创伤性颅脑损伤与癫痫：导致癫痫的潜在机制

创伤性颅脑损伤与癫痫：导致癫痫的潜在机制 *仅供医学专业人士阅读参考

退伍军人多发，对创伤后癫痫的深度分析。 摘要 创伤后癫痫仍是脑外伤患者的重点问题。创伤后癫痫占总癫痫病例的10%-20%。虽然可以预防早发性癫痫，但没有有效的治疗方法可以预防迟发性癫痫。神经损伤随时间的进展以及这种损伤进展如何导致迟发性癫痫的发生，我们仍然知之甚少。 在这篇综述中，我们讨论了创伤后癫痫的流行病学和危险因素以及目前用于治疗的药物。我们强调了当前方法的局限性，并为进一步研究提供了建议。其关键是设计临床前模型来研究创伤后癫痫发生发展的重要机制。我们将讨论现有模型为理解急性损伤提供了什么，以及还需要什么来进一步理解迟发性癫痫。新的模型将用于研究联系急性损伤与慢性改变的新通路。这种转变的重要组成部分可能是由toll样受体，神经炎症和tau蛋白介导的。 在最后一节中，我们将重点介绍目前的实验性疗法，这些疗法可能用于预防和治疗创伤后癫痫。随着对创伤后癫痫和损伤进展的了解不断深入，将有可能设计出具有特定分子靶点的更佳治疗方法，以预防脑外伤后迟发性癫痫的发生。 介绍 创伤性颅脑损伤（TBI）是获得性癫痫的主要病因。在退伍军人中，57%的癫痫发作与TBI有关。脑损伤后立即发生明显的电生理变化，并可通过脑电图检测到。癫痫发作不仅是TBI后早期发病率和死亡率升高的原因，而且是TBI后几年内死亡的主要原因。创伤后通常采取癫痫预防措施，但成功率不一。 这种预防措施主要用于预防单一的急性创伤后癫痫发作（PTS），但对于预防反复发作的慢性创伤后癫痫（PTE）几乎没有效果。可能导致PTE的潜在机制尚不清楚，这使得PTE更可能难以进行医疗管理。尽管进行了预防治疗，4%-53%的TBI患者仍有慢性癫痫发作。不幸的是，在过去的一个世纪里，很少有新的用于预防PTE的方法被发现。 要想改善治疗方案，重要的是阐明PTE的病理生理学基础。为此，可利用临床前模型了解损伤的内在生化机制。动物模型可用于研究神经损伤后癫痫发作的自然进展。在过去，研究PTE的实验方法经常使用如红藻氨酸或戊四氮（PTZ）等癫痫诱导剂。 虽然这些模型提供了令人信服的证据，表明谷氨酸信号和γ-氨基丁酸-A受体（GABA-A）通路的变化可能在TBI后急性癫痫发作中起作用，但它们未能回答自然进展的TBI如何导致迟发性癫痫发作。基因调控如何影响这些急性受体和通道的变化，人们知之甚少，是一个值得研究的问题。 有研究表明，谷氨酸信号通路随着γ-氨基丁酸能（GABAnergic）活性的降低而增加，正如我们稍后讨论的，这种现象可能是由于microRNA的调节。关键的问题是为什么有些人从这些短暂的信号变化中恢复，而另一些人继续发展为PTE。最近来自临床前啮齿动物模型的证据表明，神经炎症可能在平衡转变为PTE过程中发挥关键的生理作用。 我们特别讨论了toll样受体的作用，以及在损伤后期，神经炎症如何导致海马中间神经元的丢失。通过临床和临床前研究，我们获得了重要认知。脑挫伤及继发炎症的脑外伤患者癫痫发作的风险高于未发生脑挫伤的患者。由神经炎症导致的氧化应激和线粒体功能障碍等机制似乎会增加TBI后癫痫的发病和进展，并可能导致PTE神经变性。 在本文中，我们将首先回顾流行病学，继而讨论治疗选择，临床前模型，PTE发展的生化级联反应和新的药物靶点，将讨论与PTE相关的流行病学和症状，特别强调患者的性别，损伤严重程度，主要损伤机制和遗传背景。我们还将重点介绍目前用于急性PTS预防治疗的治疗方案，阐述其作用机制和潜在的副作用，并讨论导致PTE治疗无效的潜在因素。 为了改善TBI的预后和减少其后迟发性癫痫的发生，需要设计临床前模型用于研究生化通路。现有模型的优点和缺点将在随后关于TBI后癫痫发展的生化机制研究中概述。最后，我们将探讨值得进一步研究的重要生化通路，并讨论这些通路如何有助于发现新的药物靶点。由于目前没有任何治疗方案可以完全预防PTE，因此长期目标是通过针对损伤进展中特定的和重要的机制来改进治疗方法。通过发展靶向治疗，在一个世纪内，我们可能看到TBI后迟发性癫痫发作的大幅减少。

流行病学和临床表现 癫痫发作是TBI后可能发生的主要并发症，癫痫的发展是神经创伤患者重点关注的问题。TBI后，癫痫发作根据发生时间可分为即刻（<24小时）、早发（1-7天）或迟发（>1周）。根据美国国家神经疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）的研究，癫痫需要发生两次或两次以上的自发性癫痫发作。国际抗癫痫联盟（InternationalLeague Against Epilepsy）扩大了这一定义，将1例自发性癫痫发作纳入未来发作的风险。TBI伴有至少两次无明显诱因、迟发的癫痫发作的诊断为PTE;否则，诊断为PTS。与PTE相关的其他定义围绕头部创伤的程度。 目前许多研究者使用的是: （1)轻度TBI（意识丧失小于30min，无颅骨骨折）; （2)中度TBI（意识丧失30分钟以上，24小时以下，有无颅骨骨折）; （3)重度TBI（意识丧失超过24小时，伴有挫伤，血肿或颅骨骨折）。 ▌ 2.1 流行病学 流行病学研究发现，PTE占普通人群症状性癫痫的10%-20%，占所有癫痫的5%。对于战争引起的PTE，退伍军人的发病率远高于平民。在平民中，PTE的总发病率约为2%的，但在退伍军人中，当患者从战斗开始随访5年或更长时间后，其发病率高达25%。此外，一般人脑外伤5年后癫痫的发病率在22%-43%（中位数34%）之间，退伍军人外伤10年或10年以上的癫痫发病率接近50%。 ▌ 2.2 临床表现 从TBI到其后首次癫痫发作的潜伏期差异很大。一般来说，大约80%的PTE患者在受伤后的前12个月内首次癫痫发作，在第二年结束时超过90%发生首次癫痫发作。在第一次迟发性癫痫发作（损伤后>1周）后，86%的患者报告在2年内再次发作。 一些临床研究已经确定了TBI后观察到的晚期癫痫类型，这些类型各不相同。在一项对60名中度至重度TBI患者的研究中，52%的患者发生全身性癫痫，33%的患者发生局灶性癫痫，15%的患者发生局灶性癫痫并伴有继发性癫痫。在另一项针对123名PTE患者的研究中，占癫痫监测单元所有评估患者的4%，他们中的大多数患有与局部相关的癫痫:57%患有颞叶癫痫，35%患有额叶癫痫，3%患有顶叶和枕叶癫痫。颞叶癫痫患者中，44%为颞叶内侧硬化，26%为颞叶皮层病变，30%无病灶。 PTE还可能带来其他后遗症，其中PTE与退伍军人失眠症有关，导致退伍军人无法入睡或保持睡眠。在一项大型研究（N=1961）中发现，出院时被确定患有抑郁症的患者发生PTE的可能性几乎是其他人的两倍。在同一研究中，患有三种或三种以上慢性病（如心血管疾病或糖尿病）的患者在出院时患PTE的风险增加。目前还不能确定并发症是先于PTE的发生，还是创伤性脑损伤的结果。 ▌ 2.3 风险因素 PTE的一个关键决定因素是TBI严重程度。在一项以人群为基础的临床研究（N=4541)中，研究人员对1935年至1984年在明尼苏达州奥姆斯特德县发生的TBI病例进行了研究，发现轻度TBI患者5年累积无端癫痫发作的概率为0.7%，中度TBI患者为1.2%，重度TBI患者为10.0%。30年随访的队列中，轻度TBI累积发病率为2.1%，中度TBI累积发病率为4.2%，重度TBI累积发病率为16.7%。 在另一项研究中，Englander和他的同事们前瞻性地随访了647名在受伤后24小时内入住四个创伤中心的患者。作者确定了脑挫伤的数量和迟发性癫痫发作之间的“剂量反应”--对于多发挫伤的患者，2年癫痫发作的累积概率约为25%，单一挫伤为8%，无挫伤为6%。对于那些极轻度脑外伤（没有急性意识丧失，失忆，困惑，或神经损伤），2999名患者中只有3人（0.1%）在一年内发生癫痫发作，相对于骨科损伤对照组中每994名患者中有1人（0.1%）一年内发生癫痫发作，表明其癫痫的发生率并没有明显大于普通人群。 造成更严重损伤的其他关键危险因素包括硬脑膜破裂、颅骨凹陷性骨折、颅内血肿、意识丧失或失忆超过一天。出血和颅骨骨折常见于较严重的TBI。出血和颅骨骨折会导致炎症和神经兴奋性增加，有效降低癫痫发作的阈值。在严重的TBI中，神经炎症在过去的8天里一直处于上升状态，这可能是引起迟发性癫痫发作的部分原因。此外，早期癫痫发作的存在可能使个体易患晚期PTE。幼儿更容易早期癫痫发作，青少年和成人更容易晚期癫痫发作。年龄大也可能增加PTE的风险。总体而言，性别似乎并不影响PTE的风险，尽管女性在较轻的创伤后可能比男性有更高的PTE风险。作战人员特别容易发展为PTE。 最近来自遗传关联研究的证据支持这样一种观点，即某些遗传变异也可能增加PTE的风险（表1）。这些研究的发现目前还处于初步阶段。它们尚未在单独的研究中或PTE患者的不同人群中得到证实。例如，在中度或重度TBI （N=106）患者中，载脂蛋白Eε4 （APOEε4）等位基因与晚期PTS风险增加2.4倍有关。然而，在有脑损伤的越战老兵（N=199）中，APOEε4和晚期PTS没有明显的联系。载脂蛋白Eε4和谷氨酸脱羧酶（GAD）的结果如表1所示。其他基因研究可能会进一步深入探索PTE的病理生理学，并产生更好的PTE治疗方法。这些研究必须有足够支持，并且在本质上具有理想的前瞻性。 表1.总结了一些研究关于TBI后癫痫发作潜在的基因危险因素

目前的治疗方案