喻东山讲精神药理笔记多巴胺通路与精神病效应
奎硫平的不良反应认识进展
压 ） 比高效价抗精神病药 （ ， 如氟奋乃静 和氟哌啶醇 ） 的不 良 反应几 乎缺乏 。这里 ， 我们按照其 对神经递质的效应 归纳其
不 良反 应 。
迫。其中抗强迫 的机制是奎硫平阻断 ５一Ｈ Ｔ神经 元突触前 膜上的异源性 受体 ， 导致 ５一Ｈ Ｔ脱抑制性 释放 ， 抗强迫 ； 但奎硫平在多巴胺 神经元 的突触 前膜上阻断 ５一Ｈ ２受体 ， Ｔ 导致 多巴胺脱抑制释放 ， 致强迫 。如果该病人对阻断异源性 受体敏感 ， 抗强迫 ； 阻断 ５一Ｈ ２受体敏感 ， 对 ｖ 致强迫 。 ２ ２ 锥体外系反应 和高催乳 素血症 奎硫平 阻断 ５一Ｈ ２ ． Ｔ 受体 ， 巴胺脱抑制性释放增 加 ， 黑质 一纹 状体通 路对抗 多 在 锥体外系反应 ， 在下丘脑 一漏 斗通路对 抗高催 乳素血 症 ， 这 也是奎硫平无 或有很轻 的锥体外 系反应 和高催乳 素血症 的
来说 ， 奎硫平是一种 理想选择。
２ ３ 消化道症状 ．
奎硫平可 能通 过抗 ５一Ｈ ２受 体而导致 Ｔ
多巴胺脱抑制性释放增加 ， 多巴胺释放增加能增加 胃肠 蠕 而 动， 表现为恶心 、 吐、 呕 消化不 良和腹痛 。
有 的病人既服药又上 班 ， 故选用奋 乃静 ， 随着剂 量的 并
２ ４ 呃逆 氯丙 嗪阻断 多 巴胺 Ｄ ． 受 体治疗 呃逆 ， 推测 Ｄ 受体功能过强 引起呃 逆。奎硫平通 过 阻断 ５一Ｈ ２受体 而 Ｔ 引起 多 巴胺 能 脱 抑 制 性 释 放 ， 致 呃 逆 发 生。喻 东 山 导 （ ０ ３ 发 现 １例 精 神 分 裂 症病 人 将 奎 硫 平 （ 维 ） 至 ２０ ） 启 加 ２０ ／ ， ５ ｍｇｄ时 出现 呃逆 ， 加到 ３ ０ ／ ０ ｍｇｄ时呃逆响度增 加 ， 服 加 奋乃静 ２ ｇ２次／ 缓解 。 ｍ， ｄ ２ ５ 糖尿 病 ． 在 不 典型 抗精 神 病 药 中 ， 硫平 阻 断 ５一 奎
住院精神分裂症患者给药方案调查及护理对策
横断 面调查 ， 依据 患者一 日口服药 处方 ，
对抗 精神病药 、 抗抑郁药 、 苯二氮革类药 （ Ｚ 、 Ｂ Ｄ） 心境稳定剂 及其它类 （ 主要为苯海索 ） 等单 独或联合 用药分类 ， 并进行统
计 学分析 。
２ 结 果
所集医疗 、 育 、 教 科研 、 预防为一体 的市级三 甲精 神病专科
拉西酮 、 氯氮平 ＋阿立哌唑联用 。氯氮平 由于对 阴性症状 同
［ ］ Ｆｌ ｎＪＨ，Ｏ ｏｅｏ ｏｋｎＳ ３ ａ ｏ ｌ ｐｌ ，Ｐ ｔｉ Ｇ．Ｔ ｅｎｕｏｎｔｍ ｆ ｃ ｉ — ｌ ｈ ｅｒａａｏ ｙｏ —ｓｈｚ ｏ
ｐ ｒ ｎ ａ；ｃｒ ｕ ｔ ｎ ｈｅｉ ｉｃ ｉ ｙ ａ ｄ ｒ
表 ２ 。
３ 讨 论
调查 显示 ， 按性 别分 布 ， 院精 神分裂 症患 者女性平 均 我
年龄 高于男性 ； 典型抗 精神 病药使 用频 度 ２２例 ， 于典 非 ９ 高
型抗精 神病药 ２ ３例 ， ４ 提示我院精神分裂症 患者 以非 典型抗
乃静 １ （ ． ％ ） 平 均剂 量 （ ２ ９±５ ６ ）ｍ ； ７例 ４ ７ ， １． ．７ ｇ 阿立 哌唑
革类药物 （ Ｚ 、 Ｂ Ｄ） 抗抑郁药及心境稳定剂联合情况 ， 见表 １ 。
表 １ 联合给药方 案分 类汇总表
“＋” 代表联合 、 “一” 表非联 合。 代
单一抗 精神病药使用情况 ： 喹硫平 ８ （ ３ ８ ） 平均 ６例 ２ ． ％ ， 剂量 （ ８ ． ５ ２ ４ ３ ９ ４± ０ ． ）ｍｇ氯氮平 １２例 （ ８２ ） 平 均剂量 ； ０ ２ ．％ ，
轻 攻击行为作用 。精 神分 裂症 的 氨 基 丁酸 （ Ａ Ａ） Ｇ Ｂ 假
抗精神病药换药期间的撤药综合征——读者来信
抗精神病药换药期间的撤药综合征——读者来信隋毓秀【期刊名称】《临床精神医学杂志》【年(卷),期】2010(020)004【总页数】2页(P287-288)【关键词】抗精神病药;撤药综合征【作者】隋毓秀【作者单位】南京医科大学附属脑科医院【正文语种】中文【中图分类】R749.053编辑先生：一般认为，抗精神病药应缓慢换药，不然会出现不良反应，如快速换药，可能会有哪些不良反应?请指教。
谢谢。
河北，李思颖答读者来信李思颖医师：当抗精神病药换另一种抗精神病药时，前一种抗精神病药快速撤药，可引起撤药综合征，这种症状易被误认为是后一种药物的不良反应。
抗精神病药的撤药综合征有4类［1］。
1 多巴胺D2受体超敏综合征1.1 超敏性精神病抗精神病药阻断中脑-边缘通路D2受体，抗精神病，长期阻断引起D2受体超敏，当突然撤药时，引起超敏性精神病，超敏性精神病与精神分裂症复燃的鉴别点是：超敏性精神病1～2 d内快速发作，可伴有锥体外系反应(EPS)和高催乳素血症，而精神分裂症复燃十几天到几个月缓慢发作，不伴有EPS和高催乳素血症［1］。
1.2 一过性迟发性运动障碍抗精神病药阻断黑质-纹状体通路D2受体，引起急性EPS，长期阻断引起D2受体超敏，当突然撤药时，引起一过性迟发性运动障碍［1］。
1.3 易感药物抗精神病药阻断D2受体由强到弱依次为阿立哌唑、氟哌啶醇、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、氯氮平和奎硫平［2］，除阿立哌唑是部分阻断外，阻断D2受体强的抗精神病药换成阻断D2受体弱的抗精神病药，易感D2受体超敏综合征，例如，利培酮换成奎硫平时。
2 5-羟色胺2A(5-HT2A)受体超敏综合征2.1 5-HT综合征不典型抗精神病药阻断5-HT2A受体，长期阻断引起5-HT2A受体超敏，突然撤药，引起5-HT综合征，表现神经症状(震颤、肌阵挛和反射亢进)、精神症状(激越)、交感症状(寒战、发热、出汗、血压升高或不稳定)、副交感症状(腹泻)［1］。
舒必利的不良反应和药动学概述
四川 精 神 卫 生 ２ １ 第 ２ 第 ３期 ０ ０年 ３卷
・
综
述 ・
舒必利 的不 良反 应 和 药 动学 概 述
喻 东山
【 中图分类号】 Ｒ４．５ ７９０３ 【 文献标识码 】 Ａ 【 文章编号 】 １０ — ２６（００ ０ — １６ ０ ０７ ３５ ２ １） ３ ０８ — ３
发现 ， 服氯丙 嗪后 ２ ４和 ６小时 ， 、 服氟哌 啶醇后 ４ ６ ８ ２ 、 、 、４和 ４ ８小时 ， 服舒必利 ２ ４小时 ， 均显 著减少字 母正 确配对 的数
量。
因抑郁症或 胃肠症状 而服舒必利 的病人相关 联的迟发性运 动障碍 ， ３例病人在治疗期间 出现 ， ３例在 停药后 出现 ；ｏｅ Ｌｐｚ ｄ ｎｉ 等 （９ ４ 报告 １ ５ ｅＭｕ ａ ｎ １９ ） 例 ６岁女性 ， 服舒必利期 间出 现帕金森 氏症 ， 撤药则 出现 口 一舌运动障碍和迟发性静坐不 能， 迟发性静坐不能看来 与多 巴胺 能活动过度有 关 ， 苯那 丁
等（ ０ １ 将精神分 裂症病人 分为 ６组 ， １组不 服药 （ ２０ ） 第 ｎ＝
起轻度警醒 ， 易感者导致过度唤醒综合征 ， 在 表现为焦虑 、 失
眠和感觉增强 ， 故多数病人宜早 、 中服用舒必利 ， 当再现过度
３ ） 第 ２组 服氯氮平 ２０～６０ ｇｄ ，＝１ ） 第 ３组 服奥氮 ３， ０ ０ｍ／ （ ５ ， ｌ
平 １ Ｏ一３ ｍ ／ （ ０ ｇｄ ｎ＝１ ） 第 ４组 服利 培酮 ８—１ｍ ／ （ ５ ， ６ ｇ ｄ ｎ＝
唤醒综合征时 ， 可服用 阿普 唑仑。作者 曾诊 治 ｌ 中、 例 晚服
舒必利 ３０ ｇ 睡前 出现尿频 ， １ ０ｍ ， 每 ５～２ ０分钟一 次 ， 加服 阿
浅谈精神药物的撤药反应_依赖综合征和戒断综合征_汪志良
表1 戒断反应量表评分组别 例数 治疗前分数治疗后3天 治疗后5天 治疗后7天分数 减分率(%)分数减分率(%) 分数减分率(%)对照组 30 18.75±3.58 12.20±1.2733.33 7.23±125 59.97 2.63±0.93 85.16 研究组 30 19.60±3.09 11.10±1.5642.67 6.77±104 64.86 2.27±0.78 88.272.2 汉密尔顿焦虑量表(HAMA) HAMA评分治疗后7天比治疗前有明显降低，差异有统计学意义（P<0.001）,两组间评分差异无统计学意义（P>0.05）,见表2。
表2 汉密尔顿焦虑量表(HAMA)组别 例数治疗前 治疗后7天分数 分数 减分率(%) 对照组 30 17.93±3.77 8.17±2.10 53.78 研究组 30 18.50±3.85 8.03±2.33 56.542.3 不良反应 研究组：头晕4例，走路不稳2例，嗜睡2例；对照组：头晕8例，走路不稳4例，嗜睡4例。
研究组药物不良反应发生率为2.4%与对照组4.8%比较，差异有统计学意义(P<0.05)。
两组均在减少药物剂量后不良反应缓解。
3 讨论苯二氮䓬类药物是目前治疗酒精戒断综合征的首选药物，所有种类的苯二氮䓬类药物的疗效相当[3]。
半衰期长的苯二氮䓬类药物对老年人或有肝功能损害的患者，可能会有过度镇静的风险[4],而且显著增加跌倒骨折,甚至是死亡的风险[5],许多酒依赖的患者有肝功能损害，酒精性肝病是滥用酒精的主要并发症之一[6],而震颤谵妄又多发生于合并躯体疾病、进食情况差、年龄较大的患者，因此使用短半衰期苯二氮䓬类药物相对安全[3]。
奥沙西泮是多种苯二氮䓬类药物的活性代谢产物,半衰期短，具有抗焦虑、抗惊厥、镇静、催眠、缓解酒精戒断症状的作用，临床上主要用于焦虑症、失眠症、酒精戒断的治疗[7]。
神奇的多巴胺
6
多巴胺的失活
多巴胺失活主要通过以下四种途径 ① 被突触前膜重摄取（约四分之三） ② 被突触后膜摄取 ③ 在突触间隙内被破坏 ④ 遗漏入血
10
多巴胺与爱情
用多巴胺解释爱情的产生
丘脑是人的“爱情中心”，多巴胺 等神经递质就像“丘比特之箭”。当一 对男女一见钟情或日久生情时，丘脑中 的多巴胺等神经递质大量分泌，所以我 们才有了爱的感觉。
11
多巴胺与爱情
用多巴胺解释爱情的不长 久
多巴胺给人带来的激情，会给人一种 错觉，即爱情可以永远狂热。但人体无法 一直保持这样的兴奋状态，故多巴胺等神 经递质会被机体自然地新陈代谢。随着多 巴胺的消失，激情也逐渐趋于平静。
5
多巴胺能神经元可摄取血液中的酪氨酸，酪氨酸在胞浆内被酪氨酸羟化酶（TH）催 化成为多巴，再经多巴脱羧酶(DDC) 作用而生成多巴胺（DA）。
TH 和 DDC 均在多巴胺能神经元胞体中合成，经轴浆流运送到轴突末端，储存于膨 体内。其中TH 专一性较高，但含量和活性低于 DDC，因此它是 DA 合成过程中的限速 因子，调节 DA 合成的重要环节。
研究人员将年龄在65岁到75岁的受测对象 分为两组，一组服用可在大脑中转化为多巴胺的L多巴，一组服用安慰剂。数小时后让受测对象参与 记忆测试，结果显示，服用L-多巴的一组老人在重 新识别6小时前看过的照片时更胜一筹。研究人员认 为，这证实多巴胺有助提高记忆力。
多巴胺负责传递兴奋信息，又被称为“快乐荷 尔蒙”。
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2.非突触性化学传递 非定向传递
3. 电突触 双向传递
相关概念
受体：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合 能力的生物大分子。 配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。 效应器：配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产生生物效应，这一特定结构称叫。 结合点：配体和受体大分子中的一小部分结合，这个部位即是 激动剂：与受体结合并能产生生物效应的配体。 完全激动剂：产生最大反应作用的配体。 部分激动剂：只能引起较弱的生理效应，却能拮抗激动剂的部分生理效应。 拮抗剂：与受体亲和力强，但缺乏内在活性。
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下丘脑—漏斗通路DA通路
1. 减药：利培酮和舒必利是最容易引起高催乳素血症的。利培酮引起EPS较低，但其引起高催乳素 血症方面并不轻，因为其阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体在缓解高催乳素血症方面没有发挥多 大作用，机制不明。舒必利是D2受体和D3的阻滞剂，其阻断的效应并不强，但穿过血脑屏障的量较 少，故需要大剂量才能维持有效的治疗作用，引起EPS较轻（进入中枢黑质—纹状体通路的药物较 少）；但下丘脑—漏斗通路在垂体，位于血脑屏障之外，当大剂量治疗精神病时对该通路作用较强， 引起高催乳素血症的作用较强。 2. 换药：奋乃静对D2受体阻断较弱，不容易引起高催乳素血症，可以换奋乃静。氯氮平和喹硫平阻 断D2受体较弱，催乳素多在正常水平，可以换氯氮平和喹硫平。但氯氮平容易流口水，而且造成难 治性分裂症（再换其他药困难），限制了它的应用。 3. 加药：溴隐亭
喻东山讲精神药理笔记多巴胺通路与精神病 效应
中枢神经系统生化基础
中枢神经系统
神经胶质细胞
突起
细胞核
中
结构尼氏体
枢 神
神经元
胞体
神经元纤维
经
细胞质
系
统
细胞膜
细胞器
3
2、神经元的结构和功能
(主要集中在脑和脊髓里) 细胞体
树突 (接受信息)
（传出信息）
神经纤 轴突
维
髓鞘
神经
神经末梢
神经之间的信息传递
2.氨基酸类：-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸等 3.多肽类：内啡肽、P物质、前列腺素等
中枢神经递质和受体
多巴胺 五羟色胺 去甲肾上腺 多巴胺能受体 五羟色胺能受体 去甲肾上腺能受体 胆碱能受体 组胺受体
多巴胺能与精神病效应
DA的代谢
酪氨酸 酪氨酸羟化酶（TH）
多巴（DOPA） 多巴脱羧酶（DDC）
DA
D1
利培酮
X
5-HT2a
DA
｛ D1
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阴性症状 认知障碍 抑郁症状
经典与非典型抗精神病药物的区别
典型抗精神病药：对D2受体的阻断＞对5-HT2a受体的阻断，改善阳性症。
非典型抗精神病药：对D2受体的阻断＜对5-HT2a受体的阻断，改善阴性症状、认知症状、情感症状、 阳性症状 。
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下丘脑—漏斗通路DA通路
该通路激动时强效抑制催乳素释放。 氯丙嗪阻断D2受体，催乳素脱抑制释放，高到一定程度时就是高催乳素血症。 当催乳素≥20μg/L， 称为高催乳素血症； 当催乳素≥30μg/L，可以出现高催乳素血症的症状； 当催乳素≥200μg/L，必然有高催乳素血症的症 状。 高催乳素血症的症状： 1. 乳房：男性表现为乳房女子化；女性肥大一般不是问题，但有可能出现胀痛或触痛、溢乳等。 2. 生殖症状：正常情况下雌激素和孕激素使子宫内膜增厚，没有受孕就会血管收缩、缺血、缺氧而 坏死，子宫内膜脱落而来月经。催乳素抑制雌激素和孕激素，引起月经延长或闭经（超过3个月不来 月经）。 3. 雄激素降低：雄激素维持两性性欲。催乳素增高导致雄激素降低，从而引起男性、女性的性欲下 降，男性表现性欲低下、阳痿、快感缺失、精子量下降。 高催乳素血症的处理：
利培酮阻断D2受体比氟哌啶醇还要强，但其EPS并不太严重。原因是该药同时阻断DA神经元突触前 膜的5-HT2a受体，引起DA的脱抑制释放，部分抵消了药物对D2受体的阻断，使EPS减轻。属于中 等强度的EPS。 氯丙嗪是中等强度的阻挡D2受体，同时还有抗胆碱作用（类似苯海索），减轻了EPS。另外氯丙嗪 还可以抗H1受体，可以强化抗胆碱作用，改善EPS。所以氯丙嗪的EPS较少。 氯氮平和喹硫平阻断D2受体较弱，EPS较轻；另外有较轻的抗胆碱和抗H1受体作用；同时又可以阻 断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体，所以EPS很少见。
Dopamine,DA
多巴胺通路
黑质纹状体系统——运动协调——EPS 中脑边缘系统──情感活动——抗精神病作用 中脑皮质系统──精神理智——复杂的作用 结节漏斗系统──神经内分泌——催乳素分泌
Dopamine,DA
突触前膜
突触间隙
DA 神经 冲动
D2
氯丙嗪 中脑-边缘 DA通路
突触后膜
中脑-边缘 DA通路
< 100mg 高效价
≥ 100mg 低效价
多巴胺通路
突触前膜
突触间隙
神经 冲动
X
DA 5-HT2a
D1
利培酮 中脑-皮质 DA通路
突触后膜
中脑-皮质 DA通路 D1
中脑-皮质DA通路
DA
思维活跃、情感愉快、 精力增强
中脑-皮质DA通路 ｛
DA
阴性症状 认知障碍 抑郁症状
D1 D1
D1受体
5-HT2a
多巴胺（DA） 单胺氧化（MAO）
高香草酸（HVA）
Dopamine,DA
多巴胺受体的亚型
药理学分类为： D1、D2样受体 克隆技术分类为：D1、D2、D3、D4和D5
D1样受体包括D1及D5受体 D2样受体包括D2、D3及D4受体
Dopamine,DA
多巴胺通路
多巴胺假说
继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进—— 引起阳性症状 原发性前额叶DA功能降低—— 引起阴性症状
非典型抗精神病药的概念： 1.动物僵住作用弱，对人产生抗精神病作用的剂量很少或不引
起EPS； 2.迟发性运动障碍少； 3.对某此难治病例可能有效； 4抗精神病作用谱广，包括阳性、阴性情感症状和认知功能； 5.不兴奋催乳素分泌，相关不良反应少。
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黑质—纹状体DA通路
正常情况下，黑质—纹状体DA通路激动时引起DA释放增加，激动突触后膜的D2受体，引起肌张力 下降。阻断D2受体则引起肌张力增高，这是EPS的总机制。
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Thanks for listening
谢谢
配体与受体结合效应
完全激动剂 (地西泮)
受体完全激活
部分激动剂 (阿立哌唑)
部分受体活性
拮抗剂 (氟哌啶醇)
无受体活性
经典化学突触传递
神经冲动
轴突
神经 冲动
Ca+ 离子 受体 通道
突触小泡 神经递质
突触前膜 突触间隙 突触后膜
中枢神经递质
1.生物胺 -单 胺 类：多巴胺(DA), 去甲肾上腺素(NE)，5-羟色胺(5-HT) -胆 碱 类：乙酰胆碱(ACh) -组 胺 类：组胺(H)
中脑－边缘DA通路 阳性症状
氯丙嗪
D2
氯丙嗪
X
D2
DA
D2
DA
D2
阳性症状 阳性症状
｛ 氯丙嗪长期维持
第一次 至少 1-2年 第二次 至少 5年-终身
抗精神病药 抗精神病药
—
D2
—
D2
剂量 剂量
利培酮
>
（2~6mg)
氟哌啶醇 (5~20mg)
氯丙嗪 (300~600mg)
喹硫平
>
(300~800mg)