血管内药物涂层支架制备及应用的研究进展(一)
生物可吸收支架研究进展
REVIEW引言冠心病是一种威胁人类生命健康的重要疾病，在美国等很多发达国家冠心病甚至排在死亡原因榜首，我国冠心病的患病率和死亡率也在不断攀升，冠心病是由于冠脉发生粥样硬化导致管腔狭窄或阻塞从而引起心肌缺血缺氧而坏死的一种疾病，因此寻求解决这一问题的方法至关重要。
从1977年经皮冠状动脉腔内血管成形术（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA）的应用标志着冠状动脉介入治疗进入第一次技术革命[1]。
随后冠状动脉介入治疗相继进入三次技术革命，依次为裸金属支架（Bare Mental Stent，BMS）、药物洗脱支架（Drug Eluting Stent，DES）和生物可吸收支架（Bioresorbable Stent，BRS）[2-5]。
BRS主要包括生物可吸收聚合物支架和生物可吸收金属支架，BRS虽然也存在一些不足，但解决了其他支架一些不容忽视的问题，如支架内狭窄和晚期形成血栓等，该领域已成为现今研究的热点。
1986年，Sigwart[3]完成了世界上首例冠状动脉支架置入，BRS的研究也在之后开始进行，美国雅培公司的Absorb BVS是第一代BRS的代表。
首款国产冠脉支架系统于2000年上市，从此打破国外产品对国内市场的垄断局面，支架植入的手术费用大幅下降，无数心血管病患者受益。
而首款国产可吸收冠脉支架于2019年推出，这意味着中国企业在冠脉支架领域的技术能力已引领全球。
从此国内介入治疗进入“完全可降解支架时代”。
从追随到引领，中国用了19年。
1 生物可吸收聚合物支架生物可吸收聚合物支架所用的材料大多数是高分子材料，比如天然可降解高分子和合成可降解高分子等。
由于人体内存在的乳酸单体都是左旋结构，所以从生物兼容性的角度出发，生物可吸收聚合物支架一般选择左旋聚乳酸作为材料。
日本Kyoto医药公司生产的Igaki-Tamai支架是第一个应用在人体的可吸收支架，它由左旋聚乳酸构成[6]；已在欧洲统一认证且上市的一款生物可吸收聚合物支架是Absorb支架，应用较多，它的支架框架生物可吸收支架研究进展刘洪伟，杨涵，吴娟洁，徐良深圳市药品检验研究院（深圳市医疗器械检测中心），深圳市医疗器械产品检测公共服务平台，广东深圳 518057[摘 要] 冠心病是常见的一种心血管疾病，冠状动脉内植入支架是现今治疗冠心病的一种常用手段，但支架内狭窄和晚期形成血栓等问题影响支架的长久疗效和安全性，限制着支架的应用。
球囊导管药物涂层后处理工艺技术探讨
球囊导管药物涂层后处理工艺技术探讨摘要：目的：以球囊导管为原材料，在球囊表面喷涂药物涂层后，再经过后处理，使药物涂层形成晶体状态，考察样品涂层性状以及在健康猪模型体内扩张后不同时间点血管组织残留量，以评估后处理涂层技术对于产品开发的可行性。
方法：制作载药密度4±1μg/mm2的雷帕霉素药物球囊，扫描电镜观察药物涂层外观；在健康猪冠状动脉扩张后，分别在术后即刻、7d、28d时，取药物球囊治疗段血管，检测其药物含量。
结果：药物涂层晶型呈多边体柱状外观，长度50um以下；靶血管在术后即刻药物浓度41.8ng/mg，在术后7D药物浓度5.2ng/mg，在术后28D药物浓度为2.3ng/mg。
结论：后处理涂层技术可解决目前雷帕霉素药物球囊面临的保留时间短技术痛点问题，工艺可行。
关键词：药物球囊雷帕霉素药物含量1、研究背景药物涂层球囊导管（DCB）是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，它是将抗血管内膜增生的药物涂覆于球囊表面，当球囊到达病变血管壁并被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，通过对血管内膜加压，快速释放、转移药物至局部血管壁内的技术，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后再狭窄［1-2］，DCB不会植入长期存留在血管内壁的金属物以及聚合物涂层，体现了“介入无植入”的新型介入理念，其在冠心病介入治疗中扮演的角色日益显著。
目前已上市的药物球囊药物涂层均为紫杉醇，因紫杉醇在单次接触后血管壁对其的摄取及生物利用度明显高于雷帕霉素。
但雷帕霉素作为低毒、无肾毒性的免疫抑制剂，其使用安全性更高。
现在临床广泛应用的药物支架所载药物均为雷帕霉素或其衍生物类，研究已证实从疗效和安全性上考虑，雷帕霉素或其衍生物类DES要优于第一代PES。
因此，新一代DCB的研发中，雷帕霉素药物涂层工艺成为研究热度。
如何避免DCB球囊表面的药物在介入过程被快速冲洗掉,并使之能够被局部血管壁有效摄取是药物涂层工艺的关键所在，也是目前DCB产品的技术痛点问题。
202冠状动脉支架内再狭窄的临床治疗研究进展(全文)
尽管对支架内再狭窄(ISR)的认识不断完善，各种冠状动脉内影像技术提高，新的治疗冠状动脉ISR 设备在不断更新。
但是ISR 治疗有策略仍然有一定的难度，因为其机制异质且复发率相对较高。
大多数ISR 患者存在稳定型心绞痛，因此应仔细计划干预的类型和时机。
对于原发冠心病，当ISR的血管造影严重程度不明确时，应使用血流储备分数或非充血指数的生理指导来确定血流动力学的严重程度。
应仔细审查原始植入冠状动脉支架手术的详细信息，包括病变复杂性、使用的支架类型和植入技术，以确定可能导致支架内再狭窄的潜在技术问题并制定较佳治疗策略。
普通球囊(BA)历来是金属裸支架相关支架内再狭窄(BMS- ISR) 和药物涂层支架相关支架内再狭窄(DES- ISR)治疗的中流砥柱。
然而，由于ISR的高复发率，现在已证明BA不如其他治疗方式[1-2]。
然而，由于扩张不足，使用高压BA 在治疗DES-ISR 中仍然具有重要作用。
高压BA通常使用短的非顺应性球囊进行。
较长的球囊可用于减少球囊滑动，特别是在长病变中。
随后可以植入第二个DES(如果是1 层ISR)或药物涂层球囊(DCB)(特别是在2 层ISR中 ) 。
1990 年代引入了切割BA,目的是提高普通BA的疗效，特别是在复杂的冠状动脉病变中[3-5]。
切割球囊是血管成形术球囊，具有3~4 个纵向连接的切片机,旨在在动脉粥样硬化纤维化/钙化斑块组织中形成离散的纵向切口或通过这样做，切割BA 可以在较低的充气压力下实现更大的管腔直径，并减少天然病变中的弹性回缩[6]。
诸如AngioSculpt 设备(飞利浦医疗保健)的削减球囊由一个双腔导管和一个半顺应性尼龙球囊组成，该球囊被外部镍钛合金包围-基于螺旋得分边缘。
在ISR 的设置中，已在多个随机对照试验(RCT)中评估了刻痕(scoring)BA 。
RESCUT 试验入选了428 例BMS-ISR 患者随机接受切割BA 或刻痕BA。
在7 个月的随访中，切割BA 和刻痕BA并没有降低血管造影ISR 的复发率，但它与使用较少的球囊和降低球囊滑脱的发生率有关[7]。
2021年冠状动脉支架内再狭窄的治疗进展(全文)
2021年冠状动脉支架内再狭窄的治疗进展（全文）经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为一种治疗冠状动脉狭窄性病变的有效手段，即使是药物涂层支架的广泛应用，甚或以药物球囊为标志的无植入年代，PCI术后再狭窄是影响其远期疗效与预后的重要因素。
而支架内再狭窄（ISR）依然是PCI术后再狭窄的主要群体[1]。
ISR可能导致主要心血管不良事件（MACE）的复发，包括心绞痛、急性心肌梗死，甚至心源性猝死。
因此，再次关注ISR的治疗问题依然具有重要的临床意义。
1. ISR概念ISR通常被定义为冠脉造影显示大于或等于管腔直径50％的新增生性病变，涉及支架段或支架两侧相邻5mm范围内[2]。
根据支架植入后发生ISR的时间，可将其分为急性（24h），亚急性（24h－30d），晚期（30d －1y）和极晚期（＞1y）。
根据血管造影狭窄长度及其与支架的关系，Mehran将裸支架内再狭窄（BMS－ISR）分为4 型: I型(局灶型)，支架内再狭窄长度≤10 mm，也可以呈多灶分布; II型(弥漫型)，再狭窄局限在支架内，长度＞10 mm; III型(增殖型)，狭窄长度＞10 mm，并且累及支架的一端或两端; IV型(完全闭塞型)，支架内完全闭塞，TIMI血流0级[3]。
而Waksman等人根据再狭窄的具体作用机制，提出一个针对药物洗脱支架内再狭窄（DES－ISR）的分类系统，以便制定相应的治疗方案，具体分为机械性（I型）、生物性（II型）或混合型（III型）、慢性完全闭塞（IV型）和之前已使用2个以上支架（V型）。
这种分类可能有助于对病人实施个体化治疗，对提高临床疗效至关重要[4]。
2. ISR发生机制ISR的发生机制是多因素的，包括机械因素、生物学因素、病人因素和操作者因素等。
机械因素可能主要与支架尺寸过小，广泛的血管钙化导致支架扩张不充分或支架断裂有关；而生物学因素包括局部炎症导致新内膜组织增生和晚期新动脉粥样硬化[5]。
生物可吸收支架的研究与展望(全文)
生物可吸收支架的研究与展望（全文）晚期支架失败制约了金属药物洗脱支架（Drug－eluting stent，DES）的远期疗效，潜在原因在于完成抑制血管弹性回缩和新生内膜过度增生的功能后，支架继续在血管内存在已无必要；相反，永久存在的金属支架可能有诱发炎症反应、新生动脉粥样硬化及支架断裂等风险，还可能影响血管正常舒缩功能。
因此，生物可吸收支架（Bioresorbable vascular scaffold，BRS）的理念应运而生，被称为经皮冠状动脉介入（Percutaneous coronary intervention，PCI）治疗领域的又一次里程碑式革命。
其优势主要体现为在置入初期提供径向支撑，避免血管弹性回缩和负性重构；在完全吸收后，解除支架对血管的束缚使其恢复正常舒缩功能；其他潜在优势还包括无金属支架伪影不影响后期影像检查，不影响旁路移植手术等。
美国雅培公司的Absorb BVS 是最早应用于临床的冠状动脉可吸收支架，分别于2011 年和2016 年在欧洲和美国上市。
然而，ABSORB Ⅱ[1] 和ABSORB Ⅲ[2] 长期随访结果及荟萃分析[3] 显示，Absorb BVS 的远期靶病变失败（Target lesion failure，TLF）和支架血栓风险较依维莫司药物洗脱支架（Everolimus－eluting stent，EES）明显增高，在排除了直径＜2. 25mm 的病变后，两组TLF 无显著差异（9. 3％vs. 7. 0％，P=0. 12）。
进一步分析显示，严格遵循PSP 原则可能有助于减少BRS 血栓的发生，包括Pre－dilation（充分预扩张）、Sizing（与血管直径匹配的支架）和Post－dilation（非顺应性球囊充分的后扩张）。
2017 年9 月，鉴于市场销售状况显著低于预期，雅培公司宣布终止Absorb BVS 在所有国家的销售。
在BRS 临床应用陷入低谷的时期，来自中国的研究始终是一抹亮色。
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血管内药物涂层支架制备及应用的研究进展(一)
【关键词】血管内支架药物涂层血管内再狭窄综述
随着血管内支架植入术的广泛应用，由之而带来的支架植入术后血管再狭窄问题越来越受到人们的重视。
研究表明，引起支架内再狭窄（ISR）的因素不尽相同，如血管内膜损伤、血栓形成、支架邻近血管重塑、炎症、愈合、基因等，但是目前公认的ISR形成机制除血管壁在血管扩张后弹性回缩和血栓形成外，损伤所诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）过度增殖并向内膜迁移起关键作用1]。
近年来，针对ISR的各种发生机制已经研制出了多种药物涂层支架。
药物涂层支架，即在血管内支架外涂一层药物膜进行药物持久的释放来达到治疗和预防目的。
这种金属支架表面被涂以某种多聚物，并在此基础上结合有治疗作用的药物，该药物涂层支架植入血管内后药物能在血管局部缓慢释放，并通过不同的机制发挥作用，从而达到治疗和预防的目的。
作者针对药物涂层支架的制备方法、种类和特点的研究进展及其在临床应用中的有效性和亟待解决的问题作一综述。
1药物涂层支架的制备
药物涂层支架主要由支架、基质和药物3部分组成。
主体是支架，成分多为不锈钢或合金，也可为生物材料。
基质是用可被生物降解的多聚物制备而成，多聚物多选用生物相容性好的材料，以减少炎症反应的发生率，在体内随着多聚物的降解，携带的药物可被缓慢释放出来。
因此，多聚物即是带药载体，也是药物的控释平台。
常用的药物涂层支架制备方法分为浸涂法和喷涂法两种。
1．1浸涂法
药物涂层支架的制备方法主要为浸涂法，该方法是将不锈钢裸支架置于载体聚合物和药物的混合溶液中,药物通过聚合物载体和金属支架间的结合力吸附于支架。
Nakayama2]以浸涂法制备了FK506和肝素药物涂层支架。
谭丽丽等3]采用溶液聚合法制备了改性的聚甲基丙烯酸树脂（以甲基丙烯酸甲脂与甲基丙烯酸、甲基丙烯酸丁脂共聚得到），并将其作为支架表面载药涂层的药物载体聚合物，再以浸涂法将不锈钢支架放入一定浓度的载体聚合物和药物共混溶液中，30min后提拉出溶液,放入真空干燥箱内烘干去除溶剂得到支架表面的药物涂层，利用红外光谱及核磁共振波谱分析共聚物的成分,并评价了其物理性能、生物稳定性以及药物的释放性能，结果表明所制备的涂层具有较好的生物稳定性,甲基丙稀酸和甲基丙稀酸丁脂的加入提高了聚合物的物理性能,尤其是涂层与金属基体的结合力，所制备的药物释放涂层具有缓释药物的功能,释放周期超过15d，聚甲基丙稀酸树脂的载药涂层在生物稳定性、物理性能及药物释放性能等方面满足了支架表面涂层的使用要求。
浸涂法制作工艺相对简单易行，涂层坚固，过程也便于调节，因此较为实用，但是对于形状结构较复杂的支架容易出现材料汇聚或凝结的现象。
1．2喷涂法
将适量的药物和聚合物混合后再加入溶剂四氢呋喃，超声后溶解作为载药涂层液。
不锈钢支架清洗干净，并用稀盐酸腐蚀后采用气体喷雾法将载药涂层液喷涂于支架表面，60℃固化，反复数次。
在37℃PBS中进行体外释放动力学研究,考察涂层各因素对释放动力学的影响。
结论是优化的涂层支架可持续释放35d左右,释放度可达90%以上，并可通过多种因素调节药物的释放。
喷涂法制作的涂层厚度均一，可以有效减少材料汇聚或凝结的现象，并且有利于涂层的再修饰，但其速度较慢，需要气流和环境的控制，对材料的耗费也较大。
2血管内药物涂层支架的常见种类
载药血管内支架根据构成不同可分为很多类型，常根据所携带的药物及其所发挥的作用不同分为以下几种。
2.1抗血栓作用的肝素涂层支架
肝素是硫酸葡萄糖胺糖,高度带负电,并能与抗凝血酶Ⅲ结合使其构型改变,故肝素是间接凝
血酶抑制剂,并具有促纤溶、降血脂、抗炎、抑制白细胞趋化、抑制平滑肌细胞增殖等作用,因而肝素不仅能抑制急性和亚急性支架内血栓形成,而且对中晚期ISR也有一定作用。
肝素涂层支架是在聚合物的介导下使肝素包裹于支架上,处于稳固状态,不易被血流冲洗而抗凝特性不受影响,肝素分子片段的另一端则伸入血流，保留结合抗凝血酶Ⅲ的活性位点。
因此在支架达到病变部位的同时肝素也到达病变处，并可持续作用,保证了局部较高的浓度,以达到抗血栓形成的目的。
因现在的支架均为金属材料,金属与带负电荷的血液接触可促进凝血过程,而肝素高度带负电荷,血液相容性好,能减少血栓形成,进而降低再狭窄率4]。
但是也有研究表明，肝素涂层支架能诱发较严重的局部血管炎症反应和刺激内膜过度增殖，而且还有人发现肝素涂层支架可诱导机体产生肝素相关抗体并导致病人发生肝素诱导的血小板减少症，故肝素涂层支架的应用要慎重地权衡利弊。
2.2抗炎症作用的地塞米松（DEX）涂层支架
DEX是一种类固醇药物,具有抗炎及免疫抑制作用,DEX药物支架利用可以降解的多聚物作为载体(基质),通过物理方法溶解药物于基质中,将多聚物(基质)均匀覆盖在支架上。
研究表明DEX能明显抑制新生内膜增生,但目前尚未排除是由于支架基质多聚物作为被膜起屏障作用,而阻止中膜平滑肌细胞向内膜迁移的因素。
根据Lincoff等的报道涂层支架并不能减少猪冠状动脉新生内膜的增生。
基于涂层支架的STRIDE试验是一项多中心、非随机对照的临床研究,共选择71例病人,随访6个月，结果表明,主要不良心脏事件发生率为3.3%,ISR发生率为13.3%,病人的心绞痛症状得到明显改善5]。
目前该支架已完成临床前研究，多个多中心临床试验正在进行，有望进入临床应用。
2.3抗增殖作用的涂层支架
2.3.1紫杉醇涂层支架紫杉醇(paclitaxel)是一种具有独特抗癌活性的化合物，其细胞毒性能特异性地与细胞中微管和微管蛋白结合,促进微管形成,拮抗微管蛋白的解聚,从而阻止微管断裂而阻断细胞分裂。
其机制是使细胞发育停止于G0/G1期,从而抑制血管平滑肌细胞的分裂、增殖、迁移和信息传输,减少再狭窄的发生。
紫杉醇还能通过抑制血小板源性生长因子对血管平滑肌的刺激,抑制平滑肌细胞的增殖与迁移。
由于紫杉醇呈脂溶性，易通过细胞膜,而且抗平滑肌增殖的剂量远小于抗肿瘤（大约低100倍）的剂量8]，所以非常适用于通过涂层支架局部用药来减少全身的毒副作用。
Drachman等9]将紫杉醇与多聚丙交脂/多聚己乙酰酮结合，制备成涂层支架植入兔双侧髂动脉内皮剥脱处，28、56及180d后涂层支架的平均新生内膜面积较裸支架组明显减少（P＜0.05）。
Heldman等10]将不同剂量的紫杉醇涂层支架分别植入到猪心冠状动脉的左前降支中，4周后冠状动脉造影显示，各组新生内膜面积随着紫杉醇剂量的增加而减少（各组间P＜0.05），其中大剂量组较裸支架组减少了39.5%（P＜0.05）。
Gersblick等11]报道了欧洲紫杉醇涂层支架评价（ELUTES）研究结果：将192例冠状动脉病变患者随机分为裸支架组和4种不同剂量的紫杉醇支架组，用药6个月后冠状动脉造影显示，ISR面积达50%以上的发生率裸支架组为21%，紫杉醇最高剂量组为3%（P=0.055）；紫杉醇涂层支架组的平均管腔狭窄程度较裸支架组明显减轻；而主要心血管不良事件发生率在涂层支架组与裸支架组间无明显差异。
TAXUSⅠ试验是对有聚合物涂层的紫杉醇支架进行的前瞻性、双盲、随机研究。
Grube等12]将58例患者随机分为2组，一组为紫杉醇支架组，一组为裸支架对照组。
6个月后行血管造影及IVUS随访显示，紫杉醇支架组无ISR发生，对照组ISR的发生率为10%。
与对照组比较，紫杉醇支架组直径狭窄减少52%，两组均无边缘狭窄效应及血栓形成。
TAXUSⅡ试验为进一步的安全性和有效性研究，将536例第1次介入治疗的患者分为紫杉醇缓慢和中速释放2组，用药6个月后结果显示，无论缓慢释放还是中速释放的紫杉醇支架组均明显优于裸支架对照组。
TAXUSⅢ试验13]是选择性针对血管直径在3.03.5mm、狭窄在50%90%、病变长度≤30mm的试验，共28例患者，于ISR病变处安置1个或多个紫杉醇支架，6个月时25例
血管造影、17例血管内超声检查显示：无急性血栓形成，1例慢性血管完全阻塞，3例再狭窄，2例边缘狭窄，8例发生心脏不良事件。
该实验初步表明，紫杉醇涂层支架治疗ISR安全有效，如果能在血管内超声引导下使支架能完全覆盖靶病变，可能会减少靶病变血管重建术的次数。
2.3.2雷帕霉素涂层支架雷帕霉素为一种亲脂性大环内脂类抗生素,易通过细胞膜,具有较强的免疫抑制作用和抗细胞增生作用。
雷帕霉素与胞浆中FK结合蛋白(FKBPs)结合形成复合体,该复合体再与mTOR(mammaliantargetofrapamycin)发生相互作用,通过(1)抑制核糖体蛋白S6及其底物(CREM家族)的活化,从而抑制核糖体蛋白和延长因子的翻译;(2)抑制磷酸化,阻止eIF4E的释放，从而阻止蛋白质翻译的起始；(3)提高p27的水平，抑制p27从cdk/cyclin 复合物解离，显著抑制cdk4/cyclinD和cdk2/cyclinE复合物的激酶活性。
p27水平的升高，能够诱导细胞分裂停滞于增殖周期的G1期。
同时研究发现，雷帕霉素具有高选择性的双重作用机制，既可有效防止内膜增生，又可降低炎症细胞的活性14]。
雷帕霉素作为药物涂层有其显著的特点：（1）药物的安全剂量范围宽（35430mg）;（2）预防ISR有双重机制，能选择性地抑制细胞增殖，而对血管再内皮化无抑制作用，同时能显著减少局部血管壁细胞因子的产生和炎症细胞的激活；（3）仅产生细胞周期阻滞作用而无细胞毒作用，因而对血管壁的愈合不产生影响。