林可霉素生产工艺
VF-PR-2A林可霉素利多卡因凝胶生产工艺验证方案
文件类别：验证文件部门：生产部编号：VF-PR-24-A林可霉素利多卡因凝胶生产工艺验证文件版次□新订起草人：________________________ 验证小组_______________________方案批准人_____________________ 验证实施日期年月复印数 ________ 份□替代___________________________ 起草日期：年月日_________________ 审阅批准日期：年月日日一、验证方案的制定二、验证方案的起草与审批三、验证方案（一）概述（二）工艺流程（三）验证目的（四）工艺验证相关验证情况（五）工艺验证内容（六）生产工艺验证批次数（七）生产工艺验证时间进度四、拟订验证周期五、验证结果评定与结论1•验证结果评定表2•验证报告3•验证报告审批表4•验证合格证书六、附件林可霉素利多卡因凝胶生产工艺验证文件VF-PR-24-A林可霉素利多卡因凝胶生产工艺验证文件验证方案的制定二、验证方案的起草与审批1验证方案的起草验证方案审核人: 验证方案批准人:审核日期： 年 月 日 批准日期：年月日2.验证方案的审核与批准三、林可霉素利多卡因凝胶生产工艺验证方案（一）概述上海安都药业有限公司凝胶剂车间。
配制和灌装工序均为10万级。
林可霉素利多卡因凝胶为皮肤科用药类非处方药药品。
主要用于轻度烧伤，创伤及蚊虫叮咬引起的各种皮肤感染。
通过配制、灌装、中包装、装箱成为成品。
（二）工艺流程（见附件1）（三）验证目的通过对林可霉素利多卡因凝胶生产工艺的验证，来证实该车间凝胶剂生产系统能满足生产需要，同时证明林可霉素利多卡因凝胶的生产工艺是可靠的和具有重现性，从而为药品质量提供可靠保证。
（四）工艺验证相关验证情况：1.生产环境经验证合格2.生产设备主要是BXZRJ真空乳化搅拌系统和GZ-100自动灌装机，经验证合格。
对设备的清洗也经验证合格。
3.林可霉素利多卡因凝胶质量标准编号为WS-10001 （HS-0140）-20024.林可霉素利多卡因凝胶所使用的物料均制订质量标准和检验方法，并以此采购、检验。
林可霉素
林可霉素简介
【制剂类型】
（1)盐酸林可霉素片 （2)盐酸林可霉素注射液 （3)盐酸林可霉素胶囊 （4)盐酸林可霉素滴耳液 （5)盐酸林可霉素滴眼液
02
发酵工艺
产生菌简介
发酵工艺
林可霉素产生菌是一种链霉菌，命名为林可链霉菌林可变种，是 美国普强公司研究所在1962年从美国尼布拉斯州林肯市附近土 壤中分离出来的。
[1]高灿.林可霉素填料萃取塔工艺及膜萃取的研究[D].天津：天津大学化工学院，2014
萃取
中空纤维支撑液膜法
支撑液膜（SLM）萃取传质过程不是 依靠将一种液体分散到另一种液体中以 达到传质效果，而是原料相和萃取剂在 微孔膜两侧流动，萃取剂充满膜孔腔， 通过维持微孔膜两侧合适的压差保持液 膜的稳定，以实现萃取传质的过程。其 避免了传统萃取过程中萃取相和萃余相 分离困难、萃取过程易乳化、萃取相和 原料相密度差等问题。
• 我们相信在生化分离技术的发展中,还会有更加简捷高效的方法出现,它促进生化物质成本的降低以及新的生化 物质的付诸应用为人类造福。
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料液与络合萃取剂相接触，络合剂与溶质发生可逆络合反应形成络合物，转移 到萃取相，从而得到分离，之后通过改变温度或pH等方式使络合反应逆向进行，络 合剂与溶质分离。络合剂得以循环利用，溶质进行精制或回收。
(整理)HS1108·0-00盐酸大观霉素、盐酸林可霉素可溶性粉工艺规程.
1 主题内容本工艺规程规定了盐酸大观霉素、盐酸林可霉素可溶性粉生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生等内容，经验证合格，符合GMP规范要求。
本工艺规程具有技术法规作用。
2 适用范围本工艺规程适用于盐酸大观霉素、盐酸林可霉素可溶性粉生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。
3 引用标准：《中国兽药典》2005年版一部4 职责生产车间工艺员：负责本工艺规程的编写。
生产部、质量部经理：负责本工艺规程的审核。
总经理：负责对本工艺规程批准。
各级生产质量管理人员及操作人员：执行本工艺规程。
QA、生产质量管理人员：负责对本工艺规程执行情况进行监督管理。
5 正文5.1 产品名称及剂型：法定名称：盐酸大观霉素、盐酸林可霉素可溶性粉汉语拼音名：Yansuan Daguangmeisu Yansuan Linkemeisu Kerongxingfen英文名：Spectinomycin Hydrochloride and Lincomycin Hydrochloride Soluble Powder剂型：本品为可溶性粉剂5.2 产品概述：5.2.1 性状：本品为白色或类白色粉末。
5.2.2 主要成分：盐酸大观霉素、盐酸林可霉素。
5.2.3 类别：抗原虫药。
5.2.4 规格：100g：大观霉素40g与林可霉素20g5.2.5 包装规格：100g/袋×10袋/桶×6桶/件5.2.6 贮藏：密闭，在干燥处保存。
5.4 处方及处方依据：5.4.15.4.2 处方依据：《中国药兽典》2005年版一部。
5.5 工艺流程图：工艺流程图见附图15.6 工艺条件及生产过程：5.6.1 生产前准备：各岗位生产前先检查清洁、清场情况，有清场合格证，生产所用设备、容器有清洁状态标志，有该品种的批生产指令及相应配套文件，生产所需物料准备齐全。
然后检查水、电是否正常，空转设备看设备运行是否正常。
配料岗位使用的计量器具与称量范围相适应，并在检定有效期内。
大环内酯类林可霉素课件
工艺流程图
详细描述各个步骤的操作及参数。
工艺优化
通过实验和数据分析，对工艺流程 进行改进和优化，提高产率和纯度。
质量控制与标准操作规程
质量控制
质量标准与认证
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
通过化学分析、仪器检测等方法，对 目标化合物进行质量评估。
根据相关标准和法规，制定相应的质 量标准，并进行认证和审核。
标准操作规程（SOP）
制定详细的操作指南和注意事项，确 保实验过程的准确性和可重复性。
加重。
患者因素
老年患者、肝肾功能不全患者等 特殊人群对药物的代谢和排泄能
力下降，容易发生不良反应。
处理方法与预防措施
密切观察病情变化 一旦发现不良反应，应立即停药并采取相应措施。
对症治疗 根据不良反应的类型和严重程度，采取相应的对症治疗措 施。
预防措施 在用药前详细询问患者病史和过敏史，避免与其他药物合 用，减少不良反应的发生。同时，对特殊人群应谨慎用药， 根据肝肾功能情况调整剂量。
大环内酯类林可霉素在临床应用 中仍具有不可替代的地位，尤其 在特殊人群中的应用具有优势。
未来将更加注重大环内酯类林可 霉素与其他药物的联合应用，以 增强疗效并延缓耐药性的发展。
随着新药研发的不断推进，大环 内酯类林可霉素将会有更多新品 种上市，为临床提供更多选择。
THANKS。
注意事项
在使用大环内酯类林可霉素期间，应注意观察不良反应，如 肝功能异常、胃肠道反应等，并定期进行实验室检查。同时， 避免与禁忌药物同时使用，以保证用药安全和有效。
05
大内林可霉素的 理法
常见不良反应类型及发生率
01
02
03
04
胃肠道反应
如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等， 发生率较高。
盐酸克林霉素合成工艺说明书
克林霉素的合成工艺设计设计题目：克林霉素的合成工艺设计（十二）组员：徐文涛王严磊吕功勋峰颖盟专业班级：制药10-2班指导老师：日升、王淮老师设计时间：2012.02.23-2012.03.08克林霉素合成工艺说明书0前言0.1 克林霉素简介抗生素类药物。
为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市。
其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。
在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。
其结构式为通用名称：克林霉素英文名称：Clindamycin英文别名：Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素CAS NO. 18323-44-9EINECS 242-209-1分子式C18H33CLN2O5S分子量424.98适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、 克林霉素氯化钠注射液化脓性中耳炎、鼻窦炎等。
(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩合并感染等。
(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。
(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。
(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。
2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。
(2)皮肤和软组织感染、败血症。
(3)腹感染：腹膜炎、腹腔脓肿。
(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.1 工艺概述任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料，先后经过Vilsmeier 试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素，其反应方程式为： Vilsmeier 试剂合成DMF+Cl 3C O C OO CCl3N+CClH +Cl 3C O C OO COH Cl Cl氯化/醇合成盐N=CCl ++ DMF1,2-dichlorethane/BHTEt首先DMF 和三光气反应合成Vilsmeier 试剂，然后将得到的Vilsmeier 试剂与林可霉素、1，2—二氯乙烷反应生成克林霉素，产率为90%。
盐酸林可霉素共沸结晶工艺的优化
盐酸林可霉素共沸结晶工艺的优化摘要：本文对盐酸林可霉素共沸结晶工艺相关参数进行了优化，包括共沸溶剂种类、脱色液浓度、浓缩方法，最终建立了盐酸林可霉素共沸结晶最佳操作程序，用此法可制备得到收率高、晶体粒度均匀、质量优的产品。
关键词：盐酸林可霉素，小分子醇，共沸结晶盐酸林可霉素又称洁霉素，是一种窄谱抗生素，对革兰阳性球菌有较好作用，特别对厌气菌、金葡菌及肺炎球菌有高效[1,2]。
目前国内生产厂家主要采用丙酮溶析法结晶、正丁醇共沸结晶法等方法对盐酸林可霉素进行精制[3-5]。
本文就共沸结晶法工艺参数进行了优化，以获得收率更高质量更优的产品，为盐酸林可霉素结晶工艺提供技术指导。
1. 材料与方法1.1 实验试剂与仪器：试剂：盐酸林可霉素脱色液（宁夏泰益欣生物科技有限公司），正丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、浓盐酸（天津市凯通化学试剂有限公司，化学纯），纯化水（自制）仪器：YP4002电子天平（上海越平科学仪器有限公司）、旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）、PHS-3C酸度计（上海仪电科技有限公司）1.2 实验方法控制脱色液的效价为25~32万U/ml，并调节pH至2~3。
取脱色液300ml，置于1000ml蒸馏瓶中，分两种方法进行共沸结晶：方案一：一次性加入1.5倍脱色液体积的共沸溶剂，减压浓缩至200ml，室温下静置2~3h，抽滤，滤饼用新溶剂洗涤，烘干得到成品；方案二：先加入1.5倍脱色液体积的共沸溶剂，减压浓缩至360~380ml，使盐酸林可霉素达到过饱和，投入适量晶种，继续浓缩至200ml，室温下静置2~3h，抽滤，滤饼用新溶剂洗涤，烘干得到成品。
1.3 分析方法用高效液相色谱法测定盐酸林可霉素的纯度，以组分A的出峰面积占组分A 和B总面积的百分比表示盐酸林可霉素的纯度[6,7]。
色谱条件如下：色谱柱：Agilent VP-ODS（250mm×4.6mm）流动相：水（含1.25%磷酸，pH为6.0）：乙腈：甲醇（v:v:v）=78：15：15柱温：46℃柱流速：1.0ml/min检测波长：210nm2. 结果与讨论2.1 共沸溶剂的筛选表1 常见小分子醇与水共沸物的组成及沸点共沸物组分的沸点(℃)组成(w/w)共沸点(℃)正丙醇97.228.8-71.287.7异丙醇82.412.1-87.980.4正丁醇117.737.5-62.592.2异丁醇108.430.2-69.889.9叔丁醇82.511.8-88.279.9正戊醇138.344.7-55.395.4异戊醇131.049.6-50.495.1注：组成为水/小分子醇(w/w)。
克林霉素磷酸酯的合成工艺
技术创新2008NO.24Science and Technology Innovation Herald科技创新导报克林霉素磷酸酯(Clindamycin Phosphate,化学名为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-吡咯烷甲酰氨基-1-硫代-7(S-氯-6、7、8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯,是林可霉素的衍生物,属于抗生类药物,因其抗菌活性高,吸收快,水溶行好,副作用少而被国内外广泛采用[1]。
我国是林可霉素生产大国,因此,研究克林霉素磷酸酯的合成具有较重要的现实意义。
克林霉素磷酸酯的合成方法有很多,文献[2,3]报道用两种方法合成。
改进后的工艺是由盐酸林可霉素经Vilsmeier试剂选择性氯化,在不分离Vilsmeier试剂的情况下在饱和氯化氢的乙醇溶液中结晶析出克林霉素醇合物,然后用丙酮作羟基保护剂(也作溶剂,以温和的反应条件几乎生成定量的3,4-丙叉克林霉素缩酮物,最后用三氯氧磷(P O C l3作磷酰化试剂,经水解反应脱保护,精制得到高收率的目标产物克林霉素磷酸酯。
合成路线如图1所示。
1实验部分1.1仪器与试剂熔点用毛细管法测定,温度计未经校正。
薄板层色谱为G F254硅胶制板,在碘缸中显色。
高效液相色谱仪为日本岛津L C-3A型。
所用原料规格均为国产工业品。
1.2盐酸克林霉素醇合物(3的制备在500m l三口瓶中,投入20m l D M F及200m l1,2-二氯乙烷,搅拌,于冰水浴中-5~0℃下,滴加POCl310ml,加毕,-5~0℃反应0.5h;于0~10℃分次加入40g盐酸林可霉素,于6h内逐步升温至60℃,60-65℃反应20h。
以T L C监测无原料点,终止反应。
将反应液倒入200g冰和250m l40%N a O H液中,调p H10,静置分层,分出有机层,水层以二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗到中性,无水M g2S O4干燥,减压浓缩。
加100m l 乙酸乙酯,及200m l饱和H C l乙醇溶液,冷冻过夜,析出白色结晶,过滤,乙酸乙酯洗涤,干燥得盐酸克林霉素醇合物38.4g。
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林可霉素生产工艺
林可霉素是一种广谱抗生素，具有较好的细菌靶向性和相对较低的耐药性。
其生产工艺主要分为以下几个步骤。
首先，选择合适的菌株进行培养。
林可霉素主要由林纳霉素产生菌株Streptomyces lincolnensis发酵产生。
这些菌株通常采用毛细菌分离培养，并根据菌株的生长条件设计合适的培养基成分和培养工艺。
其次，将合适的培养基转移到大规模发酵罐中进行培养。
发酵罐内的培养基通常包含多种有机物和无机盐，以提供菌株所需的营养物质。
同时，发酵罐内应控制好温度、氧气供应和搅拌速度等发酵参数，以促进菌株的生长和代谢产物的积累。
接下来，进行林可霉素的提取。
发酵液经过一系列的分离和纯化步骤，如压滤、离心、浓缩和溶剂提取等，以获取含有林可霉素的提取液。
提取液中通常还含有其他杂质和目标产物的类似物，需要进一步的纯化和分离。
然后，进行林可霉素的纯化。
提取液通常通过色谱技术，如凝胶过滤层析、离子交换层析和逆流色谱等，以分离纯化目标产物，并去除杂质和类似物。
通过这些纯化步骤，可以获得高纯度的林可霉素。
最后，进行林可霉素的结晶和干燥。
通过调节溶剂体系和温度等条件，使得林可霉素从溶液中结晶出来，并通过离心和干燥等步骤，获得成品的林可霉素。
在整个生产工艺中，需要严格控制每个步骤的条件和工艺参数，以提高产量和产品质量。
同时，为了确保生产的可持续性和经济性，还需要考虑废物处理和工艺优化等方面的问题。
总之，林可霉素的生产工艺是一个复杂的过程，需要在菌株培养、发酵、提取、纯化和干燥等多个环节中进行控制和优化。
这些步骤的顺利进行将有助于获得高纯度和高产量的林可霉素产品，以满足医疗和农业领域对抗生素的需求。