手性化合物的动态动力学拆分研究进展
手性药物分析方法研究进展
手性药物分析方法研究进展摘要：近年来，手性药物的分析已成为药学界的一个重要研究课题，并且不断出现新的检测技术，以满足日益增长的需求。
本文将深入探讨近十年来手性药物的检测技术，以期为临床提供更有效的诊断依据。
对比了目前现有的手性药物检测技术的优点和缺点,并对手性药物分析方法的发展做出了展望。
关键词：手性药物；分析方法；研究进展；引言：现今，超过半数的药物均具有手性结构，而这些手性药物中两种不同的对映体之间的生物活性差异十分明显：一种可以产生高效的结果，而另一种则可能产生低效或者有害的结果。
进入人体后两种对映体还可能相互转换，从而使得许多药物服用后会产生副作用。
随着科学技术的不断发展，手性药物的分离技术已经成为一种必不可少的工具，它可以有效地检测和分析药物的理化性质。
本文将深入探讨几种手性药物的分析技术，并结合相关的研究成果，为读者提供有效的参考和借鉴。
一、手性药物概述随着技术的进步，手性药物已经成为一种新型的药物，它们通过将手性中心引入其分子结构，形成一对相对的对映异构体，这种新型的药物已经被广泛应用于临床，占比高达40%~50%。
手性药物的药理作用可能出现（1）一种特定的对映体具有显著的药理效果，而另一种则没有；（2）两种对映体的药理效果相似，但其作用强度不尽相同；（3）两种对映体的药理效果相似，但其作用强度不尽相同。
手性药物的药代动力学特征表明，它们在人体内都具有显著的立体选择性。
因此，对于这类药物的分离、质量控制和疗效评估，都具有极其重要的意义。
二、手性药物分析技术（一）高效液相色谱法（HPLC）20世纪70年代以来，HPLC法已经成为药物分析领域最受欢迎的技术之一，它能够将不对称中心引入分子间，从而实现拆分手性药物对映体的目的。
其中，直接法也被称为手性固定相法，它是将不对称中心引入分子间，而间接法则是将不对称中心引入分子内部，通过分子间的相互作用，实现药物的有效分析，从而更好地揭示药物的结构和功能。
手性的本质及其多种表征研究进展
酶动力学拆分发展现状
经验规则只适用于二级醇； 最常用的酶是Burkholderia cepacia (BCL) 和Candida antarctica lipase B (CAL-B) 近半数实验都需要一个已知构型的二级醇作 为参考 Candida rugosa lipase (CRL) 只适用于环 状醇，而不适用于芳香醇，可能是其位点更 宽
(m 3)
4mm 3m 6mm m mm2
4 42m 6 6m2 43m
32 geometric crystal classes
1 2/m mmm 4/mmm 3m 6/mmm (m3m) 4/m 3 6/m
222 422 32 622 23 432
1 2 4 3 6
(m 3)
X 射线结晶学最新研究
用ps-fs脉冲X 射线激光研究 核酶的构象变化
Robert C.Spitale，Joseph E. Wedekind， Methods 49 (2009) 87–100
手性核磁共振
Cram(1987年Noble化学奖)
Δδ:化学位移的差别,符号提供构型信息（各向异性） 将手性底物转换成两个不同物种(非对映异构 体或构象体)，从而可以区分(相对经验方法)
电子圆二色光谱
V12
12
3 r12
e1 e2 3e1 e12 e2 e12
2 12 2 , 0 V12 r12 1 2 , 0 2 , , r12
HPLC-圆二色光谱联用
色谱检测器与电子圆二色在线检测独立，CD采用停留模式
GERHARDBRINGMANN, TOBIASA.M.GULDER,MATTHIASREICHERT, AND TANJAGULDER，CHIRALITY 20:628–642(2008)
氟比洛芬对映异构体手性拆分研究进展
氟比洛芬对映异构体手性拆分研究进展邢志华【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2012(025)004【总页数】3页(P530-532)【作者】邢志华【作者单位】哈尔滨商业大学药学院哈尔滨150076【正文语种】中文【中图分类】TQ460.72手性药物氟比洛芬(flurbiprofen)是一种非甾体类抗炎药，其化学结构见图1。
目前市场上销售及临床应用的是其消旋体，其两种光学异构体具有截然不同的药理活性［1－4］，其中S型能更有效地抑制环氧化酶，是消炎镇痛的主要成分，R型虽无抗炎作用，但近期研究证明，R型能抑制Aβ－42的表达，并且在体内不会转化为(S)－氟比洛芬，目前已进入治疗前列腺癌和阿尔兹海默病的Ⅲ期临床研究。
此外，外消旋氟比洛芬的胃肠不良反应因R对映体的存在而增加。
因此，与消旋体相比，S对映体用消旋体的半量就可以达到相同的治疗效果，而且可以降低由于使用消旋体中R对映体带来的不良反应。
综上所述，对氟比洛芬对映体拆分使用就显得尤为重要，现对氟比洛芬对映体手性拆分方法进行概述。
王尊元［5］利用二步合成法合成外消旋的氟比洛芬，再用手性拆分剂葡辛胺拆分，得S－异构体，路线见图2，此制备方法具有工艺简单、产率高、合成成本低廉等特点，适合于工业化生产。
酶法拆分条件温和且立体选择性高，最常用的是酯水解酶，包括脂肪酶和酯酶。
陈少欣［6］等用利用大肠杆菌M15表达芽孢杆菌的脂肪酶基因，重组蛋白经亲和色谱纯化，得到比活力为30.25u/mg的纯化酶。
以纯化酶催化水解50mmol/L的氟比洛芬乙酯，在55℃、pH9.0的条件下，所得产物(R)－氟比洛芬ee值为99.6%，收率为30.7%。
意大利［7］Zambon公司生产(R)－氟比洛芬专利工艺已扩大到公斤级生产，该工艺不需要催化剂。
所用的拆分剂是该公司合成甲砜霉素的一个高级中间体(R，R)－对甲硫基苯基氨基丙二醇。
该路线的动力学拆分，是始于一个具有酸性的苄基氢在甲醇中被一个强碱结合;当所形成的负碳离子重新被质子化时，所希望的R，R，R－异构体结晶出来，而不要的异构体留在溶液中。
手性拆分液膜及固膜的研究进展
化工进展２００８年第２７卷第ｌｌ期ＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹＡＮＤＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧＰＲＯＧＲＥＳＳ・１７０３・手性拆分液膜及固膜的研究进展郑熙，胡小玲（西北工业大学理学院应用化学系，陕西西安７１００７２）摘要：对外消旋体的手性拆分是获得单一对映体的有效途径，在诸多拆分方法中，膜拆分法以其能耗低、易连续操作，易工业放大的优点受到广泛关注，被认为是最有前途的方法。
本文将膜技术分为液膜和固膜两部分，分别介绍了两者在手性物质拆分中的研究进展，并总结了各种方法的优缺点，在此基础上提出了存在的问题和今后的研究方向。
关键词：手性拆分；外消旋体；液膜；固膜中图分类号：ＴＱ０２８．８文献标识码：Ａ文章编号：１０００—６６１３（２００８）１１—１７０３—０７ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒｃｈｉｒａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎＺＨＥＮＧＸｉ，ＨＵＸｉａｏｌｉｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＮｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃａｌＵｎｉｖｅ瑙ｉｔｙ，Ｘｉ’ａｌｌ７１００７２，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒａｃｅｍｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｉｓｔｈｅｍａｉｎｒｏｕｔｅｔｏｇｅｔｐｕｒｅｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ．Ａｍｏｎｇａ１１ｋｉｎｄｓｏｆｔｈｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓ，ｍｅｍｂｒａｎｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓａｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄａｓｔｈｅｍｏｓｔｐｒｏｍｉｓｉｎｇｏｎｅｓｂｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅｉｒｓｐｅｃｉａｌａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｓｕｃｈａｓｌｏｗｅｎｅｒｇｙｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ，ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｏｐｅｒａｔｉｏｎｍｏｄｅａｎｄｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｕｐ—ｓｃａｌｉｎｇａｎｄＳＯｏｎ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｗｅｃｏｎｓｉｄｅｒｍｅｍｂｒａｎｅａｓｔｗｏｐａｒｔｓ：ｌｉｑｕｉｄｍｅｍｂｒａｎｅｓａｎｄｓｏｌｉｄｍｅｍｂｒａｎｅｓ，ａｎｄｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅｉｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｃｈｉｒａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＴｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｅａｃｈｍｅｔｈｏｄａｌｅａｌＳＯｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓｗｈｉｃｈｎｅｅｄｔｏｂｅｒｅｓｏｌｖｅｄａｎｄｔｈｅｔｒｅｎｄｏｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｒｅｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｈｉｒａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ；ｒａｃｅｍｅ；ｆｉｑｕｉｄｍｅｍｂｒａｒｉｅｓ；ｓｏｌｉｄｍｅｍｂｒａｎｅｓ手性是自然界的本质属性之一。
手性化合物
3.手性化合物的药理活性ห้องสมุดไป่ตู้别
（1） 对应体之间有相同或相近的某一活性 （2）一个对应体具有显著的活性，但其对应体的活性 很低或无此活性 （3）对应体相同，但强弱程度有差别 （4）对应体具有不同性质的药理活性 A:对应体的不同活性，可起“取长补短，相辅相成” 的作用，如利尿药茚达利酮 B:对应体存在不同性质的活性，可开发成两个药物， 如丙氧芬。 C:一个对应体具有疗效，另一个对应体具有副作用或 毒性，如抗震颤麻痹症的L-多巴。 D:对应体具有相反的活性，如巴比妥类药物。
3.合成过程中遇到的难题 合成过程中遇到的难题：工业化生产的主要问题是生物催化剂 合成过程中遇到的难题 的来源和成本问题；生物催化反应的立体选择性和转化效率问题； 辅酶依赖型的氧化还原酶的不对称生物催化反应中的酶催化与辅 酶再生体系的耦联；还包括底物和产物的水不溶性和在水中的不 稳定性等问题。这些都是存在于生物催化合成手性化合物的工业 应用中的一些难题。但是最主要的是手性合成的难点在于针对不 同的手性或潜手性底物，必须找到能够与之高度匹配的专一性手 性工具(手性拆分剂、手性催化剂、手性溶剂或助剂等等)，因此 最为重要的就是要寻找到或制备出高效的手性工具 。 4.主要通用的平台技术问题 主要通用的平台技术问题 （1）用于合成手性化合物的生物催化剂的筛选、酶蛋白修饰、 酶分子的定向改造； （2）生物催化反应过程中的酶催化体系与辅酶再生体系耦联的 关键技术； （3）非水相生物催化手性合成反应的介质工程、生物催化剂适 应性等特性与规律；
2.手性化合物的研究背景
10多年前，手性药物对于大多数人来说还很陌 生，随着人们对手性化合物的深入研究和不对称 合成的迅猛发展，使其在精细化学品、生命科学 及材料科学中占有极其重要的地位。因此，对手 性化合物需求量也将激增，如何廉价而又方便地 获得手性化合物己成为有机合成化学家们强烈追 求的目标。当前，手性药物已成为国际新药研究 与开发的新方向之一，手性药物的不断增加改变 着化学药物的构成，成为制药工业的新宠儿。
手性药物拆分技术研究进展_李根容
*基金项目:霍英东基金[98-9-8]、国家新药基金[96-7-8]与重庆市应用基础研究[01-3-6]及重庆药友研发项目[03-9-8]资助手性药物拆分技术研究进展*李根容,李志良(重庆大学化学化工学院,重庆400044)[摘要] 对外消旋体进行拆分是获得手性药物的重要方法。
综述了手性拆分方法及其分类,分别为结晶拆分法,包括直接结晶法、形成非对映体的结晶法、组合拆分法等;复合和包合拆分法,包括包结拆分法;色谱拆分法等,并结合一些药物对新近发展起来的手性药物拆分技术做了介绍。
[关键词] 手性拆分;异构体;消旋体;复合和包结拆分;色谱拆分[中图分类号]R91415;R927 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0969-06Advances in the chiral drug resolutionsLI Gen -rong,LI Zh-i liang(College o f Chemistry and Chemical Engineering ,Chongqing University ,Chongqing 400044,China )[Abstract ] Significant progresses in developing the techniques of chiral resolution offer possibilities in the preparation of ne w chiral compounds.This article revie ws the methodology and classification of raceme resolutions,including direct crystallization (spontaneous resolution,preferential crystallization,combinational resolution and converse resolution),inclusion resolution and c hromatography.The direct crystallization is currently the most popular due to its simplicity and easy manipulation.Ne w technologies using chromatographic resolution,combinational resolution and inclusion resolution may be expec ted to promote the development of more effective chiral drugs.[Key words ] c hiral resolution;isomer;race me;complex and inclusion resolution;chromatographic resolution手性是自然界的一种普遍现象,构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。
手性化合物的拆分方法
手性化合物的拆分方法
手性化合物的拆分方法主要有对映体分离法和酶催化法两种。
对映体分离法是指通过物理或化学方法将手性化合物中的对映体分离开来。
常用的物理方法有晶体分离法和对映体选择性结晶法。
晶体分离法是指利用手性化合物结晶时的差异，通过适当的选择溶剂和结晶条件，使其中一个对映体结晶出来，而另一个对映体仍保持在溶液中。
对映体选择性结晶法则是利用对映体结晶时晶体生长速度的差异，通过选择合适的溶液浓度和温度，使其中一个对映体的晶体生长速度比另一个对映体快，从而实现对映体的分离。
酶催化法是利用手性化合物和酶之间的反应性差异进行对映体分离的方法。
酶催化法主要通过酶的手性选择性来实现对映体的分离，其中最常用的是立体选择性催化酶。
这种酶具有对手性底物具有高选择性催化作用的特点，通过调节反应条件和酶底物比例，可以将手性化合物中的对映体分离开来。
除了以上的方法，还有一些其他的手性化合物拆分方法，如手性色谱法、手性电泳法、手性转换法等。
这些方法则是通过物理、化学或生物学手段对手性化合物进行选择性的分离和转化，以实现对映体的分离。
Betti碱的手性拆分及其在不对称合成中的应用研究
Betti碱的手性拆分及其在不对称合成中的应用研究(申请清华大学理学博士学位论文)培养单位化学系学科化学研究生董艳梅指导教师胡跃教授二○○五年四月Studies on the Chiral Resolution of Betti Base and Its Applications in Asymmetric SynthesisDissertation Submitted toTsinghua Universityin partial fulfillment of the requirementfor the degree ofDoctor of Natural SciencebyYanmei Dong( Organic Chemistry)Dissertation: Professor Yuefei HuSupervisorApril, 2005关于学位论文使用授权的说明本人完全了解清华大学有关保留、使用学位论文的规定，即：清华大学拥有在著作权法规定范围内学位论文的使用权，其中包括：（1）已获学位的研究生必须按学校规定提交学位论文，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生上交的学位论文；（2）为教学和科研目的，学校可以将公开的学位论文作为资料在图书馆、资料室等场所供校内师生阅读，或在校园网上供校内师生浏览部分内容；（3）根据《中华人民共和国学位条例暂行实施办法》，向国家图书馆报送可以公开的学位论文。
本人保证遵守上述规定。
（保密的论文在解密后遵守此规定）作者签名：导师签名：日期：日期：摘要摘要手性Betti碱及其衍生物是一类非常重要的氨基酚，在不对称催化和手性辅助合成中显示了优秀的手性诱导能力。
因而可能开发成为一种新型的手性合成试剂，研究Betti碱的手性拆分方法及其在不对称合成中的应用具有重要意义。
本论文研究了Betti碱的手性拆分，并对手性Betti 碱在合成新型手性配体衍生物和作为手性辅助合成试剂的应用进行了研究和探索。