疾病导论系列l2020原发性肾上...

疾病导论系列l2020原发性肾上... 在国内外关于库欣综合征的诊治共识中（如本公众号内连接：指南共识 l 2011库欣综合征专家共识（中国））AIMAH（ACTH非依赖性大结节增生）和PPNAD均属于ACTH非依赖性的分类（见表1），但近年的进展认为以往归类为非ACTH依赖性库欣综合征的AIMAH，由于存在肾上腺局部旁/自分泌ACTH的依赖性质，而更倾向于PBMAH（原发性双侧大结节性肾上腺增生）的名称。另外，由于非肾上腺原因而意外发现的双侧肾上腺增生性病变越来越多见（类似于肾上腺意外瘤），由此而带来的症状和体征不典型的病例也越来越多。这给此类疾病的诊断带来越来越大的挑战。本文复习近年的相关疾病，以双侧肾上腺增生为重点进行系列综述，由于此部分内容进展较多，一些概念和理念可能基于个人理解，暂未获得指南或共识的认可，因此读者需要结合自身背景知识批判性阅读。 表1 库欣综合征的病因分类及相对患病率

CK's Endocrine Notes 2019 2019疾病导论系列 原发性肾上腺皮质增生 Adrenocortical Hyperplasia 陈康 编译

双侧肾上腺皮质增生是肾上腺形态改变，可能会发生于不同的临床疾病，有临床意义的情况主要包括：

• 原醛中双侧特发性肾上腺增生、 • 原发性双侧大结节肾上腺皮质增生（PBMAH）、 • 小结节双侧肾上腺增生（包括PPNAD和i-MAD）、 • ACTH依赖性库欣综合征引起的继发性双侧肾上腺增生、 • 先天性肾上腺增生（CAH） • 糖皮质激素抵抗综合征所引起的结节肾上腺。 约10％的原发肾上腺的库欣综合征（CS）是由于原发性双侧肾上腺皮质增生所导致，而最常见的原因是单侧分泌皮质醇的腺瘤或癌（Lancet 2015;386(9996):913e27.）。原发性肾上腺皮质增生以肾上腺结节大小为主要特征分为原发性双侧大结节（结节> 1 cm）肾上腺皮质增生（PBMAH）或小结节（结节<1 cm）双侧肾上腺增生（MiBAH）；后者分为原发性色素性结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD）和孤立的微结节性肾上腺皮质疾病（i-MAD）（表2）。另外，继发性双侧肾上腺增生可能发生在ACTH依赖的库欣氏综合症中，特别是在老年患者和病程较长的患者中。继发于酶促缺陷（最常见的21-羟化酶缺乏症）的先天性肾上腺增生（CAH）可导致ACTH慢性升高，导致肾上腺增殖（表2）。在糖皮质激素抵抗综合征中，皮质醇在下丘脑垂体轴上减少的负反馈也会导致ACTH慢性升高和结节性肾上腺。双侧特发性肾上腺增生是原发性醛固酮增多症的最常见原因。 表2 肾上腺皮质增生相关疾病 血浆ACTH水平低：（当与皮质醇过度分泌有关）

• 原发性双侧大结节性肾上腺增生（PBMAH） • 小结节性双侧肾上腺增生（MiBAH） • 原发性色素性结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD） • 孤立性小结节性肾上腺皮质疾病（i-MAD） 血浆ACTH水平高：（或皮质醇过高不正常）

• 库欣病（垂体皮质激素瘤）所致肾上腺增生 • 异位ACTH分泌物（非垂体神经内分泌肿瘤）所致肾上腺增生 • 糖皮质激素抵抗综合征的结节肾上腺 • 先天性肾上腺增生 正常血浆ACTH水平：

• 继发于特发性双侧肾上腺增生的原发性醛固酮增多症

CK's Endocrine Notes 2019 2019疾病导论系列 原发性双侧肾上腺大结节增生 （PBMAH） 诊断评估

要点： 1. 原发性双侧大结节性肾上腺增生是一个高度异质性的实体。越来越多病例是偶然发现的，因此临床表现也从罕见的严重形式(包括皮质醇增多伴“姜块样”肾上腺增生)转变为涵盖轻微形式的无症状或少症状病例，其影像异常也可并不非常显著。 2. 肾上腺增生和皮质醇分泌与cAMP/PKA通路的激活有关，可能是由于不同下游信号通路的改变或通过异常表达的G蛋白偶联受体而产生作用。种系ARMC5突变是一种常见的遗传缺陷。 3. 诊断方法包括影像检查和评估激素分泌情况。应该对肾上腺每个病变分别描述影像表现。临床上表现明显的库欣综合征患者，其内分泌评估类似于其他形式的库欣综合征。而类似于肾上腺意外瘤的偶然发现的PBMAH，激素评估应包括检测是否存在原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤，以及使用1mg过夜地塞米松抑制试验评估自主皮质醇分泌。午夜皮质醇或24小时尿游离皮质醇可能有助于确定皮质醇过量分泌的程度。 4. 对于皮质醇增多症患者，应测量ACTH水平，以明确ACTH的依赖性。与其他形式的代谢综合征不同，部分PBMAH的特征可能是类固醇生成效率低下，尤其是相对于其增生的肾上腺体积而言。 5. 由于PBMAH异质性较大，管理仍然存在差异和争议。双侧肾上腺切除术会导致终生类固醇依赖，最好只应用于有严重皮质醇增多症的患者。在部分患者中可以考虑单侧肾上腺切除术+观察评估±对侧肾上腺大部分切除。少数能明确异常或异位受体介导的皮质醇过度分泌的情况下，相应的一些药物可能有效。

PBMAH简介 大结节性肾上腺增生(Macronodular adrenal hyperplasia ，MAH)通常是影像上的形态描述，指肾上腺因较大的(>1cm)结节组合或融合所形成的增生性肾上腺病变(图1A和b)，这种病变不同于以多个较小结节（<1cm）为特征的小结节肾上腺增生(图1C)。少数情况下，一些肾上腺增生表现为弥漫性增生，并不出现大结节表现(图1D)。MAH是一种异质性疾病，可存在于不同的临床异常中。ACTH是肾上腺生长的主要调节因子，因此部分MAH的增生可以是由ACTH驱动的肾上腺皮质激素增生的结果(ACTH依赖性MAH)，包括由于肿瘤的慢性ACTH分泌，如库欣病(CD)或异位ACTH分泌，以及先天性肾上腺增生(CAH)患者皮质醇合成的酶缺陷导致的ACTH反馈性升高。Kirschner等人1964年描述了一种不同寻常的库欣综合征(CS)，其特征是长期的皮质醇增多症、明显增大的多结节肾上腺，以及对大剂量地塞米松缺乏皮质醇抑制。当时ACTH检测未广泛应用，大剂量地塞米松不能抑制皮质激素是ACTH非依赖性的生化标志。1998年，Swain等人回顾了随后报道的类似病例的临床、激素和病理特征，并将该实体确立为一种非依赖于ACTH的CS的特殊形式。Kirschner1964年开始使用结节状肾上腺皮质增生(nodular cortical adrenal hyperplasia ，一词，但后来诸多术语出现用来命名类似但稍有不同的一组疾病： • 结节状肾上腺皮质增生(nodular cortical adrenal hyperplasia，Kirschner，1964）

• ACTH非依赖性双侧肾上腺疾病(ACTH-independent massive bilateral adrenal disease ，Lieberman，1994)、

• 巨大结节性增生(massive macronodular hyperplasia ，Strohm，1994)、

• 巨大MAH(massive MAH，Cugini，1989)、 • MAH(Faucz，2014)； • ACTH非依赖性大结节性肾上腺增生(AIMAH，Malchoff，1989)。 而AIMAH曾被相对广泛的接纳，在国内外相关的指南中应用。但近期，新的术语原发性双侧大结节性肾上腺增生(PBMAH) (Lacroix 2013)开始取代上述称谓，原因是新的证据表明在某些情况下旁分泌ACTH的产生在此类疾病形态和功能异常的发生发展中有重要意义，ACTH的非依赖性定义受到挑战，这种讨论实际起始于2013年发表于NEJM的重要文章（Louiset ，New England Journal of Medicine 369 2115–2125.） 图1 双侧肾上腺增生的形式 A. 双侧肾上腺结节; B . 多发性双侧肾上腺大结节; Ccarney综合征患者的双侧肾上腺微结节。D. 弥漫性肾上腺增生，不伴大结节。

PBMAH曾经被认为是一种罕见疾病，目前越来越多的病例被发现和诊断，这种现象类似于肾上腺意外瘤的趋势，主要是由于在进行腹部成像时，由于不相关的原因，偶然发现了临床上轻微或无症状的病例。关于肾上腺意外瘤，可见本公众号内链接：

• 疾病导论系列 l 2020肾上腺意外瘤（AIs）-临床探索版（全）**；

• 指南共识 l 2016ESE临床实践指南：肾上腺意外瘤管理（欧+ENSAT）（全文+链接）**。 以往由典型库欣表现作为线索的病例发现模式有很大转变，导致当前发现的PBMAH临床异质性高，无论是皮质醇增多的严重程度还是肾上腺形态学表现均如此。而近年在阐明机制上的进展，尤其是存在单侧大结节的遗传易感受试者的鉴定(Alencar et al. 2014)可能将进一步拓宽范围，使得此类疾病的诊断和管理成为医生的一个难题。

诊断评估 临床表现、患病率和诊断不确定性 PBMAH女性多见，但报道的多个家族性病例男女比例无差异。 PBMAH在整个库欣综合征（CS）中占比不足2%。但是， PBMAH中仅少数病例表现为临床显性库欣综合征。PBMAH典型疾病史是一个皮质醇增多症的隐匿过程，结节（肿瘤）生长和皮质醇过度分泌在多数病例中呈渐进行，数年或数十年后逐渐导致阻碍并诊断。患者常常有轻微的临床表现，但未被确诊，直到因体检或其他原因进行腹部影像检查提示双侧肾上腺增大才发现。肾上腺意外瘤的估计患病率约为5%；其中8-17%是双侧的，关于双侧肾上腺病变，可见公众号内链接：

• 临床教学 l 双侧肾上腺意外瘤的鉴别诊断和治疗（2018）** 双侧意外瘤最常见的情况是双侧各有界限清楚的腺瘤 (图1A)，而多发性大结节(图1B)较少见。约三分之一的双侧肾上腺偶发瘤患者表现出皮质醇过多的生化证据。而上述所描述的不同情况是否代表不同的PBMAH表现或不同阶段PBMAH的表现，或者是否将PBMAH定义仅限于具有多发肾上腺结节伴自主皮质醇分泌证据的病例，仍没有统一的意见。由于目前对PBMAH的内涵和外延缺乏共识以及标准，因此无法估计其实际患病率、术语PBMAH本身对治疗缺乏指导价值。

PBMAH的评估 诊断方法取决于临床环境。PBMAH的临床表现具有很大的异质性，从明显库欣表现伴相应相助的ACTH非依赖的高皮质醇血症，到患者完全无症状的受试者且激素测检测正常都有可能，而这些无症状的患者发现途径可与肾上腺意外瘤类似。目前，临床中会对遗传易感性个体进行相应影像和激素筛查，以确定是否有MAH或自主皮质醇分泌。因此，PBMAH的诊断评估需要： a. 仔细评估病变的影像学特征，特别是在偶然发现的病例中，