溶解度和生物利用度。
此外，研究人员还将纳米制剂和其他技术如超声等结合使用，进一步提高药物的效果。
例如，将多柔比星制备成纳米胶束后，结合声波治疗可以大大提高药物在肿瘤细胞中的浓度和生物利用度，从而提高治疗效果。
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展
摘要喜树碱是一种具有抗肿瘤活性的生物碱,其水溶性差,在人体内易开环,会产生较大的毒副作用,目前临床应用的均为喜树碱衍生物。
纳米制剂是大小为10~1000nm 、具有良好溶解性和分散性的药物剂型。
纳米制剂可改善喜树碱类药物溶解性,降低毒副作用,增强肿瘤靶向性,具有潜在应用价值。
本文综述了喜树碱类药物纳米制剂的种类,概括了其在肿瘤治疗方面的研究进展及存在的问题,以期为进一步开发及临床应用提供参考。
关键词喜树碱;衍生物;纳米制剂;抗肿瘤中图分类号R283.3文献标识码A 文章编号1007-5739(2019)05-0223-02Research Progress on Nano-formulation of Camptothecin and Its DerivativesZHANG Bin-xuan YU Tao *(Alkali Soil Natural Environmental Science Center ,Northeast Forestry University/Key Laboratory of Saline-alkali Vegetation Ecology Restoration ,Ministry of Education ,Harbin Heilongjiang 150040)Abstract Camptothecin is an alkaloid with anti-tumor activity.It has poor water solubility and undergoes the lactonic ring opening in the human body ,leading to serious side effects.Currently ,camptothecin derivatives are widely used in clinical practice.Nano -formulation is a kind of pharm -aceutical formulation with a size ranged from 10nm to 1000nm and has good solubility and dispensability.Nano-formulation can improve the solubility of camptothecin drugs ,reduce toxic side effects ,enhance tumor targeting ,and has potential application value.This paper reviewed the types of camptothecin nano-formulations ,summarized the research progress on anti-tumor treatment and the existing problems ,in order to provide references for the further improvement and clinical application of camptothecin and its derivatives.Key words camptothecin ;derivative ;nano-formulation ;anti-tumor喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展张滨旋于涛*(东北林业大学盐碱地生物资源环境研究中心/东北盐碱植被恢复与重建教育部重点实验室,黑龙江哈尔滨150040)喜树碱(Camptothecin ,CPT )是从我国特有植物喜树(Camptotheca acuminata )中提取到的五环单萜吲哚类生物碱[1],能通过抑制DNA 拓扑异构酶-I 作用发挥抗肿瘤作用[2],但其内酯环结构稳定性差、毒副作用大。
抗癌药物喜树碱衍生物的研究
抗癌药物喜树碱衍生物的研究摘要喜树碱是一种天然抗癌药物,通过对喜树碱20位羟基的修饰和对喜树碱E环扩环,来提高该类化合物的活性并减小毒性,起到更好的治疗效果。
简单介绍喜树碱衍生物的研究现状及其未来的发展趋势。
关键词喜树碱衍生物羟基修饰扩环衍生物抗癌药物内酯环喜树碱(结构式见图1)是1966年由Wall等人首次从珙桐科喜树中获得的具有抗癌活性的生物碱[1]。
它是一种吡咯[3,4 b]喹啉类生物碱,结构中含有5个环,分子几乎完全成平面结构,且多环之间相互共轭,E环的20位有一个 S 型手性中心,旁边含有一个内酯结构。
喜树碱对肿瘤、白血病、肝癌等均有明显的抑制作用。
研究发现喜树碱及其衍生物是以拓朴异构酶I(Topo I)为作用靶点抑制DNA 的合成而发挥抗癌作用的[2]。
图1 喜树碱的结构式1 喜树碱衍生物的研究研究发现,喜树碱衍生物结构中具有抗癌活性的内酯环(E环)在人体内生理条件下容易水解开环(图2),造成抗肿瘤活性降低[3]。
而开环形式是导致不良反应的原因所在,如引起骨髓抑制、呕吐、腹泻和血尿等[4]。
因此对E环的结构修饰和改造,提高内酯环形式在人血浆中的比例从而提高该类化合物的活性并减小毒性,成为近几年喜树碱的研究热点。
图2 喜树碱内酯环形式和开环形式的互相转换为增强内酯环的稳定性,目前的做法一般是将20位羟基以小分子烷基、氨基酸、高分子等基团酯化或将喜树碱内酯环扩为七元环,变为高喜树碱。
1.1 对喜树碱20位羟基的修饰1.1.1 喜树碱20位的烷基酯衍生物1999年,Cao等设计出一系列在20位羟基上直接和小分子脂肪酸成酯的化合物。
图3为20位羟基生成丙酸酯的喜树碱衍生物,实验表明,在人血浆中,2 h后依然能够保持E环内酯环形式的比例达77%,而同样条件下喜树碱已基本完全开环(内酯环形式仅占0.5%),达到了增加内酯环稳定性的目标[5]。
图31.1.2 喜树碱20位的氨基酸酯衍生物在喜树碱的20位羟基引入脂肪族的氨基酸,不仅能阻止羟基与邻位的酯羰基形成分子内氢键,提高内酯环在体内的稳定性,还可以通过与酸形成盐提高化合物的水溶性。
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展喜树碱类抗癌药物是一类重要的抗癌药物，具有广泛的抗肿瘤活性。
由于其生物利用度低、毒副作用大等问题，限制了其在临床应用中的广泛使用。
近年来，纳米技术的发展为喜树碱类抗癌药物的纳米制剂研究提供了新的思路和方法。
本文将系统概述喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展，包括纳米载体材料的选择、制备方法、药物释放机制和体内体外的抗肿瘤效果等方面的进展，以期为喜树碱类抗癌药物的纳米制剂研究提供参考和借鉴。
一、纳米载体材料的选择纳米载体是纳米制剂的基础，不同的纳米载体对喜树碱类抗癌药物的包埋和释放有着不同的影响。
目前常用的纳米载体主要包括脂质体、聚合物纳米粒子、无机纳米材料等。
脂质体是最早应用于药物传递的纳米载体之一，其层状结构和亲脂性有利于喜树碱类药物的包埋和被肿瘤细胞摄取，从而增强药物的靶向性。
聚合物纳米粒子具有较好的生物相容性和可控释放性，可以通过改变聚合物的结构和性质来调控药物的释放速率和靶向性。
无机纳米材料如金属纳米颗粒、石墨烯等也被广泛应用于喜树碱类抗癌药物的纳米制剂中，其较大的比表面积和特殊的物理化学性质可以提高药物的载荷量和靶向性。
二、制备方法纳米制剂的制备方法对其性能有着重要的影响。
目前喜树碱类抗癌药物的纳米制剂的制备方法主要包括溶剂挥发法、乳化-溶剂挥发法、胶束法、反相微乳液法等。
溶剂挥发法是最简单的纳米粒子制备方法之一，可以直接将药物和纳米载体共溶于有机溶剂中，然后通过加入大量的水和挥发有机溶剂的方法来制备纳米制剂。
乳化-溶剂挥发法将药物和纳米载体通过乳化剂乳化后再进行溶剂挥发，可以制备具有较小粒径和较好稳定性的纳米制剂。
胶束法将药物和纳米载体通过表面活性剂形成的胶束结构来实现，具有较好的包埋率和控释性能。
反相微乳液法则通过温度、pH等条件来实现纳米制剂的制备，具有较好的可控释放性。
三、药物释放机制纳米制剂的药物释放机制对其在体内的抗肿瘤效果有着重要的影响。
目前喜树碱类抗癌药物的纳米制剂的药物释放机制主要包括被动靶向排放和刺激响应性释放。
喜树碱类抗癌药物的研究进展
南京师范大学研究生课程学习考试成绩单（试卷封面）任课教师签名：批改日期：注：1、以撰写论文为考核形式的，填写此表，综合考试可不填；2、本成绩单由任课教师填写，填好后与作业（试卷）一并送院（系）研究生秘书处；3、学位课总评成绩须以百分制记分。
喜树碱类抗癌药物的研究进展王坤（111102026 分析化学化学与材料科学学院）摘要：喜树碱类药物是用于临床的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是继紫杉醇后又一个很有发展前途的抗癌药，已成为目前抗癌药物中研究的热点。
20-(S)-喜树碱(CPT) 是一种具有广谱抗癌活性的生物碱，其抗癌活性主要体现在CPT的内酯环能够与DNA拓扑异构酶І结合并异化DNA拓扑结构，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。
然而，喜树碱内酯环在生理环境下极易水解开环形成羧酸盐，导致药物失活；同时喜树碱本身所存在的水溶性差、对正常机体组织毒副作用大等缺点也极大限制了CPT的临床应用。
因此，针对提高CPT稳定性、水溶性及靶向性的改性研究对推广CPT的临床应用具有重要意义。
本文主要介绍了最近几年关于喜树碱改性方面的一些工作，包括针对CPT的A、B和内酯E环上活泼氢改性得到的小分子衍生物及前体药物，以及利用共价或非共价键合作用设计合成的聚合物或天然大分子以及胶束等可担载喜树碱的给药系统等关键词：抗肿瘤药物；喜树碱；作用机理；改性喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物，是我国特有的一种高大落叶乔木，广泛分布于长江流域及西南各省区。
1966年美国的Monroe E. Wall首次从喜树茎的提取物中分离出喜树碱(camptothecin,CPT)，随后人们研究发现喜树碱对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤[9]均有一定疗效。
但它也产生了一定的副作用包括骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重的出血性膀胱炎等，在随后的十多年间相关研究大大减少，临床应用几乎陷入停顿。
直到1985年发现喜树碱能阻断拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的合成，TopoⅠ是一种与细胞分裂密切相关的一种酶，阻断这种酶的产生即可阻止癌细胞的生长，说明喜树碱的作用靶标是TopoⅠ而不是拓扑异构酶Ⅱ( TopoⅡ)，这正是喜树碱独特的抗癌机制，从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。
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喜树碱类药物的研究进展【摘要】：本文简要综述了喜树碱类药物的作用机理、构效关系、剂型研究以及现有喜树碱类药物的优劣势。
【关键词】喜树碱是从珙桐科植物喜树中提取的五环类抗肿瘤生物碱。
1961开始临床试验，70年代开始应用于临床。
但由于喜树碱的毒副作用大，为了更好的应用于临床，扩大用药范围，广大科研工作者经过多年的系统研究，现已开发出多种喜树碱类抗肿瘤药物及新的剂型。
现将近几年有关喜树碱药动学、药效学、生化结构、衍生物、制剂以及新的用途作一简要的综述。
1GTPs的抗肿瘤作用机制拓扑异构酶是广泛存在于生物体内的一类必需酶，通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解节作用，影响B/2拓扑结构，其主要分为拓扑异构酶Ⅰ与拓扑异构酶II。
相比拓扑异构酶II 抑制剂，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂疗效高，抗瘤谱广，已成为设计新型抗肿瘤药物的重要靶酶。
同时，多种肿瘤细胞如结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等的拓扑异构酶Ⅰ含量大大高于正常组织，且在C期肿瘤细胞中活性大幅提高，因此抑制拓扑异构酶Ⅰ的药物可选择性抑制增殖期肿瘤细胞B/2复制，具有较好的选择性。
研究发现，GTPs是通过与拓扑异构酶Ⅰ-DNA可裂解复合物可逆结合，形成GTPs-拓扑异构酶Ⅰ-DNA三元复合物，从而稳定了可裂解复合物，形成“路障”，使复制叉不能进行下去，导致细胞死亡。
然而GTPs并不能在所有的拓扑异构酶Ⅰ,:,D 所有切割位点捕获可裂解复合物。
!&=?诱导的复合物除具=,:,D切割位点的共性即$位为=外，还具有碱基偏好性，它强烈倾向于捕获H$位为I的=,:,D切割位点。
当H$位是I时，诱导切割的活性最大，=时最小，2、!居中。
因此，!&=?可能与该碱基发生作用@&A，且必须药物、=,:,#、B/2三者同时具备，!&=?才可产生药效。
2.喜树碱结构修饰研究1．1 A环和(或)B环修饰的喜树碱衍生物A环和(或)B环(喹啉环)修饰的喜树碱衍生物不仅数量多，而且都具有很好的活性，这一点已经被大量的实践所证明12引，见图1，表1。
如拓扑替康(topotecan，7唧)和伊立替康(irinotecan，CPT-11)，它们与母体化合物喜树碱相比疗效确切，抗瘤谱，“，已在临床上广泛应用。
其他化合物如9一硝基喜树碱(mbitecan)，SN38，exatecan，DB一67，karetinecin(BNP-1350)，CKD．602，gimatecan(ST-1481)等，它们的活性也很好，正在进行I，Ⅱ，Ⅲ期临床或临床前研究。
1．2 C环或D环修饰的喜树碱衍生物多数C环或D环修饰的喜树碱衍生物无抗癌活性，说明C，D两环的结构修饰不利于喜树碱的抗癌活性，这反映了喜树碱的吡啶酮羰基在稳定Topo I —DNA—CPT三元复合物中的重要性，见图2。
另有研究表明，A环中被羟基或硝基取代的同时在C环上增加某些基团如烷氧基等这类化合物也有较好的活性_7J。
有趣的是化合物12有较好的体外活性，它仅在C环上进行了氟代乙酯的取代，化合物13在抑制P338癌细胞时保持了与喜树碱相同的作用效果。
化合物13的活性实验结果表明，当平面结构不被破坏时在C环t增加取代基是可以接受的。
1．3 E环修饰的喜树碱衍生物E环的取代物强调了保持喜树碱活性的特定结构的重要性，见图3。
首先是a一羟基内酯对抑制Topo I和体内活性的重要性。
在生理条件下，喜树碱存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡。
Hertzberg等用内酰胺代替了内酯基合成了化合物14，降低了E环的开环趋势，但该化合物对Topo I无抑制活性。
类似的化合物15一17也无活性，化合物18和19有细胞毒性，但其细胞毒性对抑制Topo工并不相关。
喜树碱20位C的立体构型显然至关重要，R 构型无活性。
进一步研究表明，羟基本身参与了一个或多个氢键的相互作用。
化合物20。
23活性明显降低。
Lavergne等_14j用口一羟基内酯代替a一羟基内酯合成了化合物24，在生理条件下24 H后卢一羟基内酯仍然稳定。
化合物27(BN一80915)对许多癌细胞有较强的抑制增生扩散作用，目前处在I期临床试验阶段。
化合物28在缓冲溶液和血浆中内酯环的稳定水平都很高，但化合物25却没有抑制Topo工的活性，不能抑制癌细胞的增生扩散，这说明内酯环的完整性是喜树碱发挥作用的必要结构特征。
然而最近有文献117圳报道了新的E环没有内酯的衍生物，如化合物26，29，它们对抑制TopoI 有较强的活性而且表现出了细胞毒性，这些化合物的合成要求我们对E环内酯部分的作用进行重新评价。
1．4喜树碱结合物目前使喜树碱的治疗效果最优化的方法主要有两种：一是利用20(s)一羟基作为结合的位点；二是利用喜树碱衍生物上起作用的一些功能基团作为结合的位点，如氨基，羟基和羧基。
这些基团通常属于喹啉环的一部分。
这类化合物中最简单的化合物30，它是通过20(S)一羟基的酯化作用得到的，20-O一丙酸酯化的喜树碱内酯环的稳定性显著增加，抗癌活性与CPT相当。
近几年开发的PEGsPAcER．即类喜树碱衍生物在水中的溶解性非常好，增加了化合物在中性溶液中的稳定性，体内活性实验表明，此类化合物是有效的抗癌物质，如化合物31120-2¨。
Lerchen等合成化合物32，其侧链上的氨基酸残基使喜树碱分子更易与血清蛋白结合，增加药物与蛋白结合的稳定性。
Walker等[23 J报道了BR96一CPI"结合物33的合成，该化合物降低了由于剂量问题引起的不良反应，同时保持了母体化合物的抗肿瘤活性。
Gamcsik等合成了化合物40，增加了三联体复合物的稳定性。
Chang等合成了化合物38，它对人前列腺癌细胞有显著的抗肿瘤活性。
Ohtsu等人在喜树碱母核的7位上引入紫杉醇合成了如化合物39的一系列化合物，在体外抗肿瘤实验中与喜树碱、紫杉醇及喜树碱与紫杉醇的混合物进行了对比评价，对肿瘤细胞KB的抑制活性优于喜树碱，对HCT-8的抑制活性，比喜树碱和紫杉醇好。
Lee等协J通过光化聚合作用合成了34(ETPA—gJy—cP11)，这种聚合体的抗癌活性比喜树碱高。
Chiricoa等合成了37(HPMA—CPT)。
Pessah等旧l合成了2个新的具有生物活性的喜树碱氨基甲酸盐35和36。
Guiotto等人合成了7一乙基一10一氨基喜树碱的PEG结合物4l，该化合物的抗肿瘤活性与CPT-11相当，见图4。
2喜树碱类化合物的构效关系Topo I—DNA和TPY-Topo I—DNA晶体结构以及计算机模型为喜树碱的抗癌机制提供了有力的证明，同时也为人们对喜树碱进行有目的的结构修饰提供了依据。
大量研究探讨了喜树碱的构效关系，并提供了新的观点。
我们结合当前研究的最新进展及自己的工作对喜树碱的构效关系总结如下：①A，B，C和D环的平面共轭结构是喜树碱类化合物体内外活性所必需的；在A和B环的7，9，10及11位引入不同的取代基，特别是7和lo位双取代基，可干扰喜树碱开环形式与HsA的结合，提高内酯形式在体内的稳定性，从而增大衍生物的抗肿瘤活性当平面结构不被破坏时，在c环上增加取代基仍可保持活性；D环的结构修饰不利于提高喜树碱的抗癌活性。
②E环内酯环是一个必需的结构特征，如其相应的钠盐表现了低活性。
喜树碱E环a。
羟基的酯化可增大羰基的位阻，破坏分子内氢键，也降低羰基的活性，体内试验表明，它的酯化可大大降低喜树碱的毒性，通过加大剂量来维持它的抗肿瘤活性。
然而，最近的一些报道要求对E环内酯环的必要性作重新评价。
③c20的s构型被认为是活性所必需的，尺构型则活性降低。
④为了优化喜树碱的治疗效果，人们合成了大量的喜树碱结合物，它们利用20(s)一羟基作为结合的位点或是利用一些功能基团(如氨基，羟基和羧基)作为结合的位点。
大多数基团属于喹啉环的一部分。
这些喜树碱结合物多数具有较好的生物活性，它们的成功合成为进一步开展喜树碱的结构修饰工作提供了新的思路。
# 喜树碱及其衍生物的发展史及喜树碱衍生物的研发现状2，1．喜树碱衍牛物的发展史1966 20(s)一喜树碱的分离和结构确认1967—1970 喜树萃取物显示抗肿瘤活性1970—1972 喜树碱钠盐的I／II期临床试验1985—1988 20(s)一喜树碱抑制DNA拓扑异构酶I1986—199I 9一Nc和9一Ac，伊立替康和拓扑臀康的合成实验1988—1989在几类人肿瘤中发现Topo I的高表达1989 喜树碱类似物抑制Topo I1989—1993 9一Nc，9一Ac，伊立替康和拓扑替康异种移植抗肿瘤试验1991—1995 伊立替康和拓扑替康临床开发1995--2000 DX--8951f的合成、试验和I／TI期临床试验1995--2000 GG一2儿的合成、试验和I期临床研究1996--200l CKD--602的合成、试验和I期临床研究1997--2001 BN--80915合成、试验和I期临床研究1999 IOEC公司终止9--AC的临床开发2002 SuperGen公司向FDA提出9--AC的新药申请2．2．喜树碱衍生物的研发现状。
至今已有一系列半合成和全合成的喜树碱衍生物出现许进入临床应用或临床试验阶段。
伊立替康(irinotecan，CPTll)：日本Yakul和painichi公司合作开发，1994年首先在日本厚生省批准上市，是一种前体药，在体外抗肿瘤活性很小，在体内代谢成为7一己基一lo一羟基喜树碱(SN--38)显示抗肿瘤作用。
拓扑替康(topotecan，TPT)：拓扑替康是由Smithkline Becham公司开发的一种水溶性，在9位上有一个稳定的碱性侧链，于1996年在美国率先上市，伊立替康、拓扑替康目前已在国内仿制成功。
10-羟基喜树碱(10-hydroxycampotothecine，HCPT)60年代末，我国学者对喜树中的活性成分进行了较全面的研究，发现10，羟基喜树碱的抗癌活性高而毒性低。
此药对多种恶性肿瘤有效，目前除应用于消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤外，对自血病等也有良好治疗作用，目前中科院药用植物所已单独开发出“10．羟基喜树碱”已上市。
Exatecan(DX。
89510：日本Daichi公司开发的一种水溶性全台成衍生物。
在体内外抗肿瘤活性中，它小仅抗瘤谱广，而且优于伊立替康和拓扑替康。
目前正在进行nI期临床研究。
Lurtotecan(GG-211)：美国Gaxo—smitIlHine公司开发的一种六环喜树碱水溶性全合成衍生物。
临床研究结果显示，该化合物优于拓扑替康，目前正在进行Ⅱ期临床试验。
CKD一602：韩国CKD pharm公司开发的水溶性衍生物。
目前正进行II期临床研究，主要针对结肠癌、胃癌和卵巢癌。