2型糖尿病胰岛素分泌时相及其代谢调节

2型糖尿病是一种由胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌缺陷或胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素作用受损所造成的异质性疾病。这个定义可被2型糖尿病病人中胰岛素抵抗的高存在率所支持。但是，胰岛素抵抗并不能完全阐明糖尿病的发病机制。β细胞功能受损是各种葡萄糖调节受损状态所必需的缺陷；然而，在空腹及葡萄糖刺激状态下β细胞功能受损是以不同的形式表现出来的。在空腹状态下，胰岛素基础分泌率随着胰岛素作用的进行性下降而增加。因此，空腹血浆胰岛素浓度常常作为胰岛素敏感性的标志物。在给予葡萄糖刺激后，快速胰岛素释放的特异性改变是一种早期和进行性的缺陷。后者可能代表一种固有的缺陷，但是其持续性衰减可受葡萄糖毒性和脂毒性的影响。为了理解β细胞功能失调对2型糖尿病代谢稳定的影响，我们有必要分别考虑胰岛素分泌的不同时相。胰岛素分泌可以分为基础（吸收后）和刺激（餐后）两种状态。前者主要存在于两餐之间的时期并且在一夜之后的空腹时期起主要作用；而在碳水化合物很充足而必须被清除时，则由后者来调节葡萄糖代谢。有关动物和人体试验均支持第一时相胰岛素分泌在餐后葡萄糖稳态中所起的重要生理作用。这种作用主要是在肝脏发挥的，它能迅速抑制内源性葡萄糖产生并抑制餐后血糖水平的升高。在2型糖尿病，早期胰岛素快速释放的丧失是一种早期和非常普遍的缺陷，它在餐后高血糖的发生过程中具有一定的发病意义，可能需要有针对性的治疗干预措施。

正文

根据美国糖尿病协会专家委员会关于糖尿病的诊断与分类[1]，2型糖尿病是一种异质性疾病，它是由胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌缺陷或胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素作用受损造成。这个定义可被2型糖尿病病人中胰岛素抵抗的高存在率所支持。在“胰岛素抵抗和动脉粥样硬化研究”中，Haffner 等[2]报道在本研究中入选的糖尿病病人中有85％以上的病人存在胰岛素抵抗，非西班牙裔美国病人和非洲裔美国病人之间并无差别。同样，区域性影响并不明显，这提示胰岛素抵抗的发生与环境的影响无关。

经过一夜禁食之后的血浆葡萄糖水平是内源性葡萄糖产生（EGP）特别是糖异生作用的结果[3]。因此，肝脏胰岛素作用受损能导致空腹高血糖。尽管血浆胰岛素浓度生理性升高，肌肉组织的胰岛素抵抗是造成葡萄糖利用减少的主要原因[3]。胰岛素作用受损的潜在机制包括受体后信号通路、葡萄糖转运、和/或细胞间葡萄糖代谢调节酶等方面的细胞缺陷[3,4]。

但是，胰岛素抵抗并不能完全阐明糖尿病的发病机制。在2型糖尿病病人的亲属中[6-8]，甚至在糖耐量正常（NGT）的肥胖个体中[5]可以存在胰岛素作用受损。我们最近分析了NGT个体以及葡萄糖调节受损（IGR）的三个亚组病人的代谢特征，这三个亚组包括：1）NGT而空腹血糖受损（IFG）的个体，餐后两小时葡萄糖耐量试验（OGTT）≤140mg/dl；IFG/NGT；n＝8例），2）糖耐量减低（IGT）而空腹血糖正常（NFG）的个体（NFG/IGT；n＝38例），3）同时具有IFG和IGT的个体（IFG/IGT；n＝15例）。在所有的个体中均进行了75克OGTT试验以便测定血浆葡萄糖、胰岛素和C肽的浓度[9]。然后再用葡萄糖诱导的C肽/胰岛素分泌最小模式来分析血浆C肽浓度曲线，以评估基础和口服葡萄糖后胰岛素的分泌情况，β细胞分泌能力以β细胞指数表示[10]。与正常个体（2.6±0.1，两者P值均小于0.01）相比，IFG/NGT个体（3.78±0.78）和NFG/IGT个体（4.05±0.43，与正常相比，P<0.05）胰岛素敏感性（稳态模型评价[HOMA]胰岛素抵抗指数）较高。IFG/IGT个体胰岛素敏感性受损程度更为明显(6.04±0.86；与正常人和NFG/IGT个体相比，P<0.05)。基础胰岛素分泌随着不同组别葡萄糖调节的HOMA值递增而增加（正常：1.8±0.1；IFG/NGT：2.3±0.3；NFG/IGT：2.3±0.2；IFG/IGT：2.7±0.3 u/min?m2；与正常个体相比，P<0.01）。β细胞指数呈进行性下降，从正常个体（5.15±0.09 log[pmol胰岛

素/120min?m2]下降到IFG/NGT个体（4.35±0.49）和NFG/IGT个体（4.34±0.18）再下降到IFG/IGT（3.68±0.25；所有P值均小于0.05）（图1）。所有这些差别均不受年龄、性别或体重指数（BMI）的影响。因此，在白种人群中，IGR与胰岛素分泌和胰岛素作用二者缺陷有关，而单独的IFG和单独的IGT之间没有明显的差别。基础和OGTT后血糖都受损与这两种功能的进一步恶化有关。

在我们的研究中，我们评价了总的胰岛素分泌情况，早期和第二时相胰岛素分泌之间并无差别。这就变得很有意思，因为在所有空腹血糖≥6.4 mmol/l 的个体中常常出现静脉注射葡萄糖耐量试验（IVGTT）所诱发的早期胰岛素释放迟钝[11]。最近有人描述了在绝经后IGT妇女中可出现葡萄糖依赖的精氨酸刺激所诱发的快速胰岛素释放受损[12]。更有意思的是，一些纵向研究已经表明早期胰岛素分泌是NGT进展为IGT的独立预测因子。在“圣安东尼奥心脏研究”[13]中，较高的空腹胰岛素浓度（胰岛素抵抗的替代标志物）较低的30分钟胰岛素增加浓度（早期胰岛素反应的标志物）是墨西哥裔美国人人群NGT进展为IGT的独立预测因子。在一项为期12年有348名50岁妇女参与的队列研究中，那些空腹血糖和胰岛素浓度较高及对IVGTT的早期胰岛素释放反应较低的妇女其糖尿病的发病率较高[14]。特别是在那些早期胰岛素反应在最低5分位值以内的妇女中有17.1％发展为糖尿病。胰岛素生成指数由计算OGTT试验30分钟后血浆胰岛素增加浓度和血浆葡萄糖增加浓度之比而获得，它可以作为早期胰岛素反应的参数具有较低胰岛素生成指数值的个体比正常胰岛素反应的个体更容易发生糖尿病[15]。具有糖尿病家族史的个体具有较高的低胰岛素发应（即低胰岛素生成指数）的患病率。最后，在具有深厚的糖尿病遗传背景的个体中如单卵双生糖尿病患者的同胞及糖尿病夫妇的子女其低胰岛素反应更为常见[15]。尽管30分钟血浆胰岛素增加和由OGTT获得的胰岛素生成指数与由IVGTT获得的快速胰岛素释放（AIR）相关[15,16]，这种关联并不强烈[17]。

最近，在一项纵向研究中有17名Pima印第安人在5年的随访过程中其葡萄糖耐量从正常（NGT）恶化为减低(IGT)并进展为糖尿病[18]。从NGT过渡为IGT与体重增加、胰岛素刺激的葡萄糖清除减少、以及静脉注射葡萄糖诱发AIR减低有关。从IGT进展为糖尿病则与胰岛素敏感性轻度恶化而AIR明显减低有关。有31例在相同时期内仍保持NGT的个体其体重也增加了，且胰岛素敏感性进一步恶化，但是他们的AIR却增加了。对本资料的进一步分析表明，在Pima印第安人中，低的胰岛素敏感性和低的AIR（即对葡萄糖刺激的早期胰岛素反应）是NGT进展为IGT 及IGT进展为显性糖尿病的独立和附加预测因子，这就提示这两种缺陷在IGR的各期均具有发病意义[19]。

关于AIR真正特异性缺陷的本质人们并不十分理解。特别是这是否代表了β细胞功能原发性或获得性改变也不清楚。葡萄糖毒性可以抑制AIR，这在数年前就已经被Weir 研究组作了完整的阐述[20]。在人体，72小时输注葡萄糖后所诱导的中度葡萄糖毒性并没有影响由高血糖钳夹试验测得的胰岛素分泌[21]。在经过72小时的葡萄糖输注后，早期(282±48 vs.168±60 pmol/l)、晚期(612±102 vs. 276±48 pmol/l)、以及全程(582±102 vs. 264±48 pmol/l)血浆胰岛素反应性明显增强。因此，在无糖尿病家族史以及可能无遗传性β细胞功能异常的健康年轻个体中，慢性（72小时）生理性高血糖可使对血浆葡萄糖浓度急剧上升所引起的早期和晚期血浆胰岛素反应显著增强。这些结果似乎动物试验所得出的结论不同，后者发现在相同的高血糖时期内（72小时），胰岛素分泌会受到损害[22,23]。然而，在这些研究中，接受葡萄糖长时间输注的大鼠实施了胰腺部分切除术或给予低剂量链脲霉素以减少β细胞数量。这些结果表明无论使较重程度的高血糖还是较长时期的高血糖都能影响健康个体的β细胞功能。另外，人们设想了一个易感性背景的假设以解释血糖浓度的中度升高对胰岛素分泌的负面影响。从这个角度说，β细胞水平胰

岛素信号通路的改变与β细胞功能受损相关是一个有趣的现象[24]。人们利用Cre-loxP介导的方法成功地制成了胰腺β细胞胰岛素受体敲除大鼠[25]。这些动物可出现葡萄糖刺激所引起的快速胰岛素释放选择性丧失，并导致葡萄糖耐量的进行性损害[26]。外周组织水平的胰岛素作用受损也可能对beta细胞功能造成有害的影响。在这点上，胰岛素抵抗状态时一个很普遍的特征—持续加重的脂毒性所引起的血浆游离脂肪酸（FFA）升高可能很重要。在我们的实验室，我们分析了升高的FFA浓度对灌注人胰岛的胰岛素分泌的影响。对照组胰岛和FFA暴露组胰岛的基础胰岛素释放分别为43.8±6.4和34.8±5.9 pmol/min。预先用高浓度的FFA培养可导致胰岛素分泌的显著下降，这就能解释早期胰岛素释放减少的主要原因。对照组胰岛和FFA暴露组胰岛在以16.7mmol/l葡萄糖输注的头十分钟里释放胰岛素的量分别为66.6±39.6和19.7±7.2 pmol/min (P<0.05)。胰岛素分泌受损与FFA诱导的葡萄糖利用和氧化减低有关，这提示脂毒性在经典的Randle循环活化中可能起作用，至少起一部分作用。有人研究发现胰岛素对葡萄糖及促分泌剂如精氨酸及格列本脲的反应不受高浓度FFA培养的影响，这一研究结果支持了上述解释。有趣的是，来自2型糖尿病病人的胰岛在较低葡萄糖浓度培养其胰岛素分泌也表现出相同的早期胰岛素分泌的丧失（图2）。

总之，beta细胞功能受损是IGR各种状态所必需的缺陷；然而，它在空腹和葡萄糖刺激状态时是以不同的形式表现的。在空腹状态，基础胰岛素分泌率随胰岛素作用的进行性减退而增加的。因此，空腹血浆胰岛素浓度常常作为胰岛素敏感性的标志物。在给予葡萄糖刺激后，快速胰岛素释放的特异性改变是一种早期和进行性缺陷。后者可能代表一种固有的缺陷，但是其进行性衰减可受葡萄糖毒性和脂毒性的影响。

为了理解beta细胞功能失调对2型糖尿病代谢稳定的影响，我们有必要分别考虑胰岛素分泌的不同时相。为了把这个问题说清楚，我们将胰岛素分泌分为基础（吸收后）和刺激（餐后）两种状态。前者主要存在于两餐之间的时期并且在一夜之后的空腹时期起主要作用；而在碳水化合物很充足而必须被清除时，则由后者来调节葡萄糖代谢。

基础胰岛素分泌

充足的基础胰岛素分泌对于肝脏和外周组织（肌肉合格脂肪组织）的葡萄糖代谢调节十分重要。其中一个主要的作用是EGP的调节，EGP对肝门胰岛素浓度的微小变化极其敏感。在一项对健康个体的剂量－反应研究中，肝门胰岛素浓度超过基线5?U/ml时可导致肝糖产生减少多达50％[27]。而在2型糖尿病病人中只有肝门胰岛素浓度达到更高的水平才能达到相似的肝糖产生抑制[27]。考虑到基础肝糖产生和空腹血糖浓度之间具有已知的直接相关性，充足的过夜胰岛素分泌保持吸收后状态正常血糖所必需的。最近的讨论是胰岛素调节EGP究竟是一种直接的作用（也就是酶活动的调节）还是通过脂毒性和FFA供给对肝脏抑制而造成一种间接的作用[28]。尽管这个问题没有被完全解决，我们由必要回顾一下空腹血浆胰岛素浓度的轻度升高对抑制FFA释放强有力的影响[27]。在2型糖尿病病人中，胰岛素抵抗同时伴有基础胰岛素分泌不足以代偿胰岛素作用的缺陷可能能解释EGP过多的原因。

在健康个体中给予生长抑素输注同时进行高血糖钳夹试验（超过基线180 mg/dl）以造成高血糖状态，这项试验可以完全阐述基础胰岛素分泌在葡萄糖稳态完整调节中的重要作用[29]。这项试验重复进行了两次：第一次试验诱导了相对的低胰岛素血症，而在第二次试验中通过给予适量的外源性胰岛素输注恢复了基础胰岛素浓度。在这种状态下，葡萄糖利用主要通过葡萄糖浓度的量效应（葡萄糖量效应）来进行的，这在两种状态下并不相同（图3）。然而，当我们运用双同位

素技术监测细胞间的葡萄糖沉积时，基础胰岛素所发挥的主要调节作用就变得很明显了[30]。正如图3所总结的，低基础胰岛素血症伴有葡萄糖氧化的减少，厌氧性糖酵解的同时增加，Cori 循环的活化，EGP有效抑制的减弱[28]。后者与Cori循环活性呈直接的相关性(r＝0.61; P< 0.05)。而且，血浆FFA浓度更高，脂肪氧化也增加了。这项试验还表明，血浆FFA浓度及EGP呈直接的相关性(r＝0.59; P<0.05)。

这些观察结果提示，血基础胰岛素水平对于调节外周组织摄取细胞间葡萄糖十分重要，基础胰岛素分泌异常可能能加速FFA和乳酸的释放[31]。后者是葡萄糖异生的优势底物，而前者又为葡萄糖异生提供了能量，最终的结果是EGP增加和空腹高血糖。

因此纠正2型糖尿病绝对或相对的低胰岛素血症成了一种合理的治疗手段，这已经在试验上得到验证。有人研究了口服磺脲类降糖药继发性失效的2型糖尿病病人在给予餐前皮下注射长效胰岛素的同时维持一种磺脲类药的服用。与先前所作出的关于基础血胰岛素调节作用的假设相一致，吸收后血浆胰岛素浓度的改善伴随有基础肝糖产生、空腹血糖以及FFA水平的降低[32]。而且，正如空腹血糖下降和24小时血糖水平下降之间的正相关性(r＝0.90; P<0.01)所示，基础血糖水平的改善也伴随有对一日血糖谱的正面影响。这个研究结果在1型糖尿病病人中得到证实，在他们当中基础胰岛素水平的适当恢复可以改善空腹血糖水平以及一日的血糖谱[33]。

餐后胰岛素分泌

随着食物（特别是碳水化合物）摄入而增加的血浆胰岛素水平可刺激外周组织（主要是肌肉）摄取葡萄糖及抑制EGP。胰岛素对这些组织的正常生物学作用使得血糖水平只能在很小的范围内波动。目前关于胰岛素生理作用的大部分知识来自于葡萄糖钳夹试验的研究，在这些研究中血浆胰岛素浓度增加到预先设定值而血糖却保持正常。尽管这种技术很有用，必须清楚地认识由外源性输注所产生的血浆胰岛素浓度方形波状增加与beta细胞对血浆葡萄糖浓度增加所产生的生理反应有所不同。这种生理反应在本质上是双相的。在刺激状态时，beta细胞开始快速而短暂（0－10分钟）地释放胰岛素（第一时相），随后稳定而持久地增加血浆胰岛素的浓度（第二时相）。

在2型糖尿病早期及IGT病人，虽然先前讨论所述第二时相胰岛素分泌通常加强，但第一时相胰岛素释放仍几乎不可避免地丧失。尽管beta细胞双相反应的生理学和代谢意义并不十分明了，已有证据表明胰岛素分泌动力学和胰岛素快速急剧释放入肝门循环在调节葡萄糖稳态中具有一定的生理作用。

已经证明在开始输注葡萄糖后第一时相胰岛素释放和初始的葡萄糖增加之间存在显著的负相关[34]。这个研究结果提示胰岛素早期快速释放能抑制血糖浓度的上升。而且，胰岛素快速释放越多，对葡萄糖稳态的作用就越持久。在IGT病人中，给予口服葡萄糖负荷30分钟后血浆胰岛素水平和两小时血糖浓度之间存在负相关性[35]，这提示早期胰岛素反应的持续性可通过维持更久的生理血糖水平而对葡萄糖耐量产生一定的作用。

第一时相分泌时期胰岛素释放的量、持续时间、以及解剖部位（即肝静脉）提示可能作用的部位是在肝脏而不是外周组织。有研究表明第一时相和第二时相胰岛素分泌对抗衡输注胰高糖素所引起的高血糖效应均十分关键，这项研究结果支持了上述观点[36,37]。特别是即使在不存在第二时相的情况下，恢复血浆胰岛素水平的早期增加也能通过减少葡萄糖异生[37]而降低胰高糖素介导的血糖浓度增加[36]。

人体资料也支持第一时相胰岛素分泌在调节肝糖产生中的重要作用。有人在健康个体高血糖钳夹试验研究中测定了肝糖输出和组织葡萄糖摄取。血糖浓度急剧升高和随后的胰岛素双相释放伴随有肝糖产生的进行性抑制和机体组织清除葡萄糖的增加[38]。通过给予生长抑素消除第一时相胰岛素分泌然后再给予适量的胰岛素替代治疗并不伴随有葡萄糖利用的改变。相反，对肝糖产生的抑制性影响是动态变化的，尽管存在高血糖和高胰岛素血症，肝脏仍然以较高的速率释放葡萄糖。这种改变是特异性缺陷的直接结果因为通过恢复第一时相胰岛素分泌可以使肝糖产生完全正常。

这些结果与以前报道的在IGT病人中给予口服葡萄糖负荷30分钟后血浆胰岛素浓度和葡萄糖出现速率（包括肝糖产生）之间存在的关联性相一致[35]。而且，在这些同样的个体中还发现了葡萄糖出现速率和胰岛素/胰高糖素比存在负相关性。这与2型糖尿病病人在摄入混合餐后高血糖的严重程度有着特别的联系。在餐后时期，这些个体血浆胰高糖素浓度比健康个体要高，尽管他们的血浆胰岛素浓度正常或升高，未能抑制EGP而不是葡萄糖清除受损似乎能解释高血糖的原因[39]。不但2型糖尿病病人血浆胰高糖素浓度升高，而且先前的报道表明在这些个体中肝糖产生对胰高糖素输注速率增加的反应比健康匹配个体要持续增高[40]，提示对这种激素（胰高糖素）生物学作用的敏感性增加了。

尽管双相反应在静脉注射葡萄糖刺激试验中得到了完整的阐述，在给予口服葡萄糖负荷后血浆胰岛素水平的迅速上升是保持NGT所必须的。Calles-Escandon和Robbins[41]运用输注生长抑素的方法来抑制健康个体在进行OGTT试验时的早期胰岛素反应。早期胰岛素分泌的丧失伴随由葡萄糖耐量的恶化如较低的K值所示(1.9±0.4 vs. 1.1±0.3, P< 0.001)，以及更大的血糖升高。令人奇怪的是，在早期胰岛素释放丧失的同时还伴有葡萄糖诱导的产热作用的减少。Basu 等[42]采用更精密的方法研究了非糖尿病个体在给予生长抑素以抑制内源性胰岛素分泌的过程中再输注外源性胰岛素以模拟典型的健康个体和糖尿病个体的餐后胰岛素谱。同时，再输注葡萄糖，其输注的方式的量均模拟摄入50克葡萄糖后所观察到的系统运输速率。胰岛素运送方式的延迟（即早期胰岛素分泌的丧失）伴随有较高的血糖的浓度(P<0.05)以及较长的高血糖时期。这种改变主要是由EGP抑制的改变造成的。

而且，在摄入混合餐后，血浆胰岛素浓度迅速上升并有一个30分钟的高峰[43]。血浆胰岛素浓度的迅速上升伴随有胰高糖素/胰岛素比的显著降低、肝糖原增加、以及同时伴有EGP的抑制。

如果早期胰岛素释放的丧失在餐后高血糖的发病中发挥主要的作用，那么针对恢复它的治疗干预措施应该能够改善2型糖尿病病人的葡萄糖耐量。Bruce等人[44]的研究就是为了验证以生理剂量的外源性胰岛素纠正餐时早期胰岛素分泌的缺陷对2型糖尿病病人的餐后血糖升高是否有有利的影响。为了达到这个目的，对糖尿病病人在进餐的同时静脉给予同等剂量的胰岛素：1）在进餐开始的30分钟以上（即恢复早期胰岛素释放），2）同样的胰岛素谱但延迟了30分钟，3）在研究的整个过程中持续输注。只有在早期给予胰岛素的病人中明显出现了餐后葡萄糖耐量的改善。

这些结果在我们的实验室里进行了重复的验证以比较2型糖尿病病人在进行50克OGTT试验前皮下给予相同剂量（0.075u/kg机体肌肉组织）的普通胰岛素和胰岛素类似物lispro的作用[45]。速效胰岛素类似物lispro为评价口服葡萄糖负荷后恢复血浆胰岛素水平早期升高的代谢结果提供了治疗手段。尽管曲线下面积都等量增加，血浆胰岛素浓度的持续时间完全不同。注射普通胰岛素之后，血浆胰岛素在120分钟达到峰值，而lispro是在60分钟达到峰值。然而，lispro在

本试验最后3小时血浆胰岛素浓度却要比普通胰岛素低。给予lispro后曲线下血糖浓度增加面积要比普通胰岛素低46％(715±109vs.389±109mmol/300min；P<0.01)。给予lispro后曲线下血浆C肽增加面积也比普通胰岛素低(P<0.01)。为防止过度的葡萄糖升高而造成beta细胞的俭约效应可能能解释这个研究结果。试验后期血浆C肽水平较低伴随有较低的血糖和血胰岛素浓度。本研究结果与OGTT120分钟后血糖和血浆胰岛素水平之间的直接相关性相一致，提示任何恢复早期胰岛素反应的药物干预措施可以代表一种具有潜力的途径以避免慢性高血糖和高胰岛素血症。

本试验利用了双示踪子技术（持续输注3-[3H]葡萄糖并添加U-[13C]葡萄糖以强化口服葡萄糖负荷）以计算葡萄糖利用和产生率。两个试验之间的摄入葡萄糖出现速率和总的葡萄糖清除速率并无差别。但是，在开始的90分钟中，当给予lispro胰岛素时，EGP以一种更迅速和更强的方式被抑制(P<0.05)，而在进餐后晚期二者之间没有差别。血浆胰岛素浓度增加更快并不伴随有血浆胰高糖素浓度抑制更进一步加深。然而，如果计算出胰高糖素/胰岛素比的话，EGP抑制的相应持续时间也很明显（图4）。最后，本试验还间断测定呼吸气体交换，以计算底物氧化情况。尽管葡萄糖利用速率并无差别，血浆胰岛素浓度的早期升高伴随有对能量代谢的显著影响。所以事实上给予lispro后刺激了碳水化合物的氧化并更大程度地抑制了脂肪氧化。由于这两项试验之间的血浆FFA浓度并无显著差别，我们没有理由推断出那些代谢活跃的组织其FFA供应较少是解释碳水化合物氧化较高的原因。更准确地说，脂肪氧化的减少可以由Randle循环的逆向活化来解释。葡萄糖利用和葡萄糖氧化之间的差异为我们提供了测定葡萄糖无氧代谢的方法，这种代谢状态在恢复血浆胰岛素浓度早期升高后变得低下。

尽管2型糖尿病病人糖原合成占了葡萄糖无氧代谢的大部分,他们的无氧糖酵解还是非常高[4]，这提示合适的胰岛素化可能能燃烧更多的葡萄糖进入Krebs循环，降低无氧糖酵解的活性并通过竞争减少脂肪氧化。

总之，第一时相胰岛素分泌在餐后血糖稳态中起着重要的生理学作用，这已为有关动物和人体的试验所支持（表1）。这种作用主要是在肝脏发挥的，以迅速抑制内源性葡萄糖产生并抑制餐后血糖水平的升高。在2型糖尿病中，胰岛素早期快速释放的丧失是一种早期和非常普遍的缺陷，它在餐后高血糖的发生过程中可能具有一定的发病意义，提示可能需要一种有针对性的治疗干预措施。

附录：

图1

NGT伴有IFG个体（OGTT试验后2小时≤140 mg/dl；IFG/NGT；n＝8），NFG伴有IGT个体(NFG/IGT；n＝38)，IFG且IGT个体(IFG/IGT; n＝15)，这三组人群的胰岛素抵抗（HOMA）以及胰岛素分泌（来自OGTT试验的beta细胞指数）。

图2

人胰岛在有（○）或无（●对照研究）2.0mmol/l的FFA（油酸/棕榈酸：2:1）培养时胰岛素分泌增加的百分率以及2型糖尿病病人胰岛素分泌增加的百分率。

图3

在输注生长抑素的过程中给予或不给予血浆基础胰岛素替代治疗时进行高血糖钳夹试验（超过基

线160mg/dl），基础胰岛素化对细胞间葡萄糖代谢和Cori循环活化的影响。

图4

在给予普通胰岛素（●）和人胰岛素类似物lispro（■）（均按0.075u/kg非脂肪组织给予）之后再进行50克OGTT试验所发现的内源性葡萄糖产生减少和胰高糖素/胰岛素比下降。

表1

胰岛素对营养物质早期反应丧失的代谢意义

葡萄糖调节受损病史的早期特征

伴随有胰高糖素升血糖作用加强

伴随有胰高糖素介导的葡萄糖异生作用加强

摄入营养物质后内源性葡萄糖产生抑制受损

与晚期餐后高血糖呈负相关

与晚期餐后高胰岛素血症呈直接相关