苯妥英锌的合成(最终版)1

药物化学实验——苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、【药物概述】苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。

苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌。

苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

化学结构式为：HNNO OZn2【1】二、【实验目的要求】1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。

2、掌握用三氯化铁氧化的实验方法。

三、【实验原理】合成路线如下：C CH O OH [O]C CO OC C O O +C ONH2NH2NaOHHNNONaOHClHNNOHOZnSO4HNNOOZn2NH3H2O.【2】四、【仪器和试剂】1、实验仪器:圆底烧瓶，球形冷凝管，温度计，布氏漏斗，抽滤瓶，烧杯，电子天平，循环水真空泵，玻璃棒，移液管，洗耳球，电热器2、试剂: FeCl3·6H2O，冰醋酸，安息香，尿素，20%氢氧化钠，50%乙醇，10%稀盐酸，氨水，ZnSO4·7H2O3、主要物理性质:试剂名称熔点（℃）沸点（℃）相对分子质量溶解性性状苯妥英钠290~299 275.26在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶白色粉末；无臭，味苦；微有引湿性。

苯妥英锌222~227 317.66 微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

白色粉末。

苯妥英293.5-295 252.27 白色粉末，无臭味。

FeCl3·6H2O 37 280~285 162.204极易溶于水，易溶于乙醇、丙酮，也可溶于液体二氧化硫、乙胺、苯胺，不溶于甘油、三氯化磷。

橙黄色晶体或褐黄色固体块，在空气中可潮解成红棕色液体。

冰醋酸16．6 117．9 60.05 易溶于水和乙醇，其水溶液呈弱酸性常温下是一种有强烈刺激性酸味的无色液体安息香133 344 212.25 不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于乙醇。

无色或白色晶体。

联苯甲酰95 346~348 210.22 溶于乙醇、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯和硝基苯,不溶于水。

黄色结晶体尿素132.7 60.06 溶于水、醇，不溶于乙醚、氯仿，呈弱碱性。

无色或白色针状或棒状结晶体，呈弱碱性。

氢氧化钠318.4 1390 40.01 易溶于水，其水溶液呈强碱性，能使酚酞变红。

常温下是一种白色晶体，具有强腐蚀性乙醇-114.3 78.4 46.07 能与水、氯仿、乙醚、甲醇、丙酮和其他多数有机溶剂混溶。

无色、透明、易挥发具有特殊香味的液体。

ZnSO4·7H2O 100 ＞500 287.56 易溶于水。

无色斜方晶体、颗粒或粉末，无气味，味涩。

五、【实验方法和步骤】（一）联苯甲酰的制备稍冷 加热回流50 min（二）苯妥英的制备直火加热，回流反应30 minFeCl 3.6H 2O7g ，冰醋酸7.5mL ，水3 mL 及沸石一粒 加入装有球形冷凝器的100 mL 圆底烧瓶中，石棉网上直火加热沸腾5 min 加入加入安息香1.25 g 及沸石一粒 稍冷，加水25mL 及沸石一粒 结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。

再加热至沸腾后，将反应液倾入200 mL 烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤装有球形冷凝器的100 mL 圆 底烧瓶中 联苯甲酰1g ，尿素0.35g ，20% 氢氧化钠3 mL ，50% 乙醇5mL 及沸石一粒 加入沸水30mL ，活性碳0.15 g ，煮沸脱色10 min ，放冷过滤滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。

结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。

（三）苯妥英锌的制备0.5 g苯妥英置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mLH2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。

另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。

（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

【2】苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。

从图可得：吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰为1033.8~1275.8cm-1区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.1~1669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.9~1733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。

六、【其他合成路线及方法改进】方法一：（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。

原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。

无废气排放，操作安全。

（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热优点:反应安全可靠，容易加料缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。

（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。

【3】方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮，再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。

实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：l时，成盐一步收率为92．8％。

【4】方法三：MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。

受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，2~3小时反应完全，产率79.0%。

采用薄层层析法监测反应进程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。

一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。

【5】七、【思考与讨论】1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。

2、苯妥英钠是癫痫的首选药物，但苯妥英钠味苦，吸湿性强，给生产、贮存和应用带来困难，且其水溶液pH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。

苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、W BC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。

【4】3、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，（pH 值在 12 以上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临床应用范围。

在动物实验中，由于药物水溶液与泪液 pH 的差值太大，必然产生刺激性。

而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其 pH 值在 5~7 范围内，因此它的刺激性比苯妥英钠较小。

4、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。

【4】5、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液 pH 值太高，口服和积弱注射均产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。

据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌，以改善苯妥英钠的上述确点。

6、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。

作用机理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用，降低创面感染。

【6】7、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。

8、试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤）分子内酸碱中和即完成整个反应。

二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程：1)缩脲的所有氮和醇钠作用得到 2)一个氮负离子和羰基加成 3）霍夫曼消去 4）共轭体系（O—C—N）中重排 5）重新形成羰基。

9、为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。

不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2。

八、【注意事项】1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有 FeCl3·6H2O 作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。

若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。

硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2 气体，使用 FeCl3.6H2O 做氧化剂，可避免上述污染。

氧化步骤中用FeCl3.6H2O 代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。

2、在苯妥英的合成中，应分批加入20％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。

本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。

此时可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。

注释：1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。

2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。

九、【参考文献】【1】./view/2992796.htm【2】.王沛：《制药工艺学实验》当前第:25——26页【3】.陈新: 《苯妥英钠合成实验的改进》，(皖西学院化生系；安徽仿生传感与检测技术省级实验室，安徽六安237012)【4】.蒲其松李毓倩崔刚陆天才：《苯妥英锌的制备及初步药理学研究》，(石河子医学院药学系一医学系，新疆8B2000)【5】.刘志良张康华曹小华陈福山吕国阳：《苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英》，（九江学院化工学院江西九江 332005）【6】.中国临床药理学与治疗 2003Apr;8(2):192—194附实验装置图：。