20071108ICH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍
药物遗传毒性研究技术指导原则
03
行比较，以评估其对人类的安全性。
研究不足和改进方向
当前药物遗传毒性研究存在实验设计、实验方 法、数据分析等方面的不足，需要进一步完善 和规范。
应加强实验数据的审核和监督，确保数据的真 实性和完整性。
应进一步开展人类遗传毒性研究，以更好地评 估药物对人类的安全性。
对未来研究的建议和展望
应加强药物遗传毒性研究的规范化，提高实验设计 、实验方法、数据分析等方面的水平。
应用
本指导原则适用于药品注册申请、药物安全性评估、新药研 发等过程中涉及到的遗传毒性研究。同时，也适用于对现有 药物的遗传毒性评估及风险管理。
02
药物遗传毒性研究技术概述
定义和分类
1
药物遗传毒性研究是指评估药物对人类或动物 遗传物质的潜在损害作用的研究。
Байду номын сангаас
2
遗传毒性药物可以分类为致癌物和非致癌物。
结论总结
根据实验结果和数据分 析结果，得出结论，并 撰写研究报告或论文。
03
药物遗传毒性研究的实验设计
实验目的和要求
明确研究目的
药物遗传毒性研究的目的是检测药物对人类或动物的遗传毒性，评估药物在 特定条件下的致突变和致畸作用，为药物安全性评价提供依据。
确定实验要求
根据研究目的，确定实验条件、受试物、实验动物、染毒方式、剂量选择、 采样时间等实验要求。
生物标志物
选择与药物代谢、细胞增殖、DNA修复等相关的 生物标志物进行检测。
生物标志物数据的分析和解读
数据分析
01
采用统计方法对生物标志物数据进行处理和分析，以获得有意
义的结果。
剂量-反应关系
02
分析不同药物剂量与生物标志物变化之间的关系，以评估药物
ICH技术指导原则概述
三、组织机构
ICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成 。 指导委员会共有14名成员，由六个参加单位和IFPMA 各派两名代表组成。指导委员会主要领导ICH会议并协调 工作进展。每年召开2-3次会议，分别由主办国管理部门 的代表主持会议，三个观察员组织可分别排1名代表列席 指导委员会会议。指导委员会对2和4两个关键阶段进行讨 论，做出决定。 专家工作组是指导委员会的技术顾问，六个主办单位 对每个起草文件的专题派若干专家参加，其中一名任专题 组长，负责该专题的工作。 秘书处设在日内瓦IFPMA总部。主要负责指导委员会 及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草，并负责 与各组的协调员联系，以保证将讨论的文件按时发送到有 关人员。
Q3C 杂质：残留溶剂的指导原则
该指导原则旨在推荐在保证患者安全的药物 中残留溶剂可接收量。建议使用低毒的溶剂，提 出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形 剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用 的、用现行的生产技术不能完全除尽的有机挥发 性化合物。
Q3C（M） 杂质：残留溶剂N-甲基吡 咯烷酮（NMP）的日允许接触剂量
NMP产业集团申请改为三类溶剂，后来 EWG成员又提供能够得出更低PDE的资料及 评价，仍为二类溶剂。
Q3C（M） 杂质：残留溶剂四氢 呋喃的日允许接触剂量
THF以前的PDE大于50mg/天），放在3 类，现在计算为7.2mg/天，应该为2类。
Q3D 杂质：金属杂质的指导原则
该指导原则的目的是为原料药及制剂中 金属杂质的定性及定量提供限度及依据。 该指导原则和前面的杂质指导原则一样， 对金属杂质进行了分类。目前还只进行到了 第一步，需要进一步的讨论，直至实施。
根据长期试验数据来定
CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍
CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍黄芳华王庆利审评二部黄芳华审评四部王庆利ICH的指导原则在药品的研究与开发中有较好的参考意义。
从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，但目前尚未达成一致意见，预期需2年的时间完成该指导原则的修订。
鉴于目前我们起草的指导原则参考的是已有的ICH指导原则的基本原则，及时跟踪国际上，包括ICH遗传毒性研究指导原则在内的相关领域的进展情况，对我们进行药物的研发和评价有借鉴作用。
因此，本文拟对ICH关于遗传毒性研究指导原则的相关进展进行简介。
针对遗传毒性研究，ICH分别于1995年和1997年发布了两个指导原则，即ICH S2A：Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals（药物遗传毒性试验的特殊性指导原则）和ICH S2B：Genotoxicity：a Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals（遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合）。
由于遗传毒性试验大部分是短期试验，新技术发展迅速，且对于涉及基因突变过程的不同类型遗传损伤和不同作用方式的性质和相关性的科学认识也在不断发展，使得对遗传毒性试验有了新的认识。
在这种情况下，ICH于2006年启动了遗传毒性指导原则的修订工作，并于2006年9月和2007年5月的ICH会议上进行了讨论，最近的会议在2007年10月底至11月初召开。
ICH修订指导原则的起因主要源于两方面：其一是现有遗传毒性试验的进展与原指导原则推荐的试验方法存在着一些问题。
这些年来，一系列的体内和体外遗传毒性试验有了新发展并积累了大量的数据使得具有加入到原指导原则中的价值，如体外微核试验、体内彗星试验、转基因模型等。
ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(三)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--ICHS2（R1）人用药物遗传标题毒性试验和结果分析指导原则介绍（三）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
染色体数目的改变还与肿瘤发生有关和可提示生殖细胞发生非整倍体的潜在性。
在检测这些类别损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于致癌性试验分析。
遗传毒性研究在药物研发中处于比较的重要位置，尤其是在药物筛选阶段，在很大程度上遗传毒性试验结果将影响到药物开发的进程。
但是遗传毒性的假阳性和假阴性结果难以避免，尤其是近年来体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果（该结果与人用危险不相关）过高的问题已引起的广泛关注。
因此对结果进行综合分析尤为重要。
FDA于2006年出台了推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则（Guidance for industy and review staff: Recommended approaches to integrationof genetic toxicology study results），对遗传毒性试验出现阳性结果如何评价和处理进行了讨论。
现介绍ICH S2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。
对比试验已明确显示，在预测药物对啮齿类动物致癌性时每种体外检测系统均可产生假阴性和假阳性结果。
ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性标题试验和结果分析指导原则介绍（二）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华前文已介绍了ICH关于遗传毒性标准试验组合的要求，以下介绍ICHS2（R1）Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）中关于体外、体内试验的建议。
一、对体外试验的建议1、试验重复和分析实验结果的重现性是涉及新方法或意外发现的研究的基本组成部分。
但是，用标准的、已广泛应用的遗传毒性试验进行常规试验时往往不需要完全重复。
这些试验都经过很好的充分验证且有有效的内部控制，对明确的阳性或阴性结果试验通常不需要重复。
理想状态是可明确宣称试验结果是明确的阳性或明确的阴性。
但是，试验结果有时达不到阳性或阴性称谓的预先设定的标准，因此被定为“可疑”。
统计学方法的应用有助于数据分析；但是，充足的生物学分析是至关重要的。
可疑试验的重复可致(i) 一个明确的阳性结果，因此作为整体阳性结果；(ii) 一个阴性结果，所以结果不需要重复和总体结果为阴性；或(iii)另一个可疑的结果，最后结论仍维持可疑。
2、对细菌突变试验的推荐方案OECE指导原则（1997）和IWGT报告(Gatehouse et al, 1994) 给出了对方案的建议。
2.1 高剂量水平的选择最高剂量水平当不受溶解度或细胞毒性限制时，推荐最高浓度为5000µg/皿。
溶解度的限制对于细菌培养，如果沉淀不干扰评分应对沉淀量进行评分，毒性不限制，最高剂量不超过5000µg/皿。
有证据表明在用细菌遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。
ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价
该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。
根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。
1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。
1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品[医学教育网整理发布]。
1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。
毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。
研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。
制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。
本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。
毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。
毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。
如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。
有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。
获取数据的优化设计可以减少试验动物数。
非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。
因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。
毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。
由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。
ICH-系列指导原则
I C H-系列指导原则-CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIANICH：Quality质量Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision)新原料药和制剂的稳定性试验（第二版）Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新制剂的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data对稳定性数据的评估处理Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures分析程序的验证Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology分析程序的验证：方法学Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline)新原料药中的杂质（修订版）Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质（修订版）Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南Q3C(M): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)杂质：残留溶剂指南（修改内容）Q4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability药典互替在法规上的可接受性Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C:Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications for New Drug Substances and Products新原料药和制剂的质量规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMPQ7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Q9: Quality Risk Management质量风险管理ICH：Safety安全S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究需要的指南S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌性的检验S1C: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究之剂量选择S1C(R): Addendum: Addition of a Limit Dose and Related Notes附录：极限剂量和有关注释的的补充S2A: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals受法规管辖的药物基因毒性检验的特定方面的指南S2B: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals 基因毒性：药物基因毒性检验的标准S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies毒物代谢动力学指南的注释：毒性研究中的全身性暴露量的评估S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学：重复剂量的组织分布研究指南S4:??Single Dose Toxicity Tests单剂量毒性检验S4A:??Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)动物体内慢性毒性持续时间的检验（啮齿动物和非啮齿动物毒性检验）S5A: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products药物对生殖发育的毒性的检验S5B(M): Maintenance of the ICH Guideline on Toxicity to Male Fertility:??An Addendum to the Guideline on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products对男性生殖能力的毒性的指南的变动：药物对生殖发育的毒性的检验指南增加了一个附录S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术生产的药物的临床前安全评价S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药的安全药理学研究S7B: The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization(QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals药物延迟心室复极化（QT间期）潜在作用的非临床评价S8: Immunotoxicology Studies for Human Pharmaceuticals人用药免疫毒理学研究M3(M): Maintenance of the ICH Guideline on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals药物的对人临床试验的非临床安全研究指南的变动E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对用于无生命危险情况下长期治疗的药物进行临床安全评估的族群暴露量范围E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting临床安全数据管理：速报制度的定义和标准E2B(R): Revision of the E2B(M) ICH Guideline on Clinical Safety Data Management Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个案安全报告送交的临床安全数据管理的数据要素指南（E2B（M））的修订版E2B (M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports临床安全数据管理的变动包括：个案安全报告送交的数据要素E2B(M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including Questions and Answers临床安全数据管理的变动，包括问答E2C: Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs临床安全数据管理：已上市药品的周期性安全数据更新报告Addendum to E2C: Periodic Safety Update Reports for Marketed DrugsE2C的附录：已上市药品的周期性安全数据更新报告E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后的安全数据管理：速报制度的定义和标准E2E: Pharmacovigilance Planning药物警戒计划E3: Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构和内容E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration支持药品注册的剂量－效应资料E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data引入海外临床数据时要考虑的人种因素E6: Good Clinical Practice: Consolidated GuidelineGCP：良好的临床规范：统一的指南E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics对特定族群的支持的研究：老人病学E8: General Considerations for Clinical Trials对临床试验的总的考虑E9: Statistical Principles for Clinical Trials临床试验的统计原则E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床试验中控制组和有关课题的选择E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population小儿科药物的临床调查E12A: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs新抗高血压药物的临床评价原则E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心率失常药物的QT/QTc 间期和致心率失常潜在作用的临床评价Multidisciplinary Guidelines 多学科兼容的指南M1: Medical Terminology医学术语M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI)药政信息传递之电子标准M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (See Safety Topics)有关临床试验的临床前研究的时间安排M4: The Common Technical Document (See CTD section for complete Status of the guidelines)通用技术文件（见有关CTD章节）M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药物词典的数据要素和标准。
药物遗传毒性研究技术指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（GenotoxicityStudy）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA 损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。
染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。
在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。
此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。
因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则（一）实验管理药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并试验结果进行全面的分析与评价。
ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(一)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性试标题验和结果分析指导原则介绍（一）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH 专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，并起草了S2（R1）：Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）。
该指导原则于2008年3月6日达到ICH进程的第二阶段。
根据协调进程，该指导原则由ICH委员会向ICH三方的管理部门（欧盟、日本和美国）以征询国内外的意见。
该指导原则将替代ICH原来的遗传毒性研究的两个指导原则（S2A和S2B），这将对药物遗传毒性研究产生重大的影响。
及时了解国际遗传毒性技术要求的进展，对于国内遗传毒性的研究也有重大意义。
该指导原则对遗传毒性试验标准组合、体内外试验的要求及结果分析和评价方面提出了新的要求。
以下是ICHS2（R1）关于遗传毒性标准试验组合的要求。
一、基本原理药品注册要求对其潜在性遗传毒性进行全面评价。
大量回顾研究表明许多被细菌回复突变（Ames）试验检出是致突变剂的化合物是啮齿类动物致癌剂。
加上体外哺乳动物细胞试验可提高灵敏度和加宽遗传学物质的检测谱，但是同时也降低了预测的特异性，即提高了阳性结果发生率（而该结果与此啮齿类动物致癌性不相关）。
然而，组合方法仍是合理的，因为没有任何一个单一试验能检测所有与肿瘤发生相关的遗传毒性机制。
标准试验组合应具备的基本特征如下：i.用细菌回复突变试验评价致突变性。
该试验能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。
ii.遗传毒性还应采用与哺乳动物细胞体外和/或体内试验进行评价。
药物遗传毒性研究技术指导原则
附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。
因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。
二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。
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20071108
化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
ICH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍
黄芳华王庆利
ICH的指导原则在药品的研究与开发中有较好的参考意义。
从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，但目前尚未达成一致意见，预期需2年的时间完成该指导原则的修订。
鉴于目前我们起草的指导原则参考的是已有的ICH指导原则的基本原则，及时跟踪国际上，包括ICH遗传毒性研究指导原则在内的相关领域的进展情况，对我们进行药物的研发和评价有借鉴作用。
因此，本文拟对ICH关于遗传毒性研究指导原则的相关进展进行简介。
针对遗传毒性研究，ICH分别于1995年和1997年发布了两个指导原则，即ICH S2A：Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals（药物遗传毒性试验的特殊性指导原则）和ICH S2B：Genotoxicity：a Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals（遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合）。
由于遗传毒性试验大部分是短期试验，新技术发展迅速，且对于涉及基因突变过程的不同类型遗传损伤和不同作用方式的性质和相关性的科学认识也在不断发展，使得对遗传毒性试验有了新的认识。
在这种情况下，ICH于2006年启动了遗传毒性指导原则的修订工作，并于2006年9月和2007年5月
的ICH会议上进行了讨论，最近的会议在2007年10月底至11月初召开。
ICH修订指导原则的起因主要源于两方面：其一是现有遗传毒性试验的进展与原指导原则推荐的试验方法存在着一些问题。
这些年来，一系列的体内和体外遗传毒性试验有了新发展并积累了大量的数据使得具有加入到原指导原则中的价值，如体外微核试验、体内彗星试验、转基因模型等。
其二是原指导原则中的试验方法存在一些问题，如：（1）S2B 体外哺乳类细胞遗传毒性试验不能检测造成DNA非整倍体出现的物质；（2）体内骨髓染色体畸变试验不能检测组织特异性的遗传毒性物；（3）体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果过高，如MLA及CA有较高的阳性率，最近的观点认为这两个试验太敏感，缺乏特异性，因此认为应该使用新技术或修改组合试验。
对S2A和S2B指导原则的修订目的有多个：（1）通过改进目前的程序（限制阳性对照组的动物数）和明确阳性结果情况下的附加试验以减少在常规实验的实验动物数；（2）通过提高基于遗传物质改变的致癌物影响的危险度评价，避免或更充分地管理/解释不相关的发现，以减少药物早期开发阶段的障碍；（3）更新和提高在附加试验和阳性结果（尤其是来自于遗传毒性标准组合试验中的体外试验）解释方面的国际公认。
修订主要包括以下几方面：
1、名称：
此次修订，ICH将S2A和S2B指导原则合并为一个指导原则，即S2（R1）：Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果解释指导原则）。
2、对标准试验组合的修订：
IWGT（International Workshop on Genotoxicity Testing）建议采用新模型包括：体外微核，
体内微核，彗星试验，转基因小鼠试验。
原指导原则提出的标准组合试验为：（1）一项体外细菌基因突变试验；（2）一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验，或体外小鼠淋巴瘤tk试验；（3）一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。
针对目前遗传组合试验存在的诸多问题，为检测相关的遗传毒性的新的标准组合，现提出两种选择方案（两种方案同样地可被接受）（见图示）：
选择一：
（1）一项体外细菌基因突变试验；
（2）一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验（现在包括可选择体外微核试验），或体外小鼠淋巴瘤tk试验；
a）如果（2）为阴性或不相关的阳性（如通过证据权衡法（WOE，weigh of evidence）），在常规毒理学评价中进行体内MNT试验。
b）如果（2）是被认为相关的阳性，在常规毒理学评价中体内MNT试验（仅在高剂量适合时被接受），以及第二种终点/组织作为附加试验（作为完整，如果可能，应进行）。
选择二：
（1）一项体外细菌基因突变试验；
（2）在常规毒理学评价中体内MNT试验（仅在高剂量适合时被接受，若不能，首选高剂量急性MNT）；
（3）作为完整，如果可能，应进行第二种终点/组织试验。
另外，ICH还将讨论大鼠血是否可用于微核评价，若资料表明难于检测非整倍体，将不建议在可接受的常规的微核试验中采用大鼠血。
3、体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果（该结果与人用危险不相关）过高的问题：
该问题一直是遗传毒性试验者关注的问题，FDA也于2006年出台了推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则（Guidance for industy and review staff: Recommended approaches to integration of genetic toxicology study results译文见中心电子刊物），对遗传毒性试验出现阳性结果如何评价和处理进行了讨论。
针对该问题，ICH进行了讨论，建议对遗传毒性标准组合试验方案进行调整（具体见前），并同意对体外哺乳动物细胞试验的高剂量进行调整，包括：
● 从10mM（5mg/ml）减至1mM（0.5mg/ml）。
是否能减至更低尚在讨论中。
● 减掉要求包括在可见的沉淀范围内几个浓度的要求。
目前高剂量要求最低沉淀水平。
●修订毒性限制：目前体外遗传学试验约50%，小鼠淋巴瘤细胞试验为80%。
4、试验动物数：
基于动物试验3R（Reduce、Refine、Replace）原则的考虑，ICH考虑在不影响试验的科学价值和评价人用危险度的情况下减少动物数，如减掉目前在每个体内遗传毒性试验均需阳性对照的要求；将可接受的微核分析和/若其他遗传毒性终点纳入常规遗传毒性试验中；减少在体外试验中不相关的阳性结果频率，将减少体内附加遗传毒性试验的动物数目。
目前已达成一致的是减少或消除微核试验阳性动物数目。
此外，遗传毒性试验标准组合方案的调整也有利于减少试验动物数。
以上是目前ICH关于遗传毒性试验指导原则修订方面的一些讨论情况，我们也将继续关注其修订情况。
2007-11-4。