去泛素化在NF-κB信号通路调节中的作用
NF-κB信号通路热点问题大揭秘（1）：NF-κB信号通路的泛素化修饰研究
NF-κB信号通路热点问题大揭秘（1）：NF-κB信号通路的泛素化修饰研究「信号Pi」专栏信号Pi，读曰「信号派」，是CST新推出关于信号通路研究中痛点和热点逐一击破类系列软文。
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本期靶点：NF-κB。
期待不定期更新的日常。
一提到NF-κB，或者p65，估计小伙伴们都不陌生，它在免疫信号通路中的地位和研究频度，估计与肿瘤研究中p53不遑多让。
NF-κB上下游研究相对明晰，做来做去似乎就那几个关键蛋白，让研究人员觉得乏善可陈。
但，真的这样么？现在NF-κB信号通路的热点问题到底在哪儿？未来可以挖掘的新的研究方向还有哪些？我们怎么从数以万篇的文献当中找到自己研究的新思路呢？本短文将通过梳理NF-κB信号通路近年来的的研究热点，以点带面部分解决您心中的困惑，希望能够为您的NF-κB相关研究带来一点灵感。
一、 NF-κB信号通路简介NF-κB信号通路作为很多免疫细胞共有的核心信号通路，承接多种免疫相关受体传递的信号，通过NF-κB(NF-κB)/Rel蛋白家族成员转位进入细胞核，并组合为转录因子复合物，调控多种下游基因的表达并介导多种生物学过程（如增殖、凋亡、炎症、血管生成、肿瘤细胞恶性转化、迁移等），在多种疾病中扮演着至关重要的角色。
NF-κB(NF-κB)/Rel蛋白家族包括NF-κB2 p52/p100，NF- κB1 p50/p105，c-Rel，RelA/p65和RelB几个亚类1-3。
这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调控众多的生物学过程，如先天性和获得性免疫、炎症、应激反应、B细胞形成、淋巴器官的生成等。
在经典的通路中，NF-κB/Rel与IκB结合并被其抑制。
促炎症因子、LPS、生长因子和抗原受体激活IKK复合体(包含IKKβ、IKKα和NEMO)，后者磷酸化IκB蛋白，导致IκB 蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF-κB被释放出来。
活化的NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-κB或单独或与其他转录因子如AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。
UCHL1调控NF-κB信号通路在单核细胞驯化免疫中的作用
网络出版时间：２０２４－０４－１１１０：４１：２２ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０４１０．１８１７．０１４◇抗炎免疫药理学◇ＵＣＨＬ１调控ＮＦ κＢ信号通路在单核细胞驯化免疫中的作用王洪民，马子涵，潘雅颖，高晓明，龚方苑（苏州大学基础医学与生物科学学院，江苏苏州 ２１５１２３）收稿日期：２０２３－１１－２０，修回日期：２０２４－０１－１１基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ３１５７０８６８）作者简介：王洪民（１９８７－），女，硕士，助理研究员，研究方向：自身免疫病，Ｅ ｍａｉｌ：ｈｍｗａｎｇ＠ｓｕｄａ．ｅｄｕ．ｃｎ；马子涵（１９９０－），女，硕士生，研究方向：自身免疫病，共同第一作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｍａｚｉｈａｎ０８２７＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ；高晓明（１９６２－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：自身免疫病，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｘｍｇａｏ＠ｓｕｄａ．ｅｄｕ．ｃｎ；龚方苑（１９８４－），女，博士，副教授，硕士生导师，研究方向：肿瘤免疫及自身免疫病，通信作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｏｎｇｆａｎ ｇｙｕａｎ＠ｓｕｄａ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３１１０７１文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０４－０６３７－０９中国图书分类号：Ｒ３９２ １１；Ｒ３９４ ２；Ｒ５９３ ２摘要：目的 探究去泛素化酶在单核细胞驯化免疫中的作用及机制。
方法 Ｑ ＰＣＲ检测单核细胞驯化免疫中去泛素化酶相关基因的表达情况；ＥＬＩＳＡ法检测去泛素化酶对驯化的单核细胞分泌肿瘤坏死因子 α（ＴＮＦ α）水平的影响；双荧光素酶报告基因检测系统测定去泛素化酶对ＮＦ κＢ信号通路的影响。
双荧光素酶报告基因检测系统测定：ＵＣＨＬ１对ＮＦ κＢ信号通路的影响、ＵＣＨＬ１与ＮＦ κＢ信号通路关键信号分子之间的作用及ＵＣＨＬ１影响ＮＦ κＢ信号通路所依赖的酶活性；ＥＬＩＳＡ法检测ＵＣＨＬ１对单核细胞驯化作用中ＴＮＦ α分泌水平的影响。
NF-κB信号通路
1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH)
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NF-κB 经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的泛素 化，和下游信号通路激活。
RIP3
在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序 （RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重 要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是 正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号 通路的激活。
★ 在一些情况下， TRAF3可以诱导NIK的泛素化和降解，抑制信 号通路的激活。但是这时候，其他 TRAF家族成员可以介导TRAF3的降 解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白 在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
2. RIPS——受体作用蛋白
NF-κB家族由P50、P52、P65、 c-Rel和RelB五个成员组成。它们 分别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构 域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存 在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域， 它们的同型二聚体可以抑制转录。
通过调节NF-κB通路中的IκBα抑制乳腺癌的研究进展
通过调节NF-κB通路中的IκBα抑制乳腺癌的研究进展房尚萍,李海源,丁磊,朱晨旭综述,李鹏飞审校(皖南医学院麻醉学院,安徽芜湖241001) 摘要:NF-κB与乳腺癌之间存在着密切的关联,可在药物和基因方面来调节IκBα在NF-κB通路中的含量和状态对该通路产生预期影响,进而了解其在乳腺癌治疗研究方面的进展㊂抑制IκBα磷酸化,从而抑制NF-κB活化;上调IκBα含量,降低NF-κB活化;增加p-IκBα含量,促进NF-κB活化入核㊂观察其对乳腺癌的影响㊂IκBα具有抑制乳腺癌细胞增殖侵袭,解除或缓解乳腺癌细胞治疗耐受,促进乳腺癌细胞的凋亡,可能成为乳腺癌治疗中的靶点或指示分子㊂关键词:IκBα;乳腺癌;NF-κB中图分类号:R737.9 文献标志码:A 文章编号:2096-305X(2021)01-0104-05Research Progress on the Inhibition of Breast Cancerby Regulating IκBαin NF-κB PathwayFang Shangping,Li Haiyuan,Ding Lei,Zhu Chenxu,Li Pengfei(Department of Anesthesia,Wannan Medical College,Wuhu241001China)Abstract:NF-κB is strongly associated with breast cancer,and its role in the treatment of breast cancer is understood to be in⁃fluenced by pharmacological and genetic regulation of the level and status of IκBαin NF-κB pathway.Phosphorylation of IκBαwas in⁃hibited and activation of NF-κB was restrained.Content of IκBαwas increased and activation of NF-κB was decreased.Content of NF -IκBαwas increased and activation of NF-κB into the nucleus was promoted.Measures above were taken to observe its effect on breast cancer.IκBαcan inhibit the proliferation and invasion of breast cancer cells,relieve or alleviate the treatment tolerance of breast canc⁃er cells,and promote the apoptosis of breast cancer cells.IκBαmay be a target or indicator in the treatment of breast cancer.Key words:IκBα;breast cancer;NF-κB IκBα为IκB(inhibitor of NF-κB)家族中九个成员之一,是一种对NF-κB有抑制作用的蛋白分子㊂其分布广泛,在真核细胞内均有表达[1]㊂在通路中若IκBα发生含量上的变化或活性失调时,便可诱使NF-κB的活性改变,从而导致各种疾病的发生㊂正是由于上述的特殊作用,近年来该分子在于肿瘤方面的研究越发广泛㊂正如人们所了解的,肿瘤已逐渐成为谈之色变的恶性疾病之一㊂作为一类多阶段㊁多基因共同参与演化的疾病,其机制十分复杂,近年来该患病率也是不断增加,因此对于肿瘤治疗的研究迫在眉睫㊂本文将以乳腺癌为主简要阐述IκBα在其研究治疗方面的进展㊂1 IκBα的结构与功能1.1 IκBα的结构与家族成员相似,IκBα具有5~7个锚蛋白,皆是由30个氨基酸残基组成[2]㊂IκBα的结构可分为3个部分:N端㊁C端及中间锚蛋白重复的区域㊂N端的主要的功能是接收磷酸化以及泛素化信号,调节控制其泛素化以及降解;此外,N端重复的锚蛋白片段可与NF-κB亚基C端的同源域结合,覆盖NF-κB的核定位信号区,从而抑制NF-κB向细胞核迁移[3]㊂C端富含酸性氨基酸和苏氨酸序列,主要的作用是维持结构牢固以及抑制NF-κB 与DNA的结合㊂1.2 IκBα的功能由NF-κB经典通路可知,当该通路处于稳定状态,IκBα结合P50㊁P65形成一种复合状态,并以一种无活性的形式存在于胞浆中,因此在一定程度上抑制NF-κB㊂主要表现为抑制蛋白激酶A催化NF-κB亚基磷酸化㊁抑制NF-κB核转录㊁抑制NF-κB与DNA结合[2]3862-3872;然而,当细胞受到401锦州医科大学学报J Jinzhou Medical University2021Feb.42(1) 基金项目:安徽省大学生创新创业训练项目,项目编号:s201910368028㊂ 作者简介:房尚萍(1989),女,安徽芜湖人,实验师,硕士学位,主要研究方向为脓毒症预防预警机制研究㊂胞外刺激(TNF㊁IL-1)时,将会导致肿瘤坏死因子受体相关死亡域蛋白(TRADD)㊁相关死亡结构域蛋白(FADD)㊁髓样分化蛋白抗原(MyD88)㊁肿瘤坏死因子受体相关分子(Traf6)㊁人白介素受体相关激酶(IRAK)的活化,从而引起分裂酶原蛋白激酶(MAPK)的激活,进而对该通路中的IκB 激酶(IκB kinase,IKK)复合体引起活化㊂被激活的IKK 能够对位于IκB 中的N 端32以及36位的丝氨酸起到磷酸化的作用,泛素化分解已经被磷酸化的IκBα中位于21以及22位赖氨酸并且使分离NF-κB㊂由于IκBα的降解,暴露出了NF -κB 分子的核信号区,该条件激发了NF-κB 的转录进程以及磷酸化的进行并且促进其进入核内,使得其中相关的基因发生转录表达和细胞因子的释放[4],见图1㊂另外,人们发现IκBα能够在细胞质与细胞核间进行干预,并发挥着举足轻重的作用㊂因此我们可推断IκBα不仅可以抑制NF-κB 的激活,还可对NF-κB 进行反馈调节㊂图1 IκBα激活通路图2 乳腺癌近年来,肿瘤逐渐发展到谈之色变的地步,据统计我国每年有200多万人死于肿瘤,死亡人口约达到患病人口的1/4㊂以乳腺癌为代表,这一疾病已成为对于全球妇女健康来说所面临的最为严重的威胁之一,据2018年的统计,全球新增的癌症人数约有1810万例,其中患乳腺癌的人数已达到210万例之多,约占总量的11.6%,另外在新增的癌症死亡人数以及女性癌症死亡人数等数据中该病均居于首位[5]㊂而且中国的乳腺癌发病率仍呈逐年上升的势态[6]㊂虽然现今的医疗技术对于乳腺癌而言,在诊断以及相应的治疗方面已经取得了较大的进步,但大部分人仍遭受着该疾病的折磨甚至因此失去生命,故对于乳腺癌方向的研究迫在眉睫㊂2.1 乳腺癌的病因及临床表现乳腺癌的发病机制尚不清楚㊂目前临床及科学界较为认同的有乳腺癌细胞的免疫逃逸[7]和NF-κB 信号通路的异常活化,在临床上只能在病因㊁大体临床表现以及常见的实验室检查中获取信息,对于乳腺癌做出诊断㊂2.1.1 病因根据流行病学调查,主要原因大致可分为3类:外在因素㊁内在因素以及其他的一些具有影响的危险因素㊂外在因素包括:物理㊁化学和生物因素;其中具有代表性且较为明确的为化学物质和电离辐射[8]内在因素包括:遗传因素㊁年龄㊁月经情况[9]㊁性激素水平[10]以及机体免疫状态;其他的因素则包括:肥胖㊁脂肪摄入㊁吸烟㊁饮酒㊁结501房尚萍,等:通过调节NF-κB 通路中的IκBα抑制乳腺癌的研究进展婚生育的状况以及不良心理因素㊂近年来的心理学研究统计可发现,非健康心理不仅可能会诱导甚至对乳腺癌的发生起着直接作用,对于患者预后还明显的影响[11]㊂2.1.2 临床表现乳腺癌的早期多无明显症状,但随着病程的发展,其主客观上的症状逐渐显现㊂大多数患者在有明显的不适或症状时就医,疾病情况也较发展的较为严重㊂其临床上的主要表现为:乳房内可触及肿块㊁可有持续性的刺胀痛和皮肤表面的变化,乳头㊁乳晕的色泽及外观的改变,乳头出现分泌物或增多和相应部位的淋巴结肿大[12]㊂2.2 治疗随着当今医疗水平的发展,乳腺癌治疗的理念及方法也随着时代的变迁而不断发生变化㊂在现代医学概念中,我们不能将乳腺癌与炎症样单纯的生物性疾病归为一类,只靠单一的治疗,而是需要更加综合和专业的治疗㊂而现今乳腺癌的治疗方案主要有:手术㊁放化疗㊁中医治疗㊁内分泌治疗㊁运动治疗以及分子靶向治疗[13]㊂3 IκBα在乳腺癌中的治疗进展在当今,对于乳腺癌的研究主要是癌细胞的增殖㊁侵袭㊁迁移以及对化疗㊁放疗的耐受㊂这同时也是在临床上对乳腺癌治疗的棘手问题㊂最近的研究表明,NF-κB与乳腺癌之间存在着密切的关联, NF-κB通路有可能成为治疗乳腺癌的一个突破口㊂故与NF-κB通路相关的IκBα的研究也是较为广泛的,可主要分为三类:抑制IκBα磷酸化,从而抑制NF-κB的活化;上调IκBα的含量,降低NF-κB的活化;增加p-IκBα的含量,促进NF-κB的活化入核㊂3.1 在抑制IκBα磷酸化方面的研究3.1.1 抑制乳腺癌细胞增殖侵袭在药物方面,牛敏等人[14]的研究发现1-Nitro -2-acylhydrazine-phenylalanine(C7)可使IκBα的磷酸化受到抑制,阻断P65蛋白发生核易位进程,阻断其转录活性可降低核内NF-κB/P65的表达㊂之后,使得基质金属蛋白酶2以及基质金属蛋白酶9的表达降低,从而降低了MCF-7细胞在生物体内的转移能力㊂李素萍等人[12]在研究中发现,除了对乳腺癌可进行一般治疗的同时,还可辅以适量的运动,这样对细胞内IκBα的磷酸化发挥一定抑制的作用,从而调节NF-κB的活性,减少癌细胞的增殖,再对肿瘤细胞的免疫逃逸进行抑制,最终达到促进癌细胞凋亡的效果㊂匡枫等人[15]发现人源性激肽释放酶结合蛋白可以通过抑制肿瘤细胞和人脐静脉内皮细胞中P65的表达㊁核本地化和IκBα的磷酸化,降低NF-κB转录活化来对肿瘤血管的生成起到明显的抑制作用,通过该路径来抑制NF-κB血管形成目标基因的表达,最终达到抑制血管形成的目的㊂阿里麦什和曼达尔等人[16]通过研究发现石榴乳剂(PE)降低乳腺肿瘤发生过程中环氧合酶-2和热休克蛋白90的表达,以及阻止IκBα的分解,从而来阻止NF-κB由胞浆向核内迁移的过程,增加Nrf2的表达和核易位㊂朱莉娅和斯珀利奇[17]通过对于假蝶呤(pseudopterosins)在乳腺癌中的作用中发现假蝶呤可通过抑制白血病细胞和乳腺癌细胞中κ光多肽基因增强子P65和IκB 的磷酸化,具有阻断NF-κB通路的功能㊂Huan和Chen[18]对于α-连环蛋白的研究,发现α-连环蛋白与IκBα蛋白之间存在相互作用,通过抑制其泛素化及其与蛋白酶体的联系,稳定IκBα㊂阻止了RelA(P65)和P50的核定位,进而导致肿瘤坏死因子-α㊁IL-8和RelB的表达降低;缺乏类泛素化的α-连环蛋白突变体与IκBα减少了交互,从而防止IκBα的泛素化,从而降低了NF-κB靶基因TNF -α㊁IL-8㊁血管内皮生长因子(VEGF)和尿激酶(uPA)的表达㊂在基因方向上,吉川秀隆等人[19]发现(small interfering RNA,siRNA)介导的Tripartite motif-44,三重基序蛋白-44(TRIM44)基因敲除可显著降低MCF-7和MDA-MB-231细胞中NF-κB和IκBα的P65亚基的磷酸化,MCF-7和MDA-MB-231细胞的分裂增多和MDA-MB-231细胞的转移受到抑制㊂3.1.2 解除或缓解乳腺癌细胞治疗耐受在药物方面,廉开礼[20]发现通过干扰MDA-MB-231细胞的肿瘤坏死因子-α-诱导蛋白8样3 (TNFAIP8L3/TIPE3)表达后,蛋白激酶B㊁IκBα和p65的磷酸化均有降低㊂另外TIPE3可以增强MCF-7细胞对阿霉素的耐受能力,该结论是通过激活NF-κB信号通路中P-糖蛋白的表达来实现㊂因此,TIPE3可能是乳腺癌治疗中的新的靶点㊂Yonghua和Shi[21]发现卡夫唑米作为一种第二代蛋白酶体抑制剂,单用卡夫唑米对乳腺癌细胞有细胞毒性作用,并通过增强多柔比星(DOX)诱导的氨基末端激酶(JNK)磷酸化和抑制DOX诱导的IκBα降解而增强DOX诱导的细胞毒作用和凋亡㊂据研究其在体外对乳腺癌有较强的抗肿瘤作用,能601锦州医科大学学报 2021年2月,42(1)降低乳腺癌细胞对DOX的耐受性㊂故可以推测卡夫唑米与DOX联合应用,能有较好的效果㊂在基因方向上,AL和海因发现[22]Ras相关的C3肉毒素底物1(Rac1)的抑制降低了细胞外调节蛋白激酶1/2以及IκBα的磷酸化程度,从而降低了癌细胞中的抗凋亡蛋白以及骨髓细胞白血病蛋白l(Mcl-1蛋白)的产生㊂3.2 在上调IκBα方面的研究3.2.1 抑制乳腺癌细胞增殖侵袭在药物研究中,TO901317作为肝X受体(LXRs)的合成激动剂,对肝X受体α(LXRα)基因有很高的亲和力㊂涂剑等人[23]通过对TO901317进行研究发现,TO901317可随着浓度的增加上调LXRαmRNA的表达㊂同时,通过抑制NF -κBP65的表达,IκBα表达则相应的上升,从而来对体外MCF-7细胞的侵袭和迁移发挥抑制作用㊂吴蔼林[24]发现通过增加IκBα含量,飞燕草素(Dp)可以对MDA-MB-453细胞和BT-474细胞的增殖起到一定的抑制作用,其中40及80μmol/ L Dp处理效果尤为显著㊂克莱尔和Barbieux[25]发现DNA损伤结合蛋白(DDB2)通过诱导IκBα的转录而降低乳腺肿瘤的侵袭性㊂在基因方向上,杨柳[26]发现可通过Metadherin (MTDH)沉默抑制NF-κB/IκBα通路活性,使IκBα的mRNA以及蛋白的含量有所上升,从而抑制MCF-7细胞增殖㊂3.2.2 解除或缓解乳腺癌细胞治疗耐受在基因方向上,杜锐凯[27]发现,与正常乳腺组织相比,乳腺癌肿瘤组织中膜联蛋白A3 (ANXA3)的表达在mRNA和蛋白都有明显的上升㊂通过增加IκBα的表达抑制ANXA3的表达从而来实现对NF-κB通路活动的抑制,从而引起间充质-上皮样转化过程以及乳腺肿瘤的干细胞状态的转化,进而导致该细胞的侵袭性下降以及分裂增殖能力上升㊂因此应用降低ANXA3表达联合阿霉素的方案对于乳腺癌的医治将成为可能㊂3.2.3 促进乳腺癌细胞凋亡就基因方面而言,罗杨婧婷[11]发现长链非编码RNA母系表达基因3能够降低MCF-7细胞中B 淋巴细胞瘤-2基因的表达,并通过抑制MCF-7细胞中IκBα的磷酸化和NF-κBP65㊁NF-κBP50的核转位,增加Caspase-3在MCF-7细胞中的表达诱发细胞的凋亡㊂3.3 在上调p-IκBα含量方面的研究3.3.1 抑制乳腺癌细胞增殖侵袭在药物研究方面,韩翰[28]发现肿瘤坏死因子相关诱导配体通过刺激转录因子IκBα的磷酸化水平㊁降低表皮生长因子受体的表达而抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的转移能力㊂Lili,jiang[29]发现有丝分裂调节剂(PIMREG)与NF-κB的RER 同源结构域与IκBα相互竞争,通过干扰NF-κB/ IκB-α负反馈环,促进NF-κB的核聚积以及转录活性,使NF-κB激活,能够促进乳腺癌的侵袭性㊂因此将可能成为乳腺癌治疗的新靶点㊂在基因方面,Eun Hee和Han[30]发现AKCI通过调控p53/p21/CDC2/cyclinB1通路与IκBα的相互作用,Aurora激酶C(AURKC)在Ser32处磷酸化IκBα,间接诱导NF-κB活化,从而降低聚丙烯酸甲酯诱导的NF-κB的活化㊂使得MDA-MB-231细胞的转移和侵袭受到明显抑制,从而减少细胞株并抑制肿瘤生长㊂4 结 论IκBα具有抑制乳腺癌细胞增殖侵袭,解除或缓解乳腺癌细胞治疗耐受,促进乳腺癌细胞凋亡的作用,IκBα可能成为乳腺癌通路治疗中的靶点或指示分子㊂5 展 望IκBα为IκB(inhibitor of NF-κB)家族中九个成员之一,作为核因子kappab(NF-κB)的一种抑制蛋白,在各种细胞中均有存在㊂具有抑制NF-κB的活性的功能㊂此外,由于其分布广泛且在NF -κB通路中发挥着呈递信息等至关重要的作用㊂因此在IκB家族中对于IκBα的研究也是最为丰富的,尤其在肿瘤方向的研究近年来,肿瘤逐渐被人们所了解,且具有很高的死亡率,即便科研界对于部分肿瘤的研究有了一定的了解,但其中机制及其治疗仍是公认的棘手问题㊂其中以乳腺癌最具有代表性,其发病人群广泛,由于该疾病在发展过程中易发生增殖㊁转移㊁侵袭甚至对于放化疗具有一定的耐受性,故对于治疗来说仍是较为棘手的㊂由于其分布广泛且在NF-κB通路中发挥着呈递信息等至关重要的作用,在通路中若IκBα发生含量上的变化或活性失调时,便可诱使NF-κB的活性改变,从而导致各种疾病的发生㊂就此,IκBα可能成为乳腺癌通路治疗中的靶点或指示分子㊂然而其更不仅在NF-κB通路中起作用,对于其他机制仍需进一步研究了解㊂701房尚萍,等:通过调节NF-κB通路中的IκBα抑制乳腺癌的研究进展参考文献:[1] Hu X,Zhang H,Zhuang L,et al.Ubiquitin-Fold modifier-1participates in the diabetic inflammatory response by regulatingNF-κB p65nuclear translocation and the ubiquitination and 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去泛素化在NF-κB信号通路调节中的作用
去泛素化在NF-κB信号通路调节中的作用Edward W Harhaj1, Vishva M Dixit21Department of Microbiology and Immunology, Sylvester Comprehensive Cancer Center, The University of Miami, Miller School of Medicine, 1550 NW 10 Avenue, Miami, FL 33136, USA; 2Department of Physiological Chemistry, Genentech Inc., 1 DNA Way,South San Francisco, CA 94080, USA核因子kappa B（NF-κB）是一种非常关键的调控因子，参与多种生物功能，包括先天和适应性的免疫以及细胞的生存等。
NF-κB的激活严格受到一种慢性信号的调节，这一信号会导致持续性的炎症以及癌症。
由关键信号分子E3连接酶介导的泛素化途径对NF-κB信号通路具有重要的调控作用。
去泛素化(DUBs)可抵抗E3连接酶，因此在下调NF-κB信号通路以及维持稳态时，其有重要的作用。
通过特异的去泛素化，如A20和CYLD，可以了解NF-κB信号通路的下调途径，进而为慢性疾病以及癌症提供治疗的可能。
核因子kappa B(NF-κB)/Rel代表了一种真核转录因子家族，这一家族是基因的主要调控因子，可以控制先天和适应性的免疫反应。
NF-κ B 家族的蛋白都含有约300个氨基酸组成的RHD 结构域，这一结构域包括DNA结合区、核定位区以及二聚化区。
NF-κ B 家族成员可以形成同源或异源的二聚体，包括p65/RelA, c-Rel, RelB, p105/p50 以及p100/p52。
在细胞质中，NF-κB被抑制蛋白或IκBs抑制，所以呈现非活性状态，这些抑制蛋白可以阻止NF-κB的核定位以及与DNA的结合。
去泛素化酶锌指蛋白A20调控NF—κB信号通路的研究进展
去 泛素 化 酶 可 将 泛 素 从 被 泛 素 标 记 的靶 蛋 白 上 切割 下来 ， 从 而 逆转 泛素 化 。如移 除 Ｋ４ ８多 聚泛
素化 链 可 以挽 救靶 蛋 白不 被降解 ， 移 除 Ｋ６ ３多 聚泛
素化 链 可 以调 节蛋 白的转 运 和信号 转导途 径 ］ 。也 可 以通 过更 改 泛 素 的数 目和连 接 类 型 来 编 辑 泛 素 化链 ［ ５ ｊ 。Ａ ２ ０就是 典型 的修改 泛素 连接类 型 的泛 素
自发不 可控 的多器 官炎 性 反 应 而 发生 围产 期 致 死 ，
ＮＦ 一 Ｂ活 化往 往 是 瞬 问的ｌ ３ ］ ， 体 内存 在 多 种机 制 下调 ＮＦ — Ｋ Ｂ信 号 通 路 。如 Ｉ Ｂ — ａ亦 是 ＮＦ — Ｂ活
化 后 的 目的基 因 ， 从而形 成一 个负 反馈 调节通 路 。
垦
壹 ２ ０ １ ３ 年２ 月 第３ ３ 卷
第１ 期
Ｉ ｎ ｔ Ｊ Ｄ ｉ ｇ Ｄ ｉ ｓ 。 Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ５ ， ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ３ ３ ， Ｎ ｏ ．１
・
４ ３ ・
・
综述 ・
去 泛素 化 酶锌 指 蛋 白 Ａ ２ ０调 控 ＮＦ — Ｋ Ｂ信 号通 路 的研 究 进展
ＮＦ — Ｂ在天然 免 疫 、 适应 性 免 疫 和 细胞 生存 等
众 多生 理 活动 中扮 演着 关 键 调 节 位点 的角 色 ， 其 过 度活化 会 导致炎 性 反 应 和肿 瘤 。因此 ， ＮＦ 一 Ｂ信 号 通 路在 多个 位点 上 被 多个 机 制 严 格调 控 ， 其 中去 泛 素化酶 （ Ｄ ＵＢ ） Ａ ２ ０对 关 键 信 号分 子 的 泛 素 化 和 去 泛素化 为重 要调节 机制 ＿ １ ］ 。在小 鼠 中敲除该 基 因会
NF-kB信号通路(图文)
NF-kB信号通路NF-kB在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码急性期反应蛋白、细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子、转录和生长调控因子等。
通过调控多种基因的表达，NF-kB参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生等多种生物进程。
NF-Kb:是一个二聚体,标准的NF-kB为p50和p65的二聚体。
P50（P105的处理产物，两者都被称为NF-kB1）,P52(p100的处理产物,两者都被称为NF-kB2)，REL(也被称为cREL)，REL-A(也被称为P65)和REL-B。
这些蛋白质二聚化形成功能的NF-kB。
除了REL-B只能与P50或者P52有效的结合外，存在所有的同源或异源二聚体组合的可能性，并且都具有NF-kB的活性激活剂：多种之病原的组分例如脂多糖，前炎性细胞因子，如TNF、IL-1及丝裂原等在内的多种信号一、经典的NF-kB活化途径的活化过程：1、静止状态时，NF-kB以无活性的潜在状态存在于细胞浆中,它与抑制因子IkB结合组成一个三聚体p50-p65-IkB2、在IkBs激酶（IKK）催化IkBs的两个保守的丝氨酸残基磷酸化3、IkBs在SCF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解4、活化的NF-kB转位到核内与与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因转录恢复静息过程：1、活化的NF-kB快速诱导编码自身抑制剂IkBa的基因的转录2、新合成的IkBa进入细胞核，使NF-kB与DNA解离并排出细胞核，等待重新激活二、非经典的，替代的或者新的NF-kB活化途径：广泛的IkBs家族也包括P50和P52前体形式的NF-kB1和NF-kB2，分别是P105和P100。
除了P50和P52序列外，这些前体还包括IkB样的锚蛋白区，它抑制与其相关的NF-kB亚单位的活性。
从前体产生P50和P52的过程还没有被人完全的理解，但他需要翻译时和翻译后的蛋白酶的加工处理活动。
nf-kb信号通路的生物学效应
NF-κB信号通路在细胞生物学和免疫学中起着非常重要的作用，其主要的生物学效应包括：
1. 调节细胞增殖和分化：NF-κB信号通路可以通过激活或抑制某些基因的表达来调节细胞增殖和分化。
例如，NF-κB可以促进细胞增殖和细胞周期进展，同时也可以抑制细胞凋亡和分化。
2. 调节细胞凋亡：NF-κB信号通路可以通过调节细胞凋亡相关基因的表达来影响细胞凋亡。
例如，NF-κB可以抑制细胞凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而促进细胞凋亡。
3. 调节炎症反应：NF-κB信号通路可以通过调节炎症相关基因的表达来影响炎症反应。
例如，NF-κB可以促进炎症介质的合成和释放，从而引起炎症反应。
4. 调节免疫反应：NF-κB信号通路可以通过调节免疫相关基因的表达来影响免疫反应。
例如，NF-κB可以促进免疫细胞的增殖和活化，同时也可以抑制免疫细胞的凋亡和分化。
5. 调节细胞周期和细胞凋亡：NF-κB信号通路还可以通过调节细胞周期和细胞凋亡相关基因的表达来影响这些过程。
例如，NF-κB可以促进细胞周期蛋白的合成和释放，从而影响细胞周期进程；同时也可以抑制细胞凋亡蛋白的表达，从而影响细胞凋亡。
总之，NF-κB信号通路在细胞生物学和免疫学中扮演着重要的调节作用，其失调可能导致多种疾病的发生和发展。
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。