小容量注射剂的生产工艺流程
培养基模拟灌装小容量注射剂无菌生产工艺验证方案样本
分发部门：培养基模仿灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按GMP及其附录规定进行设计，是专用于小容量注射剂非最后灭菌产品生产使用。
某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合灭菌办法。
无菌生产工艺是制药领域中最难工艺之一，保证产品无菌是该工艺最大难点，减少无菌工艺药物污染风险两项重要办法为：①人员培训 ②无菌工艺验证。
按SFDA 化学药物注射剂基本技术规定：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作一种系统验证，是判断无菌保证水平核心手段。
故在正式生产前必要按某某产品生产工艺进行培养基模仿灌装验证。
1 本次验证核心生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统表面和核心环境条件中，并模仿实际生产完毕工艺操作。
对装有培养基密闭容器进行培养以检查微生物生长并评价成果，拟定实际生产中产品污染也许性。
对于失败验证进行菌种分析并调查，确认并解决也许导致失败因素后，重新进行验证。
3验证次数按GMP 附录1规定因该生产线为新建厂区设施，为培养基模仿灌装实验初次验证，故需进行持续三个批次验证活动。
二、验证目1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定无菌生产工艺能保证产品无菌规定； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作有关人员资格，减少人员带入无菌风险；3通过该工艺验证活动保证生产符合现行GMP法规规定。
三、验证范畴和实行时间1本验证方案合用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模仿灌装验证活动；2筹划验证明行时间为3月~4月持续三个批次。
四、验证小组和职责1 验证小组依照验证内容和验证管理文献规定，成立验证小组，验证小构成员见下表，小组人员应在最后验证报告中签名确认。
在验证明行前，方案起草人应对所有有关参加人员进行验证方案培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。
小容量注射剂灌封技术浅析
小容量注射剂灌封技术浅析摘要：小容量注射剂，灌封工序是关键操作之一，针对灌封工序中容易出现装量异常、封口不美观、焦头、可见异物等质量问题。
关键词：预热、拉丝、熔封小容量注射剂灌封过程中，封口不美观、焦头等为灌封岗位出现概率较高的问题，极大程度上影响了产品质量和收率，本文主要针对以上问题进行分析，给出拉丝灌封的一些控制要点。
一、拉丝灌封的原理。
小容量注射剂灌封分两三个工位，药液灌注，预热，拉丝封口。
1、药液灌注工作过程为：安瓿瓶在传动系统带动下运行到药液灌注工位，通过靠瓶梁和靠瓶拦栅将瓶子夹住固定，针架下降，针头插入瓶口到瓶颈略下位置，暂停，灌注泵开始动作，药液注入安瓿瓶。
药液注入完毕，此时针头上升，同时靠瓶梁和靠瓶拦栅同步张开。
针头离开瓶口后，安瓿瓶被传动系统带动继续前行，进入下一个工位。
2、拉丝封口工作过程为：安瓿瓶在行走梁带动下，走到预热工位，暂停，此时转瓶滚轮会压住瓶身旋转，配合靠瓶梁上滚轮轴承，带动瓶身旋转，火嘴喷出火焰对瓶颈封口部位均匀加热，使充分预热。
然后瓶身继续行进到拉丝工位，暂停，拉丝工位火嘴继续对旋转的安瓿瓶封口部位进一步加热，使达到熔融温度，拉丝钳下降夹住瓶口，向上提拉瓶口，此时在瓶身旋转作用和拉丝钳拉升作用下，瓶颈封口位置会被扭成细丝，并最终被拉断，拉丝动作完成后，在拉丝火焰的持续加热下，瓶身上细丝会被被熔融成一个圆头，瓶身继续往前行进，同时冷却，最终形成一个完美的封口。
通常预热火焰应当比拉丝区火焰略小，确保能充分预热又不会过加热过度，导致瓶颈在预热器即被软化，影响后续拉丝时拉丝钳夹住瓶颈。
熔封火焰，燃气来源通常有使用灌装煤气+灌装氧气、氢氧气体发生器产生的氢氧混合气体两种方式。
煤气火焰温度相对较低，大概能到达1600℃。
相对较低的温度，对于操作人员来说，熔封可控性更好。
但是调节火焰时，煤气/氧气的比例调节有一定技术要求，同时需要频繁的更换气罐，使用过程中经常容易出现中途需要更换气罐现象。
安乃近注射液生产工艺规程
安乃近注射液生产工艺规程目录1 产品概述2 处方依据3 工艺流程图4 中药材的前处理5 制剂工艺过程及工艺条件6 原辅材料质量标准和检查方法7 中间产品质量标准和检查方法8 成品质量标准和检查方法9 包装规格、包装材料质量标准10 说明书、产品文字说明和标志11 工艺要求12 设备一览表和重要设备生产能力13 技术安全与劳动保护14 劳动组织15 原辅料消耗定额16 包装材料消耗定额17 动力消耗定额18 综合利用与环境保护目的：建立完善的生产操作流程制度，确保产品质量。
适用范围：适用于工艺操作人员。
责任：质量部部长、生产部部长、车间主任。
正文：1.产品名称与剂型1.1产品名称：安乃近注射液拼音： Annaijin Zhusheye英文： Metamizole Sodium Injection1.2剂型：最终灭菌小容量注射剂。
2.产品概述：本品为安乃近的灭菌水溶液。
含安乃近（C13H16N3NaO4S·H2O）应为标示量的95.0%～105.0%。
2.1产品特点：2.1.1性状：本品为无色或微黄色的澄明液体。
2.1.2作用与用途：解热镇痛药。
2.1.3适应症：用于肌肉痛、风湿症、发热性疾患和疝痛等。
2.1.3.1家畜各种发热性疾病的治疗，疗效确切迅速。
2.1.3.2家畜由于摔跌、扭伤引起的关节痛、神经痛、破行等有显著疗效；2.1.3.3家畜的风湿性关节炎、风湿性肌炎。
2.1.4用法用量：肌肉注射一次量马、牛3～10g 羊1～2g 猪1～3g 犬0.3～0.6g2.1.5 规格：10ml：3g2.1.6 贮藏：遮光、密闭保存。
2.1.7有效期：二年2.1.8批准文号：2.2处方：（1000ml）安乃近300g偏重亚硫酸钠 1 gEDTA—2Na 0.5g注射用水 至1000ml3.工艺流程图注：代表10000级 注：代表100000级生产工艺流程图及环境区域划分示意图4. 制剂工艺过程及工艺条件:4.1总述：4.1.1按生产指令单领取安乃近，在浓配灌中加入总量30%的注射用水，加入计算量的EDTA—2Na搅拌使溶解，再加入计算量的偏重亚硫酸钠搅拌使溶解，然后缓缓加安乃近，边加边搅拌至充分溶解，粗滤至稀配灌中，加注射用水至全量，继续搅拌20分钟。
注射剂制备工艺流程
灌封的生产工艺管理要点 1、灌封操作室洁净度按1万级要求，灌封部位局 部达到100级；室内相对室外呈正压，温度18℃～ 26℃，相对湿度45％～65％； 2、灌封时要经常抽查装量及封口质量，封口不得 炭化、封口不严等；QA定时抽查澄明度； 3、收集灌封后安瓿的容器应有标签，标签上应标 明品名、规格、批号、生产日期、灌封人、灌封 序号，防止发生混药、混批。
注射剂洗灌封联动机
33
灌封的生产操作 生产前的准备 1、检查操作间是否有清场合格标志，并在有效期 内，否则按清场标准操作规程进行清场并经QA人 员检查合格后，填写清场合格证，才能进行下一 步操作； 2、检查设备是否有“合格”标牌及“已清洁”标 牌，且在有效期内； 3、领取校正后的注射器； 4、按灌封机标准操作规程检查设备是否正常，并 安装活塞和灌注器；
16
注射剂配液和质量检查 注射剂配液是指将符合注射液要求的原料药、营 养素、电解质、血浆及附加剂溶解于注射用水或 其他非水溶剂中，经过滤过制成专供注射用的溶 液、混悬液或乳浊液状制剂。 注射液质量检查系指从事注射液配制全过程的各 工序质量控制点的现场监督和对规定的质量标进 行检查、判定的操作。
34
灌封的生产操作 5、按《灌封设备消毒规程》对设备、所用容器进 行消毒； 6、挂运行状态标志，进入灌封操作。 生产操作 1、开启控制箱的主开关，显示主电源接通的绿信 号灯亮； 2、根据人机界面的提示逐步操作； 3、根据每分钟的产量调节走瓶速度。
35
灌封的生产操作 生产结束 1、按下主机停机按钮，主机驱动信号灯灭，主机 停止运转； 2、停机后将机器外表的水渍、污渍擦拭干净； 3、收集中间产品挂上标签，标明状态，交中间站， 做好交接工作； 4、按《灌封设备清洁操作规程》清洗消毒设备， 按《灌封间清场标准操作规程》进行清场，经QA 人员检查合格，发清场合格证。 记录 按照要求如实填写各类生产记录。
小容量注射剂车间灭菌灯检工序灭菌岗位标准操作规程 7
小容量注射剂车间灭菌灯检工序灭菌岗位标准操作规程目的建立小容量注射剂灭菌灯检工序灭菌岗位标准操作规程，使灭菌灯检工序灭菌岗位的操作规范化、标准化，符合生产工艺的要求，保证产品质量的稳定。
范围小容量注射剂灭菌灯检工序灭菌岗位的操作责任灭菌灯检工序灭菌岗位操作工、灭菌灯检工序班长内容1 生产前准备1.1 灭菌、灯检工序班长到车间主任办公室领取生产指令和空白状态标识。
1.2 灭菌灯检工序灭菌岗位操作工执行“一般生产区人员出入更衣、更鞋标准操作规程”（SOP.KF-GB-019）提前10分钟进入一般生产区。
1.3 进入生产岗位1.3.1 检查是否有前次“清场合格证”副本。
1.3.2 检查灭菌室是否有“已清洁”状态标识，且在有效期内。
1.3.3 检查安瓿检漏灭菌柜是否有“已清洁”状态标识和“完好”状态标识，且在有效期内。
1.3.4 检查是否有与本次生产无关的文件，确认无上次生产遗留物。
1.5 检查合格后，经质量保证部监控员确认，签发“准许生产证”，灭菌、灯检工序班长根据生产指令取下现场状态标识牌，换上“生产运行中”和“设备运行中”状态标识，标明本岗位需要生产的药品品名、批号、规格、生产批量、生产岗位、生产日期、操作人、复核人。
1.6 使用前开动灭菌柜开关，空机运行2分钟，运行正常方可进行生产，如出现异常时按“异常情况处理管理规程”（）进行处理。
2 生产操作过程2.1 拉出灭菌架2.1.1 接通电源，按动检漏灭菌柜的红色开关，打开检漏灭菌柜的前门，将灭菌车推到检漏灭菌柜前门处，使灭菌车前部两块钢板伸到检漏灭菌柜进出轨道上，固定好灭菌车。
2.1.2 右手握住灭菌架横梁，向外拉灭菌架，左手握住灭菌车扶手，固定住灭菌车，将灭菌架从检漏灭菌柜内沿轨道拉到灭菌车上，再将不锈钢网从灭菌架上取下来，放于旁边的操作架上。
2.2 取中间产品2.2.1 从干热灭菌箱中取出一些周转盘放于传送带旁边的操作架上。
2.2.2 取一个周转盘放于传送带出口处，接住传送过来的中间产品，直至装满一盘后，放于旁边的操作架上，再放上一个空周转盘。
注射剂制备工艺及常见问题的解决办法
注射剂生产过程必须进行验证内容
（1）空气净化系统 （2）工艺用水系统（水处理及其配套系统的设计、安装 和维护应能确保供水达到设定的质量标准） （3）生产工艺及其变更
（4）设备清洗
（5）主要原辅料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： （1）灭菌设备 （2）药液滤过及灌封（封装）系统。
注射剂的给药途径
1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注 优点：药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。 2、脊椎腔注射 特点：由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压的 紊乱，能很快引起头痛和呕吐，每次注射量不超过10ml。 3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。 特点：一次剂量一般在5ml以下 4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，药物吸收速度较慢。 5、皮内注射：注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，主 要用于过敏性试验。 此外，近年来一些抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织， 提高药物疗效。
齐二药事件原因分析
江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总 厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于２００５年１０月将 工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质 量管理部门没有严格审查原辅料供应商的资质，使得采购员钮忠 仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操 作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别， 并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符的情况下，将 其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出 假药“亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川 县中医院使用此假药后，１１名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。 1）没有对原辅料供应商进行严格审计。 2）检验操作人员严重违反操作规程。
液体制剂车间布局与工艺流程设计
一、注射剂车间 在制剂工程上，根据注射剂制备工艺的特 点将其分为最终可灭菌小容量注射剂、最终可 灭菌大容量注射剂、无菌分装注射剂（粉针 剂）、冻干粉针剂等四种类型。
1
( 一 ) 、 最终可灭菌小容量注射剂工艺流程 及车间布局
最终可灭菌小容量注射剂指装量小于50ml， 采用湿热灭菌法制备的灭菌注射剂。其生产过程 包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、 包装等步骤。
17
（1）冻干粉针剂工艺流程
18
19
（2）生物疫苗（冻干粉针剂）车间布局
无菌分装注射剂指在无菌条件下将符合要 求的药粉通过工艺操作制备的非最终灭菌无菌 注射剂。
其生产步骤。
14
（1）无菌分装注射剂工艺流程示意图及环境区域划分(10
万级、l万级、*局部100级)
15
（2）无菌分装注射剂车间布局图
16
( 四 ) 、 冻干粉针剂工艺流程及车间布局
根据生产工艺条件和药物性质，用冷冻干 燥法制得的注射用无菌粉末称为冻干粉针剂。 凡是在常温下不稳定的药物，如干扰素、白介 素、生物疫苗等生物工程药品以及一些医用酶 制剂（胰蛋白酶、辅酶A）和血浆等生物制剂， 均需制成冻干制剂才能推向市场。
注射用无菌粉末的生产必须在无菌室内进 行，特别是一些关键工序要求严格，可采用层 流洁净装置，保证无菌无尘。
（2）可灭菌大容量注射剂车间布局图
9
（3）用玻璃瓶制成的最终可灭菌大容量注射剂工艺流程 10
（4）用玻璃瓶制成的最终可灭菌大容量注射剂车间布局图 11
（5）用塑料容器制成的最终可灭菌大容量注射剂工艺流程12
（6）用塑料容器制成的最终可灭菌大容量注射剂车间布局13
( 三 ) 、 无菌分装注射剂工艺流程及车间布局
小容量注射剂车间灭菌灯检工序灯检岗位标准操作规程 8
小容量注射剂车间灭菌灯检工序灯检岗位标准操作规程目的建立小容量注射剂灭菌灯检工序灯检岗位标准操作规程，使灯检岗位的操作规范化、标准化，符合生产工艺的要求。
范围小容量注射剂灭菌灯检工序灯检岗位的操作责任灯检岗位操作工；灭菌、灯检工序班长内容1 生产前准备1。
1 灭菌、灯检工序班长到车间主任办公室领取生产指令和空白状态标识。
1.2 灯检岗位操作工执行“一般生产区人员出入更衣、更鞋标准操作规程”(SOP.KF—GB—019)提前10分钟进入一般生产区.1.3 进入生产岗位1.3。
1 检查是否有前次“清场合格证”副本。
1。
3.2 检查灯检室是否有“已清洁”状态标识，且在有效期内。
1。
3.3 检查容器具是否有“已清洁”状态标识，且在有效期内。
1。
3。
4 检查灯检架是否有“已清洁”状态标识，且在有效期内。
1.3.5 检查是否有与本次生产无关的文件，确认无上次生产遗留物。
1.4 检查合格后，经质量保证部监控员确认，签发准许生产证，班长根据生产指令取下现场状态标识牌，换上“生产运行中”状态标识，标明本岗位需要生产的药品品名、批号、规格、生产批量、生产岗位、生产日期、操作人、复核人。
1。
5 领取中间产品1.5.1 灯检岗位操作工从中间站领取中间产品，凭中间产品递交单，逐盘核对中间产品的品名、规格、生产批号、数量，确认无误后，灭菌灯检工序班长和灯检岗位操作工在车间物料领发台帐上签字。
1.5.2灯检岗位操作工将中间产品装上周转车，送入灯检室,再将周转盘交替放于各自灯检架旁边的物料架上。
2 生产操作过程2.1 接通澄明度检测仪电源,先预设置工作时间后启动电源开关，使荧光灯亮。
2.2 按启动照度开关，将仪器配备的照度传感器插头插入右侧插座，掀开光池保护盖，将其放在平行于伞栅边缘检品检测位置，测定照度，同时旋转仪器上部的照度调节旋钮至所需照度为止。
2。
3 灯检岗位操作工一手握挡板端,另一只手握封口端,从物料架上取一装有中间产品的周转盘,开口端朝上，斜靠于灯检架的左前方，撤下挡板，放于灯检架的右前方。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
小容量注射剂的生产工艺流程
- 1 -
小容量注射剂的生产工艺流程
- 2 -
一、生产用物料
包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。
原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。
纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯化水制得，清洗安瓿和配制使用，均
应定时检查，制得后及时使用。
二、纯化水、注射用水
1、原水处理（纯化水的制备）
原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存
在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注
射液。
2、注射用水的制备
注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。其质量要求见《中国药
典》，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重
金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热
原检查应符合规定，应于制备后12h内使用。
三、人员
操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。
操作作人员按生产区域进行划分，严格遵守工作服穿戴制度，并不得将工作服穿出该区
域。不得将头发、胡须外露，不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均应
洗手并且消毒。
工作服应定期清洗，更换。
四、领料
按生产指令领取处方原料，核对物料品名，批号、规格、数量应相符，所领物料应有检
验合格报告书。
五、配料
领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处方配料，装入清洁容器转入下一
工序。称量时需由第二人复核。
六、安瓿清洗
小容量注射剂的生产工艺流程
- 3 -
将安瓿轩洗瓶机内，依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗，清洗后干燥灭菌，置
相应区域，检验合格后及时使用。
七、配液：按生产工艺进行配液
八、过滤
将配置完成的药液过滤，除去其中所含的杂质。
九、灌封
滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。
十、灭菌
除采用无菌操作生产的注射剂外，注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。
（灭菌要求是杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。）
十一、检漏
灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药
液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。
十二、灯检
安瓿通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批
产品直接判为不合格产品，作废处理。
十三、印字包装
在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签，内容及格式需符合24号令及相关规
定的要求。
按批包装指令领取包装材料。标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、
有效期至、箱号。说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书及印有
批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。
在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包装材料质量是否符合规定。喷印
是否清晰、正确，不合格的应剔除。
十四、抽样检验
外包完毕，产品送入待验品库，填写请检单，请QC抽取样品按质量标准进行检验。
十五、成品入库
检验合格后填写放行单，取得产品合格证后，办理成品入库手续。