第十七章抗生素

发酵
提纯
坐落成都的一家抗生素产生 企业， 生产6-APA、7-ACA 企业， 生产 、
生物合成过程 生产所用菌种一般都采用沙土或冷冻干燥法 保存。将菌种接种于固体培养基上，在27℃培养7～10天即得 孢子，将其用无菌水制成悬浮液，接种入种子罐。接种后，在 搅拌下通入无菌空气，保持一定的罐温，从而进行种子培养和 发酵。种子培养的目的是使孢子发芽、繁殖和获得足够数量的 菌丝体。发酵的目的是使菌丝体再生，合成大量的抗生素。培 养基的主要成分有碳源（如葡萄糖、淀粉等），氮源（如玉米 浆、花生饼粉、黄豆饼粉、硝酸盐和铵盐等）以及无机盐和微 量元素。不同抗生素的培养基有其独特的营养组分和最佳配比。 发酵期间有时还要加入豆油或合成消泡剂控制发酵过程中产生 的泡沫，同时补加葡萄糖、铵盐和前体物质等以延长抗生素生 物合成期，增加抗生素的产量。 整个发酵过程是在纯种培养条件下进行的，所用的培养基 和设备都必须经过灭菌，通常采用蒸汽灭菌，与培养液接触的 罐体、管件都应严密不渗漏，避免杂菌污染。所通入的无菌空 气需经空气净化系统处理。空气过滤器中采用的过滤介质有棉 花、活性炭、超细玻璃纤维纸、石棉滤板和维尼纶滤布等。
★Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环 Benzylpenicillin结构中β 结构中
中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭， 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭， 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻， 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻， 使β-内酰胺环破裂
NH O
4 5
S H N O
6
H O
2
OH
使用前应进行皮试
(二)半合成青霉素衍生物
HOO C
a
Penilloic Acid
OH
a 环开裂, β-环开裂,-CO2
O
Penilloaldehyde
-CO 2
NH CH O
β-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、 内酰胺环对水、 胺不稳定， 环开裂、 胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失
临床用药指导 为什么penicillin不可口服？ 为什么penicillin不可口服？ penicillin不可口服 为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水 为何静脉输注需在1h左右 为何静脉输注需在1h左右 1h
6 7
O
青霉烯(Penem) 青霉烯(Penem)
S
4 5 3 1 2 N
O
6 7
5 3 1 2 N
4
氧青霉烷 (Oxypenam)
O
亚胺培南（泰能） 亚胺培南（泰能） Carbapenem
Penem 单环的β 单环的β-内酰胺 (Monobactam)
3 4
O N
6 7
O
5 4 3 1 N 2
2 1
H N HH HH O OH
OHHgCl2
O NH S H N HH O OH
Penicilloic acid
NH 2 NH
HgC l 2
O
Penilloaldehyde
+
CHO SH
COOH
Penicillamine
Penilloic Acid
在胺(RNH (ROH)的作用下也发生水解 在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也发生水解
4）对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解 P315 对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定， (β
OH-
青霉酸
O NH H O S H H N
△ -CO2
青霉噻唑酸
HgCl2
青霉醛 青霉胺
-CO 2 -CO 2
OH- or Enzyme
O OH
OH-
or Enzyme
O
NH
S H O OH
Penicillonic Acid
生产规模
占地600亩；投资13亿人民币 亩 投资 亿人民币 占地 6-APA 生产 250吨/ 吨 月，可 需 七 千 吨 玉 米 每 月 / 250*1.7
7-ACA生产 60吨/月----可 生产 吨 月 可
60*1.8
9、抗生素在农牧业方面的应用 青霉素、氯霉素、金霉素、 青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素 用于农业，如猪的病毒性肺炎。 用于农业，如猪的病毒性肺炎。 饲料中加入少量金霉素、土霉素可 饲料中加入少量金霉素、 使幼猪、 使幼猪、鸡等生长加快 在动物的肝、 在动物的肝、肉、脂肪等 中残留抗生素
第十七章 抗生素
概 述
1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 、定义： 的类似物， 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长 和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 2、特点：由生物体产生或人工合成 、特点： 低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用 3、名称演变：抗生素——抗菌素 、名称演变：抗生素 抗菌素——抗生素 抗菌素 抗生素 60-70年 80年后 年 年后
Penilloaldehyde
Penicillamine
6）对强酸不稳定，重排 对强酸不稳定，
PH=2 or HgCl2
P316
△
青霉酸+ 青霉酸+青霉醛酸
H+ or HgCl2
青霉醛
+
NH
b
O NH S H H N H O O OH
O
NH
S H N HH O
O
b
CH O
HOOC
Penaldic Acd
氨基糖苷类/四环素类 氨基糖苷类 四环素类
作用细菌 细胞膜
多烯类、 多烯类、多粘菌素
利福霉素/博来霉素 利福霉素 博来霉素
8、生物合成 、
菌种筛选 培养基：生长必须物质 培养基：生长必须物质——C源（淀粉 源 淀粉/ 葡萄糖）； ）；N源 玉米饼等）； ）；无机盐 葡萄糖）； 源（玉米饼等）；无机盐 类 （S、P、Mg、Zn、K） 、 、 、 、 ） 前体物质：定向合成某种结构抗生素 前体物质： 需无氧菌、搅拌、 、 ℃ 需无氧菌、搅拌、PH、t℃
5）对稀酸不稳定，发生重排；P315 对稀酸不稳定，发生重排；
PH=4
青霉二酸
H+
-CO2
青霉醛 青霉胺
S
H
N
NH O H O H
S H N O
pH=4.0
O
+
S H N HH O
重排
OH
HOOC N N
H
O
OH
H
+
OH
O
对羰基亲核反应
分解
Penillic Acid
NH 2
NH O
+
CHO SH
COOH
1929年英国Fleminy 1929年英国Fleminy 发现青霉素 未得到纯品 年英国 1941年英国Florey 1941年英国Florey 提取得到青霉素纯品 年英国 1945年意大利Broton 1945年意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢菌素 年意大利 1955年英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素C 1955年英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素C 年英国 1962年 1962年 半合成头孢菌素的诞生 70-80年代 70-80年代 头孢菌素的发展时期 80年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、 80年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢
6、分类 按抗生素的抗菌谱----适合临床用药 按抗生素的抗菌谱----适合临床用药 ---β-内酰胺抗生素 氨基糖甙类抗生素 按抗生素的化学结构 四环素类抗生素 大环内酯类抗生素 氯霉素类
7、作用机制 P258 、
抑制细菌 细胞壁 β-内酰胺类 内酰胺类
干扰蛋白质 合成
作用机制
干扰核酸 的复制
第一节 β-内酰胺抗生素
一、β-内酰胺类抗生素的结构特点和作用机理
（一）结构特点
1、分类 、 青霉素类(Penicillins) 头孢菌素(Cephalosporins)
X H S
RCONH
7 8
6
N1
5 2
4 3
A
O COOH
X = H- or CH3COOCephalosporins
碳青霉烯(Carbapenem) 碳青霉烯
四氢噻唑环
P315
6-酰胺侧链 酰胺侧链
6-氨基青霉烷酸
（6-aminopenicillanic acid）
β-内酰胺环 内酰胺环
Penicillins的性质 的 Penicillins类化合物母核由 类化合物母核由β ★Penicillins类化合物母核由β-内酰胺 环和五元的氢化噻唑环骈合而成， 环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个 环的张力都比较大
1）如何解决在体内作用时间短问题 与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢 与丙磺舒合用: 与胺类的碱性物成难溶性盐—— 与胺类的碱性物成难溶性盐
.
普鲁卡因青霉素 COOH酯化 COOH酯化
青霉素产生过敏原因
外源性过敏源—— 外源性过敏源 原料生物合成中引入的蛋白、 原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子 内源性过敏源——生产、储存、使用中 生产、 内源性过敏源 生产 储存、 β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物 青霉素在临床使用时， 青霉素在临床使用时，对某些病人 易引起过敏反应，严重时会导致死亡。 易引起过敏反应，严重时会导致死亡。
Oxypenam 克拉维酸
氨曲南
M o n o b a c ta m
2．结构特点 ．
★分子中含有由四个原子组成 内酰胺环，分子张力较 分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 内酰胺环，
大，化学性质不稳定易发生开环导致失活 酰胺侧链， ★酰胺侧链，羧基
★稠合环不共平面
青霉素2S5R6R ★青霉素
头孢菌素6R7R 头孢菌素