22qll微缺失检测在产前诊断中的应用价值
染色体核型分析联合CNV-Seq检测在高龄孕妇产前诊断中的应用
作者简介:马海霞,女,副主任医师,主要从事产前诊断细胞遗传学研究㊂ ә 通信作者,E -m a i l :h e l i 20042008@163.c o m ㊂㊃论 著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2024.04.017染色体核型分析联合C N V -S e q 检测在高龄孕妇产前诊断中的应用马海霞1,冯丽云2,郭苑青2,何丽梅1ә上海市长宁区妇幼保健院:1.检验科;2.产筛中心,上海200051摘 要:目的 探讨染色体核型分析与全基因组拷贝数变异测序(C N V -S e q)技术在高龄孕妇产前诊断中联合应用的意义㊂方法 对2020年1月至2022年12月该院收治的723例高龄孕妇的羊水细胞染色体核型分析㊁C N V -S e q 检测结果进行回顾性分析㊂结果 723例高龄孕妇中检出染色体异常共29例,异常检出率为4.0%㊂723例高龄孕妇中检出核型异常21例,异常检出率为2.9%,其中染色体非整倍体13例,包括21-三体7例,18-三体1例,性染色体非整倍体5例;染色体嵌合3例,包括性染色体嵌合2例,常染色体嵌合1例;染色体结构异常5例,包括染色体倒位3例,染色体易位2例;检出C N V -S e q 异常24例,异常检出率为3.3%,其中染色体非整倍体13例,包括21-三体7例,18-三体1例,性染色体非整倍体5例;染色体嵌合3例,包括性染色体嵌合2例,常染色体嵌合1例;致病性染色体拷贝数变异8例,包括染色体微重复1例,染色体微缺失7例㊂其中染色体非整倍体异常中染色体核型分析和C N V -S e q 检测结果一致㊂结论 染色体核型分析联合CN V -S e q 检测可提高染色体异常检出率,两种方法各自有独特的优势,可以相互验证,互补不足,染色体核型分析可比较直观地检测出染色体结构变异,而C N V -S e q 可检测出染色体微缺失㊁微重复㊂关键词:染色体核型分析; 全基因组拷贝数变异测序; 高龄; 孕妇; 产前诊断中图法分类号:R 446.9文献标志码:A 文章编号:1672-9455(2024)04-0507-04A p p l i c a t i o n o f c h r o m o s o m e k a r y o t y p e a n a l y s i s c o m b i n e d w i t h C N V -S e q de t e c t i o n i n p r e n a t a l d i a g n o s i s of e l d e r l y p r e gn a n t w o m e n MA H a i x i a 1,F E N G L i y u n 2,G U O Y u a n q i n g 2,H E L i m e i 1ә1.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y ;2.S c r e e n i n g C e n t e r ,S h a n g h a i C h a n g n i n g Di s t r i c t M a t e r n a l a n d C h i l d H e a l t h H o s p i t a l ,S h a n gh a i 200051,C h i n a A b s t r a c t :O b je c t i v e T o e x p l o r e t h e s i g n if i c a n c e o f t h e c o m b i n e d a p p l i c a t i o n o f c h r o m o s o m e k a r y o t y p e a -n a l y s i s a n d w h o l eg e n o m e c o p y n u m b e r v a r i a t i o n s e q u e n c i n g (C N V -S e q )i n th e p r e n a t a l di a gn o s i s o f a m n i o t i c f l u i d i n e l d e r l y p r e g n a n t w o m e n .M e t h o d s T h e c h r o m o s o m e k a r y o t y p e a n d C N V -S e q de t e c t i o n r e s u l t s of a m -n i o t i c f l u i d c e l l s o f 723e l d e r l y p r eg n a n t w o m e n a d m i t t e d t o Sh a n g h ai C h a n g n i n g D i s t r i c t M a t e r n a l a n d C h i l d H e a l t h H o s p i t a l f r o m J a n u a r y 2020t o D e c e m b e r 2022w e r e a n a l y z e d r e t r o s p e c t i v e l y.R e s u l t s C h r o m o s o m e a b n o r m a l i t i e s w e r e d e t e c t e d i n 29o f 723e l d e r l y p r e gn a n t w o m e n ,w i t h a n a b n o r m a l d e t e c t i o n r a t e o f 4.0%.A -m o n g 723e l d e r l y p r e g n a n t w o m e n ,21c a s e s w e r e f o u n d w i t h a b n o r m a l k a r y o t y pe ,t h e a b n o r m a l d e t e c t i o n r a t e w a s 2.9%,i n c l u d i n g 13c a s e s of c h r o m o s o m e a n e u p l o i d y ,i n c l u d i ng 7c a s e s o f t r i s o m y 21,1c a s e o f t r i s o m y 18a n d 5c a s e s o f s e x c h r o m o s o m e a n e u p l o i d y .T h e r e w e r e 3c a s e s o f c h r o m o s o m e m o s a i c i s m ,i n c l u d i n g 2c a s e s o f s e x c h r o m o s o m e m o s a i c i s m a n d 1c a s e o f a u t o s o m a l m o s a i c i s m.T h e r e w e r e 5c a s e s o f c h r o m o s o m e s t r u c t u r ea b n o r m a l i t y ,i n c l u d i n g 3c a s e s o f c h r o m o s o m e i n v e r s i o n a n d 2c a s e s o f c h r o m o s o m e t r a n s l o c a t i o n .C N V -S e qa b n o r m a l i t i e s w e r e d e t e c t e d i n 24c a s e s ,w i t h a n a b n o r m a l d e t e c t i o n r a t e o f 3.3%,i n c l u d i n g 13c a s e s o f c h r o -m o s o m e a n e u p l o i d y ,i n c l u d i n g 7c a s e s o f t r i s o m y 21,1c a s e o f t r i s o m y 18a n d 5c a s e s o f s e x c h r o m o s o m e a n e u -p l o i d y .T h e r e w e r e 3c a s e s o f c h r o m o s o m e m o s a i c i s m ,i n c l u d i n g 2ca s e s o f s e x c h r o m o s o m e m o s a i c i s m a n d 1c a s e o f a u t o s o m a l m o s a i c i s m.T h e r e w e r e 8c a s e s o f p a t h o g e n i c c h r o m o s o m e c o p y n u mb e r v a r i a t i o n ,i nc l ud i n g1c a s e o f c h r o m o s o m e m i c r o d u p l i c a t i o n a n d 7c a s e s o f c h r o m o s o m e m i c r o d e l e t i o n .T h e r e s u l t s o f c h r o m o s o m e k a r y o t y p e a n a l y s i s a n d C N V -S e q d e t e c t i o n i n c h r o m o s o m e a n e u p l o i d y w e r e c o n s i s t e n t .C o n c l u s i o n C h r o m o -s o m a l k a r y o t y p e a n a l y s i s c o m b i n e d w i t h C N V -S e q d e t e c t i o n c a n i m p r o v e t h e d e t e c t i o n r a t e o f c h r o m o s o m a l a b n o r m a l i -t i e s .E a c h m e t h o d h a s u n i q u e a d v a n t a g e s a n d c a n m u t u a l l y v e r i f y c o m p l e m e n t a r y d e f i c i e n c i e s .C h r o m o s o m a l k a r y o t y pe a n a l y s i s c a n i n t u i t i v e l y d e t e c t c h r o m o s o m a l s t r u c t u r a l v a r i a t i o n s ,w h i l e C N V -S e q ca n d e t e c t c h r o m o s o m a l m i c r o d e -l e t i o n s a n d m i c r o d u pl i c a t i o n s .K e y wo r d s :c h r o m o s o m e k a r y o t y p e a n a l y s i s ; w h o l e g e n o m e c o p y n u m b e r v a r i a t i o n s e q u e n c i n g ; e l d e r -l y ; p r e g n a n t w o m a n ; p r e n a t a l d i a gn o s i s ㊃705㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第4期 L a b M e d C l i n ,F e b r u a r y 2024,V o l .21,N o .4高龄孕妇是指年龄ȡ35岁的孕妇㊂孕妇高龄是胎儿染色体异常的重要因素之一[1]㊂胎儿染色体异常可引起胎儿组织㊁器官发育异常等㊂高龄可造成卵子老化㊁卵巢功能衰退,从而增加受精卵或生殖细胞减数分裂时染色体不分离的风险[2]㊂一直以来传统的染色体核型分析技术作为实验室产前诊断的金标准,除了可以检测出染色体数目异常外,还可以检测出大片段的结构异常,但同时也存在耗时㊁耗力㊁培养周期长㊁只能检测5M b以上的异常等缺点[3]㊂近年来,随着二代测序技术的快速发展,低深度全基因组拷贝数变异测序(C N V-S e q)被广泛应用于产前诊断领域,与传统的染色体核型分析技术相比,其有检测范围广㊁精准㊁通量高㊁成本低㊁操作简便等诸多优势,为染色体畸变及染色体拷贝数变异(C N V)检测提供了新的手段,但只能检测总体染色体数目的改变而不能检测结构的重排㊂本研究回顾性分析2020年1月至2022年12月本院723例高龄孕妇的羊水细胞染色体核型及C N V-S e q检测结果,探讨二者在高龄孕妇产前诊断中联合应用的意义,以期为临床医生提供参考依据,现报道如下㊂1资料与方法1.1一般资料选取2020年1月至2022年12月本院产前诊断中心就诊的723例高龄孕妇为研究对象㊂纳入标准:(1)孕妇年龄ȡ35岁;(2)均为单胎妊娠㊂排除标准:(1)既往有不良孕产史;(2)孕期接触过有毒㊁有害物质㊂所有孕妇孕周18~26周,年龄35~44岁,孕妇均签署知情同意书后进行羊膜腔穿刺术,同时进行染色体核型分析和C N V-S e q检测㊂1.2方法1.2.1羊膜腔穿刺 B超定位下严格无菌操作,经腹壁进行羊膜腔穿刺术,每例孕妇均抽取3试管羊水,每管10m L,共30m L,其中2管进行细胞培养染色体核型分析,1管进行C N V-S e q检测㊂1.2.2染色体G显带染色体核型分析2管羊水分装于两支15m L无菌离心管中,1500r/m i n离心10 m i n,留取0.5~1.5m L沉淀,加5m L G i b c o培养基混匀后,进行细胞接种,培养7d后观察细胞是否贴壁,如贴壁进行换液,当贴壁细胞生长旺盛可见5~8个大克隆时,加入10μg/m L秋水仙素60μL,作用3.0~3.5h后收获细胞制片并进行G显带,按照人类细胞遗传学国际命名体制(I S C N2016)标准进行分析诊断,嵌合体通常计数100个细胞,必要时做C带分析㊂1.2.3 C N V-S e q检测抽取10m L羊水,送至华大基因公司完成分析㊂实际检测中主要针对染色体非整倍体变异和100k b以上的C N V,方法如下:按照试剂盒说明书从羊水细胞中提取分离并纯化基因组D N A,并以此作为起始模板,构建D N A文库,进行测序㊂使用比对软件将读序信息与人类参考基因组(G R C h37,U C S C r e l e a s e h g19)进行比对分析,并通过检索I S C A㊁D e c i p h e r㊁C l i n v a r等数据库,参照美国医学遗传学与基因组学学会(A C MG)遗传变异分类标准与指南[4]对检测到的C N V的致病性进行评估㊂结果分为5类:致病㊁可能致病㊁临床意义未明㊁可能良性㊁良性㊂1.3统计学处理采用E x c e l2007软件进行数据处理及统计分析㊂2结果723例高龄孕妇中检出染色体异常共29例,异常检出率为4.0%㊂723例高龄孕妇中,染色体核型分析检出核型异常21例,异常检出率为2.9%,C N V-S e q检测结果异常24例,异常检出率为3.3%;核型异常中包括染色体非整倍体13例,染色体嵌合体3例,染色体结构异常5例;C N V-S e q检测结果异常包括染色体非整倍体13例,染色体嵌合3例,致病性染色体拷贝数变异(p C N V s)8例㊂723例高龄孕妇中检出染色体非整倍体13例,包括21-三体7例,18-三体1例,性染色体非整倍体5例,其中47,X X X2例㊁47,X Y Y2例㊁47,X X Y1例,染色体核型分析结果与C N V-S e q结果均一致㊂见表1㊂723例高龄孕妇中检出染色体嵌合3例,包括性染色体嵌合2例,常染色体嵌合1例㊂染色体核型分析结果与C N V-S e q检测结果在嵌合比例上均不一致㊂见表1㊂723例高龄孕妇中检出染色体结构异常5例,包括染色体倒位3例,染色体易位2例㊂染色体核型分析结果与C N V-S e q检测结果均不一致,其中C N V-S e q检测结果均未见异常㊂见表1㊂723例高龄孕妇中检出p C N V s8例,包括染色体微重复1例,染色体微缺失7例㊂染色体核型分析结果与C N V-S e q检测结果均不一致,其中染色体核型分析结果均未见异常㊂见表1㊂表1723例高龄孕妇中羊水染色体核型分析异常与C N V-S e q检测结果比较类别染色体核型分析结果C N V-S e q检测结果两种检测结果一致性例数(n)染色体数目异常47,X N,+21s e q[G R C h37]d u p(21p13q22.3)48.13M b一致747,X N,+18s e q[G R C h37]d u p(18p11.32q23)78.08M b一致147,X X X s e q[G R C h37]d u p(X p22.33q28)155.27M b一致2㊃805㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第4期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.4续表1723例高龄孕妇中羊水染色体核型分析异常与C N V-S e q检测结果比较类别染色体核型分析结果C N V-S e q检测结果两种检测结果一致性例数(n)47,X Y Y s e q[G R C h37]d u p(Y p11.32q12)59.37M b一致247,X X Y s e q[G R C h37]d u p(X p22.33q28)155.27M b一致1染色体嵌合45,X[3]/46,X X[52]s e q[G R C h37]d e l(X p22.33q28)155.27M b嵌合比例19%不一致1 46,X,i(X)(q10)[81]/45,X[19]s e q[G R C h37]d e l(X p22.33p11.21)54.26M b不一致147,X Y,+9[45]/46,X Y[55]s e q[G R C h37]d u p(9)(p24.3q34.3)141.21M b,嵌合比例18%不一致1染色体结构异常45,X Y,d e r(13;14)(q10;q10)未见异常不一致146,X X,i n v(10)(q11.2q23)m a t未见异常不一致146,X Y,t(1;11)(q25;q13)p a t未见异常不一致146,X Y,i n v(2)(p11.2q13)未见异常不一致147,X X+21,i n v(2)(q21q44)未见异常不一致1染色体微重复未见异常s e q[G R C h37]d u p(4q22.1q22.1)不一致1染色体微缺失未见异常s e q[G R C h37]d e l(15q13.2q13.3)不一致1未见异常s e q[G R C h37]d e l(16p12.2p11.2)不一致1未见异常s e q[G R C h37]d e l(15q11.2q11.2)550.3k b不一致1未见异常s e q[G R C h37]d e l(15q11.2q11.2)1.03M b不一致1未见异常s e q[G R C h37]d e l(6)(q27q27)3.87M b不一致1未见异常s e q[G R C h37]d e l(20)(p12.2p12.2),1.44M b不一致1未见异常s e q[G R C h37]d e l(14)(q12q12),4.69M b不一致13讨论近年来,伴随 三孩 政策的落地,高龄孕妇比例不断增多㊂‘低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识“[5]为C N V-s e q技术在产前诊断中的规范应用提供了指导建议㊂本研究通过回顾性分析723例高龄孕妇产前诊断中胎儿染色体核型分析及C N V-S e q异常检出情况,探讨二者联合检测在高龄孕妇产前诊断中的临床应用价值,为临床医生提供参考依据㊂染色体非整倍体异常可引起严重的出生缺陷,是产前诊断中最为常见的胎儿染色体异常,染色体核型分析与C N V-S e q都可提示胎儿染色体非整倍体异常,二者联合应用可相互验证㊂本研究中723例高龄孕妇中检出染色体非整倍体13例,包括21-三体7例,18-三体1例,性染色体非整倍体5例,染色体核型分析和C N V-S e q检测结果一致,提示染色体核型分析和C N V-S e q都可以准确地检测胎儿染色体的非整倍体异常㊂同时使用两种原理不同的检测技术可以相互验证其结果的准确性,以最大限度地降低缺陷儿的出生,减少漏诊㊁误诊㊂本研究中723例高龄孕妇中检出染色体嵌合3例,包括性染色体嵌合2例,常染色体嵌合1例,但嵌合比例核型与C N V-S e q检测结果均不一致㊂性染色体嵌合中1例核型分析结果为45,X嵌合比例为5.5%,而C N V-S e q检测结果为45,X,嵌合比例为19%,1例核型分析结果为45,X和46,X,i(X)(q10)的嵌合比例分别为19%和81%,而C N V-S e q检测结果为X染色体短臂缺失,1例常染色体嵌合中核型分析结果为47,X Y,+9的嵌合比例为45%,而C N V-S e q检测结果为9号染色体,嵌合比例为18%㊂提示由于染色体核型分析和C N V-S e q原理不同,在染色体嵌合体诊断中及嵌合比例分析中存在差异㊂有研究报道,C N V-S e q联合染色体核型分析可弥补单一检测方法诊断嵌合体出现误诊的不足[6],C N V-S e q可检测低至5%的嵌合体[7]㊂染色体核型分析和C N V-S e q检测结果不一致的标本可通过荧光原位杂交(F I S H)㊁多重连接依赖式探针扩增技术(M L P A)等第3种方法进行验证,为临床提供最准确的依据㊂染色体核型分析可以检测染色体倒位㊁易位及罗伯逊易位的类型,C N V-S e q可以检测有无致病性遗传物质的增多或减少,二者联合应用可明确胎儿染色体大片段重排的类型及意义㊂本研究中723例高龄孕妇中染色体核型分析检出染色体结构异常5例,包括染色体倒位3例,易位2例,而C N V-S e q检测结果未㊃905㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第4期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.4见异常㊂有研究表明产前诊断标本中染色体罗氏易位和相互易位占比约为0.89%和1.82%[8],若胎儿易位或倒位来自父母双亲之一,且没有总遗传物质的丢失或增加,则不影响胎儿的表型和智力发育[9],孕妇可继续妊娠㊂若新发易位或倒位在发生重排的同时发生其他拷贝数变异,涉及致病性遗传物质的增多或减少,则孕妇需进行相应的遗传咨询决定是否继续妊娠㊂因此,倒位或相互易位的胎儿携带者需联合C N V-S e q检测确定染色体在发生重排的同时总体遗传物质是否发生了改变,以提高产前诊断的精准度,减少误诊㊁漏诊㊂C N V-S e q是一项基于高通量测序技术的基因组拷贝数变异检测,可通过改变分辨率㊁调整测序深度检测不同大小的C N V,其优势主要包括操作简便㊁检测范围广㊁分辨率高㊁周期短㊁所需D N A样本量低[10],WA N G等[11]报道该技术与染色体核型分析比较,对致病性或可能致病的C N V检出率由1.8%提高至2.8%,可靠性和准确性较好,且适用性较好㊂本研究中所用的方法分辨率为100k b,可很好地弥补染色体核型分析分辨率低的不足㊂本研究723例高龄孕妇中C N V-S e q检出p C N V s8例,包括染色体微重复1例,染色体微缺失7例,染色体核型分析均未见异常㊂C N V-S e q检测可额外诊断染色体微缺失/微重复综合征,发病率为1/50000~1/400[12]㊂染色体微缺失/微重复综合征会导致一些复杂临床表型,如智力发育异常㊁生长发育迟缓㊁内分泌异常㊁内脏器官畸形等,是染色体疾病中的常见类型,目前已发现67种染色体微缺失/微重复综合征㊂研究证实C N V-S e q 能明显提高致病性染色体微缺失/微重复的检出率,是检测该种染色体畸变的有效方法,因此,对高龄孕妇的产前诊断联合应用染色体核型分析和C N V-S e q 有很重要的临床意义[13-15]㊂综上所述,在对高龄孕妇实施产前诊断时,染色体核型分析和C N V-S e q检测两种方法各自有独特的优势,联合使用可以相互验证,互补不足,染色体核型分析可比较直观地检测出染色体结构变异,而C N V-S e q可检测出染色体微缺失㊁微重复,有效提高染色体异常检出率,减少遗传缺陷患儿的出生,为临床的产前咨询提供有效㊁可靠的依据㊂参考文献[1]林晓娟,唐中锋,宋筱玉,等.甘肃地区1701例高龄孕妇产前诊断结果临床分析[J].中国优生与遗传杂志,2019, 27(10):1196-1198.[2]张娜,颜梅珍,王元白,等.高龄孕妇羊水染色体核型分析及拷贝数变异分析[J].西南医科大学学报,2021,44(2):144-149.[3]修霞,张胜利,曾杰,等.染色体畸变检测在自然流产绒毛组织染色体核型分析中的应用价值[J].中国综合临床, 2016,32(10):950-953.[4]R I C HA R D S S,A Z I Z N,B A L E S,e t a l.S t a n d a r d s a n dg u i d e l i n e s f o r t h e i n t e r p r e t a t i o n o f s e q u e n c e v a r i a n t s:a j o i n t c o n s e n s u s r e c o mm e n d a t i o n o f t h e A m e r i c a n C o l l e g e o f M e d i c a l G e n e t i c s a n d G e n o m i c s a n d t h e A s s o c i a t i o n f o r M o l e c u l a r P a t h o l o g y[J].G e n e t M e d,2015,17(5):405-424.[5]中华医学会医学遗传学分会临床遗传学组,中国医师协会医学遗传医师分会遗传病产前诊断专业委员会,中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会遗传病防控学组.低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识[J].中华医学遗传学杂志,2019,36(4):293-296.[6]邓新娥,黄杏玲,王远流,等.拷贝数变异测序在胎儿先天性心脏病产前遗传学诊断中的应用[J].中国生育健康杂志,2020,31(2):137-142.[7]WA N G Y,C H E N Y,T I A N F,e t a l.M a t e r n a l m o s a i c i s mi s a s i g n i f i c a n t c o n t r i b u t o r t o d i s c o r d a n t s e x c h r o m o s o m a l a n e u p l o i d i e s a s s o c i a t e d w i t h n o n i n v a s i v e p r e n a t a l t e s t i n g[J].C l i n C h e 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m G e n-e t,2014,15:215-244.[13]汪菁,徐晶晶,陈玲,等.C N V-S e q在高龄孕妇产前诊断中的应用[J].安徽医科大学学报,2019,54(10):1659-1662.[14]唐艳,卢守莲,王珏.染色体核型分析联合C N V-S e q检测在高龄孕妇产前诊断中的临床应用[J].系统医学,2022, 7(15):164-168.[15]冯暄,郝胜菊,张庆华,等.C N V-s e q技术在1395例高龄孕妇产前诊断中的临床应用评价[J].临床检验杂志, 2022,40(3):190-193.(收稿日期:2023-08-07修回日期:2023-12-15)㊃015㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第4期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.4。
泌尿系统畸形胎儿染色体核型及CMA产前诊断
·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０１７年第９卷第２期泌尿系统畸形胎儿染色体核型及ＣＭＡ产前诊断商梅娇１ 周 ２（１．厦门大学附属第一医院产科，福建厦门 ３６１００３；２．中山大学附属第一医院妇产科胎儿中心，广东广州 ５１００８０）【摘要】 目的 探讨常规Ｇ显带染色体核型分析及染色体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙ ｓｉｓ，ＣＭＡ）技术在先天性泌尿系统畸形胎儿产前诊断中的应用价值及发病相关性，探讨泌尿系统畸形可能的致病机制。
方法 回顾性研究１３４例产前超声检查发现胎儿泌尿系统畸形并行常规Ｇ显带染色体核型分析的病例，其中３０例按照ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘＣｙｔｏＳｃａｎＨＤ芯片平台的操作手册对胎儿及部分父母的ＤＮＡ进行消化、连接、ＰＣＲ、片段化、标记、杂交、洗染并全基因组扫描，采用配套的ＣＨＡＳ软件进行结果分析。
结果 ①１３４例泌尿系统畸形病例，１２８例胎儿染色体正常；２例异常，分别为４６，ＸＹ，ｄｅｌ（２１）（ｑｔｅｒ ｐ１１：）和４６，ＸＹ，ｄｅｒ（２２）ｔ（Ｙ，２２）（ｑ１１；ｑ１３．３），４例染色体多态性，染色体异常率为１．５０％（２／１３４）。
②３０例ＣＭＡ结果均成功获得分析，１９例结果正常，检出１１例ＣＮＶｓ，ＣＮＶｓ检出率为３６．７％（１１／３０）；３０例行ＣＭＡ检测病例仅１例常规染色体核型分析异常（ＣＭＡ亦检出病理性ＣＮＶｓ），余２９例均正常，泌尿系统畸形但染色体核型正常胎儿ＣＮＶｓ检出率为３４．５％（１０／２９）。
③１１例ＣＮＶｓ，２０％（６／３０）考虑为良性ＣＮＶｓ，１６．７％（５／３０）为病理性ＣＮＶｓ。
６例良性ＣＮＶｓ胎儿，其中５例行父母亲外周血ＣＭＡ检测，发现均为来源父系或母系的遗传。
５例病理性ＣＮＶｓ胎儿，有３例行父母外周血ＣＭＡ检测，发现均为新发ＣＮＶｓ。
２９例泌尿系统畸形但染色体核型正常胎儿的病理性ＣＮＶｓ检出率为１３．８％（４／２９）。
基于二代测序技术的基因组拷贝数变异测序联合核型分析技术在产前诊断中的应用价值
脊椎通常表示人体脊柱，位于背部正中，上端接颅骨，下端至尾骨尖，是身体的支柱，具有负重、减震、保护以及运动等功能，是人体重要组成部分[1]。
脊椎骨折是发上于脊柱上的骨折，是骨科常见骨折类型，多由暴力导致，严重影响患者生活质量，临床治疗过程中主要通过影像学检查对疾病进行有效诊断[2]。
本次主要研究X线平片、CT及磁共振成像对脊椎骨折的不同诊断价值，现将研究结果报道如下：1 资料与方法1.1一般资料选取在我院于2019年12月~2020年12月进行检查的的135例脊椎骨折患者作为本次研究对象，随机为甲组、乙组以及丙组，各45例。
甲组患者男性23例，女性22例，患者年龄19~69岁，平均年龄（43.56±15.85）岁；乙组患者男性25例，女性20例，患者年龄19~68岁，平均年龄（43.79±15.05）岁；丙组患者男性24例，女性21例，患者年龄20~69岁，平均年龄（43.34±15.46）岁。
纳入标准：①明确为脊椎骨折患者；②所有患者均为成年患者，不伴有语言交流障碍；③所有患者体内均无影响诊断仪器结果的相关金属制品；④本研究经伦理会批准且所有患者及患者家属均签署知情同意书。
比较三组患者的性别以及年龄等一般资料不存在明显差异，P>0.05表示差异不具有统计学意义，存在可比性。
1.2方法所有患者收治入院后，医生询问患者基础病情并进行基础干预。
甲组患者均采用X线进行诊断，根据患者病情调整相应体位，以及仪器参数，对病灶部位进行X线平扫；乙组患者均采用CT进行诊断，设置机器相关参数，协助患者取合适体位，对其进行扫描诊断；丙组患者采用磁共振进行诊断，调整仪器相关参数，对患者病灶部位进行扫描，观察并记录三组患者影像学诊断结果。
1.3观察指标比较三组患者经不同仪器诊断后的诊断结果。
1.4统计学分析采用SPSS23.0统计软件对本次研究数据进行统计学分析。
计数资料采用百分比（%）表示，结果采用x2检验。
一例新生突变16p13.11微缺失综合征的思考
一例新生突变16p13.11微缺失综合征的思考[摘要]目的探讨CMA在胎儿侧脑室增宽中应用价值，为临床遗传咨询提供指导价值。
方法患者孕25+5周，因“超声提示胎儿双肾盂分离（左侧7mm、右侧4mm）、侧脑室宽度（左侧10mm、右侧8.6mm）”于2021年1月12日在宁夏回族自治区银川市妇幼保健院产前诊断中心进行遗传咨询，知情同意后抽取胎儿羊水，采用G显带染色体核型分析技术和染色体微阵列芯片技术（chromosomal microarray，CMA），进行遗传学分析和产前诊断。
结果胎儿羊水样本CMA测序结果为：arr[GRCh37]16p13.11(15049829_16258367)x1，提示胎儿16号染色体p13.11处存在约1.21Mb缺失，为致病性拷贝数变；通过父母的CMA溯源，父亲未检测到样本16p13.11存在片段缺失，但检测到7号染色体上意义不明的拷贝数重复，表型正常；母亲检测未见异常，表型正常。
经产前诊断遗传咨询后，本例孕妇及家属选择自愿终止妊娠。
结论对于产前超声提示侧脑室增宽的胎儿应建议CMA检测，进而发现更多染色体异常，指导预后，利于优生。
关键字16p13.11微缺失综合征；侧脑室增宽；CMA；产前诊断染色体微缺失及微重复是指染色体细微片段发生缺失或者重复，使得正常基因发生剂量改变进而导致的临床表现较复杂的一种染色体疾病。
16p13.11微缺失综合征是微缺失、重复综合征中较多见的一类染色体异常，是由于16号染色体短臂上的大片段基因缺失引起的染色体异常疾病，临床上具有广泛表型表现的多效性基因组变异，包括神经发育表型如孤独症、智力低下、癫痫和学习困难，以及非中枢神经系统表型如身体畸形和先天性异常[1]。
染色体微阵列分析（Chromosomal Microarray Analysis, CMA）又称染色体芯片，可在全基因组范围内同时检测染色体微缺失、微重复等基因组失衡现象，且具有分辨率高、检测流程标准化、无需细胞培养，特异性、稳定性好等优点，目前已被作为产前、产后遗传病诊断中的一线诊断技术。
胎儿右锁骨下动脉迷走应用单核苷酸多态性微阵列技术检查的价值
㊃论著㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.04.007胎儿右锁骨下动脉迷走应用单核苷酸多态性微阵列技术检查的价值*陈耿波,江矞颖,傅婉玉,王元白,庄建龙,李燕青ә福建省泉州市妇幼保健院儿童医院产前诊断中心,福建泉州362000摘要:目的探讨单核苷酸多态性微阵列(S N P-a r r a y)检查对胎儿右锁骨下动脉迷走(A R S A)的临床意义㊂方法选取2018年1月1日至2022年7月31日于该院进行产检的75例孕妇的胎儿为研究对象,所有胎儿Ⅱ~Ⅲ级彩超检查提示A R S A,且所有孕妇均在该院产前诊断中心进行羊水/脐血染色体核型分析及S N P-a r r a y检查,总结分析其染色体检查结果㊁临床表型及妊娠结局㊂结果染色体核型分析检出4例染色体结构异常,包含2例致病性变异和2例46,X N,i n v(9)(p11q13),致病性变异检出率为2.67%(2/75);S N P-a r r a y检出12例异常,包含5例致病性变异(p C N V s)㊁2例存在杂合性缺失(L O H)㊁5例临床意义尚不明确(V O U S),致病性变异检出率为6.67%(5/75)㊂合并心脏其他结构畸形的A R S A胎儿染色体p C N V s检出率最高(33.33%),其次为孤立性A R S A胎儿(10.71%)㊂结论 A R S A胎儿建议进行染色体S N P-a r r a y检查排除染色体微小病变㊂关键词:右锁骨下动脉迷走;单核苷酸多态性微阵列;胎儿;染色体异常;致病性变异中图法分类号:R446.9;R714.55文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)04-0463-04C l i n i c a l v a l u e f o r f e t a l r i g h t s u b c l a v i a n a r t e r y v a g u s b y s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m a r r a y t e c h n i q u e*C H E N G e n g b o,J I A N G Y u y i n g,F U W a n y u,WA N G Y u a n b a i,Z HU A N G J i a n l o n g,L I Y a n q i n gәP r e n a t a l D i a g n o s i s C e n t e r,C h i l d r e n's H o s p i t a l,Q u a n z h o u M a t e r n a l a n dC h i l d H e a l t h H o s p i t a l,Q u a n z h o u,F u j i a n362000,C h i n aA b s t r a c t:O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e o f s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m a r r a y (S N P-a r r a y)i n t h e t r e a t m e n t o f f e t a l a b e r r a n t r i g h t s u b c l a v i a n a r t e r y v a g u s(A R S A).M e t h o d s T h e f e t u s e s o f75p r e g n a n t w o m e n w h o u n d e r w e n t a n t e n a t a l e x a m i n a t i o n i n Q u a n z h o u M a t e r n a l a n d C h i l d H e a l t h H o s p i-t a l f r o m J a n u a r y1,2018t o J u l y31,2022w e r e s e l e c t e d a s t h e s t u d y o b j e c t s.A l l f e t u s e s o f g r a d eⅡt oⅢc o l o r u l t r a s o u n d i n d i c a t e d A R S A,a n d a l l p r e g n a n t w o m e n u n d e r w e n t c h r o m o s o m e k a r y o t y p e a n a l y s i s o f a m n i o t i c f l u i d/u m b i l i c a l b l o o d a n d S N P-a r r a y t e c h n o l o g y e x a m i n a t i o n i n o u r p r e n a t a l d i a g n o s t i c c e n t e r.T h e r e s u l t s o f c h r o m o s o m e e x a m i n a t i o n,c l i n i c a l p h e n o t y p e a n d p r e g n a n c y o u t c o m e w e r e s u m m a r i z e d a n d a n a l y z e d.R e s u l t s C h r o-m o s o m e k a r y o t y p e a n a l y s i s d e t e c t e d4c a s e s o f c h r o m o s o m e s t r u c t u r a l a b n o r m a l i t i e s,i n c l u d i n g2c a s e s o f p a t h o g e n i c v a r i a t i o n a n d2c a s e s o f46,X N,i n v(9)(p11q13),t h e d e t e c t i o n r a t e o f p a t h o g e n i c v a r i a t i o n w a s 2.67%(2/75).S N P-a r r a y d e t e c t e d12a b n o r m a l i t i e s,i n c l u d i n g5c a s e s o f p a t h o g e n i c v a r i a t i o n(p C N V s),2c a-s e s o f h e t e r o z y g o s i t y l o s s(L O H),a n d5c a s e s o f c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e u n k n o w n(V O U S).T h e d e t e c t i o n r a t e o f p a t h o g e n i c v a r i a t i o n w a s6.67%(5/75).T h e d e t e c t i o n r a t e o f p C N V s i n A R S A f e t u s e s w i t h c a r d i a c m a l f o r-m a t i o n s w a s t h e h i g h e s t,f o l l o w e d b y i s o l a t e d A R S A f e t u s e s.C o n c l u s i o n F e t a l A R S A r e l a t e s c l o s e l y t o c h r o-m o s o m a l l e s i o n s,a n d S N P-a r r a y d e t e c t i o n i s r e c o mm e n d e d t o i m p r o v e t h e d e t e c t i o n r a t e.K e y w o r d s:r i g h t s u b c l a v i a n a r t e r y v a g u s;s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m a r r a y;f e t u s;c h r o m o s o m-a l a b n o r m a l i t i e s;p a t h o g e n i c v a r i a t i o n胎儿右锁骨下动脉迷走(A R S A)是主动脉弓最常见的先天异常,正常情况下,右锁骨下动脉起源于头臂干,而A R S A直接起源于主动脉弓,位于左锁骨下动脉的远端,通常绕气管和食管后方向右肩部走行,临床上多无明显症状㊂健康人群中A R S A的发生率为1.0%~1.5%,在非整倍体人群尸检中检出率为19%~36%,提示A R S A与胎儿非整倍体异常关系密切[1]㊂本研究回顾分析通过单核苷酸多态性微阵列(S N P-a r r a y)技术联合染色体核型分析产前诊断为A R S A的75例胎儿,对其染色体异常检出情况进行总结,以期为产前遗传咨询提供参考㊂1资料与方法1.1一般资料选取2018年1月1日至2022年7月31日于本院进行产检的75例孕妇的胎儿为研究㊃364㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第4期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.4*基金项目:福建省卫生健康重大科研专项资助项目[闽卫科教函(2021)905号];福建省科技重大专项[闽财指(2021)741号]㊂作者简介:陈耿波,男,副主任医师,主要从事优生优育及计划生育研究㊂ә通信作者,E-m a i l:l i y a n q i n g.v i p@f o x m a i l.c o m㊂对象,所有胎儿Ⅱ~Ⅲ级彩超检查提示A R S A ,且所有孕妇均在本院产前诊断中心接受羊水/脐血染色体核型分析及S N P -a r r a y 检查㊂根据有无合并其他高危因素将75例胎儿分为孤立性A R S A 胎儿组及非孤立性A R S A 胎儿组,非孤立性A R S A 胎儿组高危因素包括胎儿超声结构异常㊁超声软指标异常㊁孕妇高龄㊁唐氏筛查高风险㊁不良孕产史等㊂所有接受介入性产前诊断的孕妇在检查前均充分知情,并签署知情同意书㊂本研究经本院医学伦理委员会批准(2020N O.31)㊂1.2 细胞培养及染色体核型分析 采用超声引导进行羊膜腔穿刺术或脐血穿刺术,抽取30m L 羊水或2m L 脐血用于染色体核型分析和S N P -a r r a y 检查㊂20m L 用于羊水细胞培养,羊水培养后收获细胞,制备染色体并染色后进行核型分析㊂羊水细胞共计数可分析核型30个,分析5个核型㊂1m L 脐血用于脐血细胞培养,计数可分析核型20个,分析5个核型㊂染色体的命名参照人类细胞遗传学国际命名体制标准(I S C N 2020)㊂1.3 S N P -a r r a y 检查 将10m L 羊水或1m L 脐血标本送至第三方检查公司(北京贝康医学检验所)采用A f f y m e t r i x C y t o S c a n 750K 芯片进行S N P -a r r a y 检查㊂按照试剂盒说明书,提取羊水细胞基因组D N A ,经稀释㊁消化㊁扩增㊁纯化后,将芯片上的探针与生物素标记的相应待测片段进行杂交㊁洗涤㊁结合染色后放入G e n e C h i p 扫描仪(A f f ym e t r i x 公司)扫描,采用C h r o m o s o m e A n a l ys i s S u i t e (C h A S )v 4.0软件对荧光信号进行分析㊂根据美国医学遗传学与基因组学学会(A C MG )指南,通过查询D G V ㊁OM I M ㊁P u b m e d ㊁D E C I P H E R 及加州大学圣克鲁斯分校(U C S C )数据库对拷贝数变异的临床意义进行分析㊂2 结 果2.1 染色体核型分析结果 共纳入75例产前超声提示A R S A 胎儿,染色体核型分析检出4例染色体结构异常,包括2例致病性变异(分别为47,X N ,+21和嵌合型T u r n e r 综合征)和2例46,X N ,i n v (9)(p 11q13),总检出率为5.33%(4/75),致病性变异检出率为2.67%㊂2.2 S N P -a r r a y 检查结果 S N P -a r r a y 技术共检出12例异常,包括5例致病性变异㊁2例存在杂合性缺失(L O H )㊁5例临床意义尚不明确(V O U S ),检出率为16.00%(12/75),致病性变异检出率为6.67%㊂见表1㊂S N P -a r r a y 技术对AR S A 胎儿染色体异常的致病性变异检出率比传统染色体核型分析检出率提高4%㊂孤立性A R S A 胎儿组㊁非孤立性A R S A 胎儿组染色体异常检出率比较见表2㊂表1 A R S A 胎儿S N P -a r r a y 异常检出情况及妊娠结局随访序号产前诊断指征S N P -a r r a y 检查结果父母验证临床意义核型分析妊娠结局1A R S A22q11.21重复3.3m b -致病性变异未见异常终止妊娠2N T :5.1m m ;静脉导管a 波反向;室间隔缺损,永存左上腔静脉;A R S Aa r r (21)x 3致病性变异47,X N ,+21终止妊娠3心脏强回声;A R S A3p 22.1p 14.3杂合性缺失13.0m bL O H 未见异常活产4A R S A 4q 31.23q 34.1杂合性缺失21.5m bL O H未见异常活产5A R S A22q11.21重复2.5m b致病性变异46,X N ,i n v (9)(p 11q13)活产6D S 1/200;先天性心脏病:法洛四联症,肺动脉闭锁,A R S A ,左上腔静脉存在并引流入左房可能4q 21.22q 22.2缺失11.5m b 致病性变异未见异常终止妊娠7A R S A ;羊水过多;鼻骨发育不良;中筛m o m 异常;2q12.3缺失0.59m b ;17q11.2重复0.464m b V O U S 未见异常活产8A R S A ;肠道强回声4q27缺失0.17m b 遗传自母亲V O U S 未见异常活产9A R S A10q22.1缺失0.18m b 遗传自母亲V O U S 未见异常出生后失访10A R S A ;心脏强回声;肠道强回声;11p14.3重复1.0m b 新发突变V O U S 未见异常活产11A R S A ;心脏强回声;侧脑室增宽;肾盂扩张;18p11.21重复0.48m bV O U S未见异常活产12A R S A45,X [22%]/46,X X [78%],或X X X /X /X X ,或X X X /X 等形式异常嵌合新发突变致病性变异45,X [47]/47,X X X [3]终止妊娠 注: 表示未验证;D S 为唐氏综合征㊂㊃464㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第4期 L a b M e d C l i n ,F e b r u a r y 2024,V o l .21,N o .4表2 A R S A 胎儿具体分组及染色体异常检出情况组别nS N P -a r r a y 检出情况检出异常(n )总检出率(%)致病性变异检出率(%)染色体核型检出情况核型异常(n )总检出率(%)致病性变异检出率(%)孤立性A R S A 胎儿组28517.8610.71310.713.57 心脏其他畸形6233.3333.33116.6716.67超声软指标异常33515.150.0000.000.00非孤立性A R S A 胎儿组 孕妇高龄500.000.0000.000.00 唐氏筛查高风险100.000.0000.000.00 不良孕产史100.000.0000.000.00 伴骨骼发育异常100.000.0000.000.00合计751216.006.6745.332.672.3 妊娠结局随访情况 经遗传咨询后,12例合并染色体异常A R S A 胎儿中例1㊁2㊁6㊁12家属选择终止妊娠;其余8例胎儿家属选择继续妊娠:7例出生后随访家属均自述出生后未见明显异常,1例出生后失访㊂63例染色体核型分析及S N P -a r r a y 检查未发现异常的A R S A 胎儿中1例于羊水穿刺术后1周自然流产(男性无生机儿,外观未见明显异常);1例因超声提示胎儿小头畸形可能,于孕26周5d 在外院引产(无生机儿,性别及外观不祥);57例出生后随访均未见明显异常;4例失访㊂1例超声检查提示A R S A 的胎儿染色体核型分析及S N P -a r r a y 检查均未发现异常,彩超随访发现小头畸形,家属选择终止妊娠㊂3 讨 论染色体微阵列分析(C MA )技术又被称为 分子核型分析 ,目前已广泛应用于产前诊断,能检查出10m b 以下的染色体小片段拷贝数变异[2-4],与传统染色体核型分析相比,不仅能减少检查时间,同时能提高诊断率[5]㊂本研究中S N P -a r r a y 技术对AR S A 胎儿染色体致病性变异检出率为6.67%,与染色体核型分析相比,检出率提高了4%㊂A R S A 与胎儿染色体异常之间存在明显关联[6]㊂目前的研究认为非孤立性的A R S A 会增加胎儿染色体异常的风险,主要是21-三体和22q11微缺失[7-8]㊂本研究中例2胎儿合并心脏其他结构畸形,检出21-三体综合征㊂本研究检出2例22号染色体22q11.21区段存在微重复(分别为3.3/2.5m b ),该片段位于22q11.2缺失/重复疾病的关键区域,已有研究报道22q11.2区段重复可导致不同程度的智力障碍,学习障碍,生长迟滞,肌张力减退等[9],但22q11.21重复与A R S A 的关系鲜有报道,例5作为存活案例,有待继续随访以充实临床数据㊂有研究报道A R S A 可能是T u r n e r 综合征等染色体异常的产前超声表现[10],本研究例12胎儿羊水染色体核型分析及S N P -a r r a y 检出嵌合型T u r n e r 综合征伴X 染色体微重复㊂T u r n e r 综合征是常见的染色体异常疾病之一,也是人类能生存的唯一单体综合征,T u r n e r 综合征典型临床表现为第二性征发育不全㊁原发性闭经㊁身材矮小㊁躯体畸形㊁不能生育等,还可伴发一系列内分泌异常,如糖代谢紊乱㊁甲状腺疾病等[11]㊂例6胎儿超声提示复杂先天性心脏病,羊水S N P -a r r a y 技术检查提示4号染色体4q 21.22q22.2区段存在11.5m b 片段的缺失,内含H N R N P D L ㊁D S P P ㊁P K D 2等46个OM I M 基因,已有小于和相似片段缺失与脑病(n s v 533949,杂合缺失,P a t h o ge n i c )㊁巨头畸形㊁肌张力减退(n s v 3110060,杂合缺失,P a t h o g e n i c )㊁发育迟缓(n s v 993537,杂合缺失,P a t h o g e n i c )㊁视力异常㊁隐睾症㊁癫痫痉挛㊁全面发展迟缓㊁心室肥大㊁腕骨骨化延迟㊁大头畸形(P a t i e n t :306769,P a t h o ge n i c )等临床表型相关的病例报道㊂已有研究报道在智力障碍㊁低眼压㊁矮小等临床表型相关的患者中检查到4q21.3区段的缺失[12],例6胎儿超声表型与既往报道不相符,但本研究只关注染色体微小病变,不排除基因突变㊁环境因素㊁病毒感染等因素引起例6胎儿的超声表型㊂有研究报道L O H 可能与胎儿A R S A 有关,但其机制尚不清楚[7]㊂本研究中例3㊁4分别发现染色体3p 22.1p 14.3及4q 31.23q34.1区段存在L O H ,包含多个常染色体隐性遗传疾病相关的基因,胎儿A R S A 是否与染色体L O H 的发生有关还有待更多的病例被识别和进一步的深入研究㊂孤立性A R S A 通常被认为是一种正常血管变异,大多预后良好㊂对于孤立性A R S A 胎儿是否需要进行介入性产前诊断目前仍没有较一致的观点,部分观点甚至存在冲突㊂有研究报道孤立性A R S A 胎儿预后良好,如果无创产前基因检查(N I P T )结果为低风险,则不需要进行羊水或脐血等介入性检查[13-14]㊂但B E H R AM 等[10]研究发现孤立性的A R S A 可能是21三体综合征㊁D i G e o r ge 综合征等染色体异常的唯一产前预测因子,建议应进行染色体基因组疾病筛查㊂本研究中孤立性A R S A 胎儿组染色体异常检出率为17.86%(5/28),包括3例致㊃564㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第4期 L a b M e d C l i n ,F e b r u a r y 2024,V o l .21,N o .4病性的拷贝数变异㊁1例染色体10q22.1区段存在0.18m b片段缺失㊁1例4号染色体L O H,以上5例均不能被传统染色体核型分析技术检出,鉴于孤立性A R S A与染色体微小病变关系密切,建议进行染色体S N P-a r r a y检查以提高检出率,减少因染色体核型分析技术分辨率低而导致漏诊㊂虽然C MA对胎儿染色体疾病的诊断能力很强,但该技术常常发现许多与临床表型相关性不明确的拷贝数改变,给产前临床遗传咨询及家属带来很大的困扰[15]㊂本研究共检出5例V O U S,变异检出率为6.67%(5/75),与文献[16]报道一致㊂部分变异是健康人群的多态性表现,不具有致病性,当检出V O U S 时,建议进行亲本来源验证[17]㊂本研究中共3例V O U S进行父母验证,2例遗传自表型正常的亲代,1例为新发突变;大多数情况下,来源于父母的V O U S 倾向于可能良性[18]㊂若胎儿V O U S为新发突变,则需要结合其所涉及的基因㊁片段大小㊁胎儿影像学检查结果㊁家族史等综合评估胎儿预后[19]㊂5例V O U S 均选择继续妊娠,除1例出生后失访外,其余4例出生后电话随访家属均自述发育良好㊂本研究尚存在一定的局限性:样本量小,可能导致数据分析出现偏差;方法不够完善,基因突变导致的综合征可能出现胎儿A R S A,本研究中1例超声检查提示A R S A的胎儿,两种检测方法检查均未见异常,导致胎儿小头畸形的病因未明确,新一代测序技术能为胎儿发育异常提供更多的有用信息[20],有希望为A R S A胎儿预后的判断提供更全面的依据㊂综上所述,本研究认为A R S A(包括孤立性与非孤立性)与胎儿染色体病变(包括染色体非整倍体和微缺失微重复)关系密切,建议进行介入性产前诊断; S N P-a r r a y技术可以有效提高A R S A胎儿染色体异常的检出率,建议进行介入性产前诊断对胎儿染色体核型分析的同时进行胎儿S N P-a r r a y检查㊂参考文献[1]肖珍,尚宁,冯景煦,等.103例胎儿孤立性迷走右锁骨下动脉的染色体分析[J].国际医药卫生导报,2022,28(4): 529-531.[2]染色体微阵列分析技术在产前诊断中的应用协作组.染色体微阵列分析技术在产前诊断中的应用专家共识[J].中华妇产科杂志,2014,49(8):570-572.[3]孙丹,王小艳,罗曼曼,等.应用单核苷酸多态性微阵列芯片及核型分析检查7例21q部分三体的产前遗传学诊断[J].生殖医学杂志,2022,31(6):834-837.[4]胡仲任,陈敏,张宇,等.染色体微阵列分析技术在产前遗传性疾病诊断中的价值研究[J].中国现代医生,2017,55(30):1-3.[5]B E R I S HA S Z,S H E T T Y S,P R I O R T W,e t a l.C y t o g e-n e t i c a n d m o l e c u l a r d i a g n o s t i c t e s t i n g a s s o c i a t e d w i t h p r e-n a t a l a n d p o s t n a t a l b i r t h d e f e c t s[J].B i r t h D e f e c t s R e s, 2020,112(4):293-306.[6]A T A N A S O V A D,MA R K O V D,P A V L O V A E.A b e r-r a n t r i g h t s u b c l a v i a n a r t e r y(A R S A):a n e w u l t r a s o u n d m a r k e r f o r c h r o m o s o m a l f e t a l a b n o r m a l i t i e s[J].A k u s hG i n e k o l(S o f i i a),2015,54(4):12-17.[7]C A I M,L I N N,F A N X,e t a l.F e t a l a b e r r a n t r i g h t s u b c l a-v i a n a r t e r y:a s s o c i a t e d a n o 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染色体微阵列技术在胎儿超声异常产前诊断中的应用价值
染色体微阵列技术在胎儿超声异常产前诊断中的应用价值作者：黎洛冰谭满胜梁西岚潘锦梅陈小乐来源：《中国当代医药》2020年第18期[摘要]目的探討染色体微阵列技术（CMA）在胎儿超声异常产前诊断中的应用价值。
方法选取2017年1月～2019年10月在茂名市妇幼保健院产前诊断中心就诊的146例因胎儿超声异常行介入性产前诊断的孕妇为研究对象，分别进行CMA检测和染色体核型检测。
结果146例胎儿染色体核型分析和CMA均检测成功。
染色体核型分析22例结果异常，染色体异常检出率为15.07%（22/146）。
CMA检测24例致病性拷贝数变异（CNVs），4例临床意义不明确拷贝数变异（VOUS）。
与致病性CNVs最相关异常为多发畸形（6/24）、心血管系统异常（6/24）、中枢神经系统异常（4/24），胎儿颈项透明层（NT）增厚（7/24）。
CMA染色体异常检出率为19.18%（28/146）。
除1例染色体倒位、1例染色体嵌合体外，CMA检测与染色体核型相同异常20例，但对染色体不平衡变异，与传统染色体核型分析技术比较，CMA 技术可显示出更精确的异常位点。
染色体核型正常而CMA结果异常8例，均为微缺失微重复。
CMA阳性检出率增加4.11%。
结论与传统染色体核型分析比较，CMA提高了胎儿超声异常病例染色体阳性检出率，对染色体不平衡变异可显示出更精确异常位点，CMA检测在超声异常胎儿的遗传学分析有重要的应用价值。
[关键词]染色体微阵列技术;染色体核型;胎儿;产前诊断[中图分类号] R714.55; ; ; ; ; [文献标识码] A; ; ; ; ; [文章编号] 1674-4721（2020）6（c）-0130-04Application value of chromosome microarray technology in prenatal diagnosis of fetal ultrasound abnormalitiesLI Luo-bing1; ;TAN Man-sheng2; ;LIANG Xi-lan1; ;PAN Jin-mei1; ;CHEN Xiao-le11. Prenatal Diagnosis Center， Maoming Maternal and Child Health Hospital， Guangdong Province， Maoming; ;525000， China;2. Genetic Eugenics and Childcare Center， Maoming Maternal and Child Health Hospital， Guangdong Province， Maoming; ;525000， China[Abstract] Objective To explore the application value of chromosomal microarray technology （CMA） in prenatal diagnosis of fetal ultrasound abnormalities. Methods From January 2017 to October 2019， 146 pregnant women diagnosed with ultrasound abnormalities at the prenatal diagnosis center of Maoming Maternal and Child Health Hospital were selected as the research subjects， and the CMA examination and karyotype test were performed. Results The karyotype analysis and CMA of 146 fetuses were successfully detected. 22 cases of chromosome karyotype analysis showed abnormal results. The detection rate of chromosome abnormalities was 15.07%（22/146）， 24 cases of pathogenic copy number variation （CNVs）， 4 cases of clinically unclear copy number variation （VOUS） were detected by CMA. Multiple deformities （6/24），cardiovascular system （6/24）， central nervous system （4/24）， and fetal neck clear layer （NT） thickening （7/24） were the most relevant to pathogenic CNVs. The detection rate of CMA chromosome abnormalities was 19.18% （28/146）. 1 case of chromosome inversion， 1 case of chromosome chimera， and 20 cases of same chromosome karyotype were detected by CMA. For chromosomal imbalance mutations， abnormalities could be detected by traditional karyotype analysis techniques， and CMA technology can show more accurate abnormality sites. 8 cases withnormal karyotype and abnormal CMA results were microdeletions and microduplications. The CMA positive detection rate increased by 4.11%. Conclusion Compared with traditional karyotype analysis， CMA improves the positive detection rate of chromosome karyotype in fetal ultrasound abnormal cases， and can better avoid birth defects.[Key words] Chromosome microarray technology; Karyotype; Fetus; Prenatal diagnosis隨着超声技术提高和检查的规范化，越来越多胎儿器官畸形或超声软指标异常被发现，近年来研究表明胎儿超声结构异常与染色体拷贝数变异（copy number variations，CNVs）相关[1-3]。
应用CMA产前诊断10q23缺失综合征1例
·病例报道·《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０１８年第１０卷第３期应用ＣＭＡ产前诊断１０ｑ２３缺失综合征１例罗晓辉１ 杜娜２ 胡蓉１ 卢建１ 李怡１ 黄伟伟１（１．广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东广州 ５１００８０；２．广东省妇幼保健院新生儿科，广东广州 ５１００８０）【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ｂ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０１８．０３．０１２ 通讯作者：黄伟伟，Ｅ ｍａｉｌ：２５４１２９５２９＠ｑｑ．ｃｏｍ １０ｑ２３缺失综合征（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１０ｑ２３ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ）是一种罕见的染色体微缺失综合征，缺失区域包含犅犕犘犚１犃、犖犌犚３、犌犚犐犇１等致病基因。
１０ｑ２３缺失综合征表型复杂多样，表型可为发育迟缓、语言发育迟缓，特殊面容（眼距宽、低位耳等），有少许患者可见心脏、手脚等先天畸形［１］。
染色体异常是导致新生儿出生缺陷的关键因素。
１０ｑ２３微缺失综合征的产前诊断目前报道较少，本文对１例１０ｑ２３缺失综合征的病例进行产前诊断及遗传学分析，现将该病例报道如下。
１ 资料与方法１．１ 一般资料 孕妇，３２岁，Ｇ４Ｐ１Ａ２，因“停经１７＋周，超声发现胎儿ＮＴ增厚（３．３ｍｍ）”来本科室就诊，孕妇孕期顺利，无特殊不适。
无抽烟、嗜酒史，无胎儿畸形家族史，２０１８年１月３日孕妇超声提示：宫内妊娠，单活胎，胎儿ＮＴ增厚。
１．２ 方法 １．２．１ 标本采集 该孕妇接受检测前的遗传咨询并签署同意书，根据孕周行羊膜腔穿刺，在Ｂ超探头引导下行羊膜腔穿刺术抽取羊水３０ｍｌ进行培养以及染色体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）。
１．２．２ ＣＭＡ检测 采用美国Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｃ公司提供的高分辨全基因组ＣｙｔｏＳｃａｎ７５０Ｋ芯片，实验操作严格按照Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｃ公司提供的操作流程。
染色体微阵列分析技术(CMA)在产前诊断中的应用
基因组印记异常的案例分析
总结词
基因组印记异常是指基因组中某些基因的印记表达异 常，可能导致胎儿发育异常或疾病，CMA技术有助于 发现基因组印记异常。
原理
通过微阵列芯片与待测样本DNA进行 杂交，检测基因组中碱基序列的变异， 并将变异结果进行高分辨率的定位和 识别。
CMA技术的优势和局限性
优势
高分辨率、高灵敏度、高特异性、快速检测、可检测多种染色体异常和基因组变异。
局限性
无法检测染色体结构异常、无法检测单基因遗传病、无法检测线粒体基因组变异、存在假阳性或假阴性的可能。
印记异常研究
CMA技术能够用于印记异常 的深入研究，为疾病发病机 制和遗传学研究提供有力支 持。
03
CMA技术在产前诊断中的临床 价值
提高产前诊断的准确性和可靠性
CMA技术通过高分辨率的微阵列芯 片，能够检测到染色体的微小变异， 包括拷贝数变异和单核苷酸变异，从 而提高了产前诊断的准确性。
与传统的染色体核型分析相比，CMA 技术具有更高的灵敏度和特异性，能 够更准确地检测出染色体异常，避免 了漏诊和误诊的情况。
降低假阳性率和假阴性率
CMA技术能够更准确地检测出染色体 异常，从而降低了假阳性率和假阴性 率，避免了不必要的侵入性产前诊断 和终止妊娠。
CMA技术可以检测到染色体的微小变 异，而传统的染色体核型分析可能无 法检测到这些变异，因此CMA技术能 够更全面地评估胎儿的染色体异常风 险。
为遗传咨询和生育建议提供依据
CMA技术能够检测出罕见疾病， 如肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌 萎缩症等。
3例16p11.2微缺失综合征胎儿的产前诊断及其产前超声分析
第29卷 第19期 中国现代医学杂志 Vol. 29 No.19 2019年10月 China Journal of Modern Medicine Oct . 2019收稿日期：2019-03-26*基金项目：湖北省卫生和计划生育委员会联合基金（No ：WJ2018H0155）[通信作者] 宋婕萍，E-mail ：2580050726@DOI: 10.3969/j.issn.1005-8982.2019.19.005文章编号： 1005-8982（2019）19-0033-063例16p11.2微缺失综合征胎儿的产前诊断及其产前超声分析*姚妍怡，刘念，李卉，王维鹏，张成成，高唐鑫子，徐淑琴，刘丽君，宋婕萍（湖北省妇幼保健院 优生遗传科，湖北 武汉 430070）摘要：目的 分析3例16p11.2微缺失综合征胎儿的临床资料，探讨其产前诊断方法及宫内表型。
方法 回顾3例产前诊断为16p11.2微缺失（593 kb）胎儿的染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列（SNP 微阵列）检测结果，分析这3例胎儿的产前超声特点。
结果 病例1和病例2胎儿羊水染色体核型为46，XX，病例3胎儿羊水染色体核型为46，XY。
病例1的SNP 微阵列结果为arr[hg19]16p11.2（29，428，531～30，350，748）X1，即16p11.2存在922 kb 的缺失。
病例2的SNP 微阵列结果为arr[hg19]16p11.2（29，591，326～30，176，508）X1，即16p11.2存在585 kb 的缺失。
病例3的SNP 微阵列结果为arr[hg19]16p11.2（29，428，531～30，176，508）X1，即16p11.2存在748 kb 的缺失。
3例均有关键区域缺失，包含PRRT2、KCTD13、TBX6、HIRIP3、SEZ6L2等候选致病基因。
病例1、2产前超声均提示胎儿半椎体畸形、脊柱侧弯，病例3产前超声提示胎儿颈部半透明膜增厚。
1例13q33.3-q34微缺失胎儿的产前分子遗传学诊断
国际遗传学杂志 2021 年 04 月 15 日第 44 卷第 2 期 IntJ Genet Apr. 15 ,2021，Vol. 44，No. 2• 73 ••论著•1例13q33. 3-q34微缺失胎儿的产前分子遗传学诊断张艳曾丽娜林荔董娴莆田学院附属医院产前诊断中心351100通信作者：张艳，Email:zhangyanyan84082 1@ 163 .com【摘要】目的联合应用多种技术产前检测1例胎儿13q33.3-q34微缺失。
方法采集中孕期胎儿羊水及其父母外周血样本，行常规染色体核型分析，并应用单核苷酸多态性微阵列芯片（single nucleotide polymorphism array , SNP - array )技术对胎儿及其父母进行全基因组拷贝数变异分析，最后采用突光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH )进行确诊。
结果胎儿羊水细胞染色体核型为46,X N, 16qh +，S N P结果为13q33.3-q34区段缺失2. I M b;胎儿父亲外周血染色体核型为46,X Y，16qh +，S N P结果为13q l3.3-q l4.2区段存在10. 5 M b杂合性缺失片段；胎儿母亲外周血染色体及S N P结果均未见异常。
F I S H检测结果显示胎儿父母未发现有13q33.3位点片段的缺失、重复或易位等异常。
出生后小儿无异常临床表型。
结论通过结合染色体G显带核型分析、S N P-a rr a y以及F I S H,产前确诊1例13q33.3-q34微缺失胎儿。
其微缺失基因型与临床表型相关性还需进一步研究。
【关键词】微缺失；产前诊断；单核苷酸多态性微阵列芯片；荧光原位杂交基金项目：莆田学院2019年校内科研项目（2019099)DOI ：10. 3760/c m a.j.c n231536-20200905-00081Prenatal genetic diagnosis of a fetus with 13q33. 3-q34microdeletionZhang Yan , Zeng Lina, Lin L i, Dong XianPrenatal Diagnosis Center , the Affiliated Hospital of Putian College ^ Putian 351100y ChinaCorresponding author：Zhang Yan, Email ： zh an gyan yan840821 @ 163. com【Abstract 】Objective To explore the application of combined techniques for the prenatal diagnosisof a case with 13q33.3-q34microdeletion. Methods The fetus and its parents were subjected to chromosome karyotyping and SNP array analysis , and the diagnosis was confirmed by fluorescence in situ hybridization. Results The chromosome karyotypes of fetal amniotic fluid cells were 46, XN , 16qh + . SN P-arrayanalysis showed that the fetus had a 13q33-q34microdeletion with a size of 2. 1Mb. The father of fetushad a 46, XY , 16qh + karyotype , and SNP-array showed a 10. 5 Mb loss of heterozygosity in 13q l3.3-q 14. 2.The mother was normal for both tests. FISH showed that no abnormalities of the fetal parents atthe 1 3 q3 3. 3 locus. Conclusion The combined techniques of chromosome G - banding karyotype analysis ,SNP-array and FISH have enabled effective prenatal diagnosis of a case with 13q33.3-q34microdeletion. The correlation between genotypes and clinical phenotypes should be further studied.【K eyw ords】Microdeletion ; Prenatal diagnosis ；Single nucleotide polymorphism array ；Fluorescencein situ hybridizationFund program：Scientific Research in Putian College ( 2019099 )D O I：10.3760/c m a.j.c n231536-20200905-00081• 74 •国际遗传学杂志202丨年04月丨5日第44卷第2期丨ntj Genet Apr.丨5,2021,Vol.44,N〇.213q缺失综合征是一种罕见的染色体畸变，于1969年由Allderdice等⑴首次报道，其特 征是有广泛的表型谱，取决于缺失区域的大小和位置。
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22q11微缺失检测在产前诊断中的应用价值
背景介绍
22q11（DiGeorge综合征）微缺失是一种常见的染色体异常，可引起多个系统
的发育缺陷和严重的免疫缺陷。
随着生物技术的不断发展，22q11微缺失检测在
产前诊断中的应用价值越来越受到关注。
22q11微缺失的检测方法
目前主要采用的22q11微缺失检测方法包括FISH（荧光原位杂交分析）和MLPA（多重连锁放大片段分析）。
FISH是一种特异性较高的检测方法，但对于样本的数量和质量有一定的要求，操作过程繁琐、耗时；MLPA则是一种基于PCR
技术的半定量分析方法，能同时检测多个放大片段，在操作上相对简便。
产前诊断中的应用价值
早期诊断
22q11微缺失在出生前即可进行检测，通过产前诊断可以尽早发现患儿，以便
及时采取治疗措施。
减少不必要的手术风险
22q11微缺失常伴随着吸入性肺炎、心脏缺陷、喉气管异常等多种疾病，早期
诊断可以大大降低由于不必要的手术而引起的并发症风险。
促进遗传咨询
在产前进行22q11微缺失检测可以促进遗传咨询，帮助家庭更好地理解和接受检测结果，并采取相应的生育计划和预防措施。
提高诊断准确性
22q11微缺失的病例很难通过常规检查和MRI等影像学方法进行准确诊断，
而由于其典型症状不明显，往往难以被及早发现。
产前22q11微缺失检测可以有
效提高病例的检出率，降低漏诊率和误诊率。
现状和发展趋势
目前，国内很多医疗机构已经推出了22q11微缺失快速检测服务，包括有无创产前检测、羊水穿刺等多种方式。
与此同时，22q11微缺失检测技术也在不断发展，比如利用NGS技术对22q11.2区域进行检测，能够提高检测的准确性和效率。
局限和未来展望
尽管22q11微缺失检测在产前诊断中具有广阔的应用前景，但其检测结果往往也受到多种因素的影响，如样本来源、操作过程、分析方法等。
未来的研究需要进一步深入探讨这些影响因素，并通过不断完善技术手段和管理流程，提高22q11
微缺失检测的精确性和可靠性。
同时还需要加强对22q11微缺失诊断和处理的研究，完善治疗方案，提高患儿的生活质量。
结论
22q11微缺失在产前诊断中的应用价值不断提高，可以尽早发现和治疗患儿，
同时为家庭提供遗传咨询。
未来的发展趋势将是技术不断完善，管理流程不断优化，并在十分重要的基因突变研究中发挥出更为积极的作用。