门静脉高压症血流动力学代偿机制探讨

门静脉高压症血流动力学代偿机制探讨褚海波;徐睿【摘要】肝硬化门静脉高压症(portal hypertension,PHT)的并发症是门体侧支循环形成和充血性脾肿大,包括静脉曲张出血、肝性脑病、脾功能亢进,成为目前全球成人最常见的死因之一.肝内组织结构紊乱和血管调节状态失衡,包括内皮细胞功能不全、窦状隙重塑、血管增生、肝血管床阻力增加,是PHT血流动力学异常的启动因素.门静脉的高阻力和高血流状态,继发体循环和内脏循环高动力和低阻力的血流动力状态,包括门体侧支循环的开放与形成及充血性脾肿大,这是机体为适应高血流动力状态的一种代偿性反应.这种代偿机制涉及血管舒缩因子的失衡与再平衡、组织与血管重塑、神经与内分泌调节.PHT血流动力学一旦失代偿,临床则出现消化道出血、肝性脑病、脾功能亢进.本文就门静脉高压侧支循环形成和充血性脾肿大,阐明PHT血流动力学的代偿机制,为PHT的外科治疗提供有益借鉴.【期刊名称】《腹部外科》【年(卷),期】2014(027)006【总页数】3页(P460-462)【关键词】门静脉高压;侧支循环;脾肿大;血流动力学【作者】褚海波;徐睿【作者单位】261021山东潍坊,解放军第89医院普外中心;潍坊医学院研究生部【正文语种】中文【中图分类】R657.3门静脉高压症(portal hypertension,PHT)是指门静脉压力持续增高引起的一组临床症候群，与慢性肝病的发生率和死亡率密切相关。

PHT可依据病变的部位分为肝前型、肝内型、肝后型，其中肝内型以肝硬化为主[1]。

PHT的程度以肝门静脉压力梯度(肝窦门静脉楔压与自由肝静脉压之差)为标志，临床常用于评估药物降压的效果[2]。

正常情况下，餐后内脏血流增加可伴随肝内血管阻力自主下调，因此不会引起PHT。

肝硬化时，机械和血流动力学等因素(肝纤维化和肝窦状隙星状细胞收缩)导致肝内血管阻力上调，内脏血管扩张和血流增加[3] 。

内皮素-1和一氧化氮(nitric oxide，NO)是肝窦微循环重要的调节器。

PHT时，内皮细胞释放NO 不足是肝内血管阻力增加的根源。

肝静脉压力梯度≥10 mmHg会出现静脉曲张，≥12 mmHg则出现静脉曲张破裂出血。

因此，有效地控制肝静脉压力梯度<12 mmHg则可避免静脉曲张出血发生[4]。

当门静脉压力梯度(门静脉与下腔静脉压差)>10～12 mmHg时(正常<6 mmHg)，开始出现PHT的并发症。

门静脉血流阻力与肝纤维化程度密切相关。

然而，继发内脏小动脉的扩张，有助于增加门静脉的血流，以维持门静脉向肝灌注血流。

内脏小动脉扩张和血管增生是产生内脏高动力循环的重要环节。

由此可见，PHT的病理生理涉及高阻力低动力的肝内循环和低阻力高动力的体循环和内脏循环及PHT特有的侧支循环。

本文重点探讨PHT血流动力学的代偿机制，即侧支循环形成和充血性脾肿大。

一、侧支循环形成PHT与肝内、内脏和门体侧支循环形成有关。

肝内外血管重塑促成肝内血管高阻力，肝外血管高动力循环及侧支循环开放。

在高压状态下，肝内外血管会出现一种适应性改变，如剪切应力、血管增生、新生血管形成，侧支循环对缓冲门静脉压力升高起着重要作用[5]。

目前侧支血管的调节机制尚不清楚，但必竟是PHT形成后高动力循环代偿机制的关键环节。

门静脉血管阻力和血管舒缩反应决定门静脉压力和静脉曲张破裂出血[6]。

门体侧支循环形成的程度，反映机体自身的代偿保护能力。

同时启迪外科医生的创新思维，构建外科治疗的新途径[7]。

PHT时，持续性肝外血管扩张会导致高动力循环障碍。

研究表明，血管扩张与血管扩张剂增多和血管收缩低反应有关，后者称“血管低收缩性状态”[8]。

临床上发现，门静脉压力升高先于静脉曲张破裂出血之前。

胃静脉曲张发生率为25%，胃静脉曲张出血率明显低于食管静脉曲张[9]。

门体侧支分流是PHT固有的结局，这些侧支可发生在消化道任何地方，也可在消化道之外。

肝外PHT时，侧支循环丰富，包括胃网膜静脉、胃短静脉、胃左静脉、左结肠静脉和自发的脾肾分流。

门静脉压力升高初期，既有血流量增多，也有血管阻力增加，或两者均有。

内脏系统血管紧张度调节包括内在和外部两方面，许多代谢终末产物(腺苷)、内皮衍生物(NO)、神经递质(乙酰胆碱)可降低血管紧张度，导致血管扩张。

此外，血管紧张度、结构改变(血栓、纤维化、剪切应力、细胞再生)增加全肝阻力。

门静脉血流增加导致高血流动力学状态，液体潴留，并累及其他器官，如肝硬化心肌病、肝肺综合征、肝肾综合征，最终侧支血管形成。

VEGF可诱导血管增生，加速PHT侧支循环形成。

门静脉血流增加可维持门静脉灌注，门体侧支的开放则标志着PHT的加剧与恶化[10]。

PHT 时，门静脉阻力和血流量增加，外周血管扩张，体循环阻力下降，血容量增多，内脏血流和心脏射血指数增加，由此形成高动力循环状态。

门体侧支形成，以分流高压的门静脉血流入体循环，侧支循环成为反映门静脉高阻力和高流量的体外标志。

门体侧支循环形成有助于平衡肝血管阻力和门静脉血流，增加回心血量。

门体分流可促进eNOS上调，导致NO产生过剩。

门体侧支通路和过剩的血管扩张因子能促进外周小动脉扩张，体循环和内脏循环血管扩张会导致体循环阻力减少，心输出量和内脏血流增加[11]。

多数学者认为，PHT原发于门静脉血流阻力增加，继发于内脏血流增加。

PHT对促成肝内阻力增加，高动力循环，侧支循环形成，血管反应性(舒张和收缩)起着关键作用。

在血管活性物质中，NO是重要的血管扩张剂，内皮素-1和前列腺素是主要的血管收缩剂。

高反应性和血管收缩剂产生过剩与低反应性和血管扩张剂产生受损之间的平衡，促使肝窦状隙血管增多。

目前认为，内皮细胞激活肝星状细胞，诱发血管重塑。

它属于剪切应力环境下一种门静脉血管壁适应慢性反应。

此外，血管增生、新生血管萌芽、门体侧支循环开放是血管反应、血管重塑、血管增生的一种代偿过程[12-13]。

一旦门体侧支循环发展，则会出现PHT的主要并发症，如消化道出血、肝性脑病、败血症。

资料显示，门静脉高压与内皮细胞功能不全有关。

肝窦状隙内皮细胞功能不全可减少血管扩张因子产生，有助于增加肝内/肝窦状隙微循环阻力，成为门静脉高压的启动因素。

PHT时，体循环和内脏循环内皮细胞功能不全，血管舒张分子产生过剩，动脉扩张。

动脉扩张和门体侧支循环形成可加剧PHT [14]。

肝窦状隙是肝血流调节的重要部位，肝星状细胞包绕窦状隙，具有收缩和舒张功能[15]。

PHT肝内循环处于血管调节失衡状态(血管收缩因子多于血管舒张因子)，体循环则恰恰相反。

肝内血管增生和纤维化可增加肝窦状隙阻力，导致PHT。

可以认为，窦状隙重塑和肝星状细胞覆盖血管增多是肝硬化病理特征之一[16]。

研究证实，肝窦状隙血管阻力增加与肝细胞肿胀窦状隙狭窄有关。

活化的肝星状细胞具有促进细胞外基质合成和收缩血管功能，是肝纤维化和PHT形成的重要细胞[17]。

肝循环异常，功能上血管紧张度增加，血管舒张受损。

解剖上窦状隙重塑，血管增生，静脉血栓形成，血管曲张，这样就可导致肝血管阻力增加，产生PHT。

此类血管的改变不仅限于肝脏，其他内脏均可存在，如心、肺、肾、脑。

门体侧支血管形成存在的不良后果包括肝性脑病和上消化道出血，这是侧支循环失代偿的重要标志。

PHT常见的侧支循环包括门静脉-脐静脉分流、门静脉-奇静脉分流、门静脉-直肠静脉分流，以门-奇分流自然代偿为多见。

这一通道中食管静脉丛特殊的解剖结构，决定了临床上极易发生曲张静脉破裂出血，甚至致命。

胃后静脉可与肾脏形成分流，是常见脑病的原因之一。

据统计，胃后静脉与肾分流脑病的发生率远远超过胃左静脉和胃短静脉。

肝硬化病人约50%有食管静脉曲张，每年有5%～15%病人静脉曲张形成或加重[18]。

这就意味着了解侧支循环发病与代偿机制，对认识PHT的本质具有重要的指导意义。

二、充血性脾肿大门静脉由脾静脉和肠系膜静脉汇合而成，无瓣膜是其解剖特征，脾脏是唯一汇入门静脉系统的实质器官。

门静脉高压时，门静脉血液反流，脾脏作为一个辅助容量器官，以缓冲门静脉的高压血流状态，因此脾肿大则成为PHT的症候群之一[19]。

传统的观念认为，PHT脾肿大是一种被动充血性脾肿大，淤血继发充血是其病理特征。

现代的观念认为，脾肿大除脾充血肿大外，还伴随脾红髓充血、血管增生与纤维化、淋巴组织增生与活跃。

实验研究表明，脾肿大白髓组织增生，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上调，提示脾脏仍具有一定的免疫功能[20]。

PHT时，脾脏血管增生与缺氧、氧化应激、炎症、剪切应力等因素有关。

脾血管增生可调节门体侧支循环和增加脾血流量，这是脾脏重要的病理生理标志[21-22]。

大鼠的实验模型显示，VEGF可诱导内脏血管增生，新生血管形成能促进门体侧支和内脏高动力循环的发展[23]。

脾脏循环可通过降低血管阻力来应对PHT的血管性反应。

门静脉压力升高时，脾脏小动脉扩张，这样间接增加了门静脉系统的灌注量。

血管活性分子调节动脉平滑肌的动态平衡。

如循环中血管扩张剂(胰高血糖素、乙醇胺)含量增加及原位或旁路的血管扩张介质(NO、降钙素基因相关肽、P物质、PGI2、肾上腺髓质素、TNF-ɑ、精氨酸升压素)的分泌与激活，引起血管收缩反应性降低，这可能是脾脏充血的主要原因[24-25]。

PHT时NO的产生增加，检测NOSmRNA表达发现脾脏血管系统是NO释放源之一。

NO能使内脏充血，侧支循环增多，机体呈现高血流动力状态[26]。

脾肿大是PHT一种不敏感的信号,脾脏的大小与静脉曲张的程度无相关性。

若有自发性门体分流存在，则不会出现脾肿大。

可见，门体侧支形成和脾肿大均是PHT血流动力学代偿的体现。

侧支循环失代偿可发生出血和脑病，脾肿大失代偿则发生脾功能亢进。

PHT伴脾肿大和脾功能亢进，64%有多种外周血细胞减少，36%有单一血细胞减少，52%有骨髓增生。

因此，外周血细胞减少，骨髓幼稚血细胞增生、活跃，是脾功能亢进重要的指标[27-28]。

PHT时，脾脏每分钟血流量高于正常4倍，动静脉压力梯度减少，这与脾肿大血流阻力降低有关。

低外周阻力有利于增加动脉毛细血管直接开放于脾窦和脾窦与脾索的表面积。

脾脏血管铸型研究发现，脾肿大动脉通路增多，且与脾血流量增加有关[29]。

Stutte等[30]观察发现，脾肿大红髓小动脉和毛细血管数量比正常脾明显增多，脾血管的异常增多支持脾肿大不是一种简单被动充血结果。

红髓量增加伴随笔毛微动脉增多，以维持病理状态下脾脏的密度。

脾脏是一个高度血管化的器官，血流通过脾脏相当复杂。

中央小动脉延续，穿出白髓进入红髓的血管称为笔毛微动脉。

这些动脉毛细血管终结于红髓的网状内皮组织内。