深部真菌感染

深部真菌病 念珠菌病 1 概述 念珠菌病是念珠菌属引起的急性、亚急性和慢性炎症，其中以白色念珠菌感染最常见。主要侵犯皮肤、黏膜和内脏，大多继发感染于体内平衡失调或免疫功能低下患儿。近年来，本病有日渐增加的趋势，是目前发病率最高的深部真菌病之一。白色念珠菌是一种酵母样菌，属条件致病菌，广泛存在于自然界，也可寄生于正常人的消化道、皮肤、黏膜等处。传染途径分为内源性和外源性两种，前者主要通过消化道播散至全身，后者通过接触感染。本病发病机制是通过溶蛋白酶及糖酵解酶对组织起破坏作用。本病多为散发性，四季均可发病，任何年龄组包括胎儿可感染，但以免疫功能低下者多见。 2 诊断标准 2.1 诊断依据 2.1.1 临床表现 2.1.1.1 皮肤型念珠菌病 皮肤褶皱处如腋窝、腹股沟、颈前、臀部、肛周外阴、指(趾)间、甲沟等处，表面糜烂，界限清晰，周围有散在的红色丘疹。局部痛痒，患儿哭闹不安。 2.1.1.2 黏膜型念珠菌病 ①鹅口疮：口腔黏膜有乳白色薄膜，边缘清楚，易剥离，下为潮红基底，可产生溃疡。②念珠菌性阴道炎：可见阴道黏膜红肿，分泌物增多呈稠厚凝胶状或豆渣状，外阴有痛痒感。 2.1.1.3 支气管肺念珠菌病 为支气管肺炎的各种症状和体征。起病慢，病程长，痰呈胶胨样。X线检查肺部病变呈融合实变。抗生素治疗无效。 2.1.1.4 消化道念珠菌病 ①念珠菌性食管炎、胃炎。可有吞咽痛和胸骨后灼痛，偶有呕血。②念珠菌性肠炎。大便黄稀多泡沫，带黏液，有发酵气味。病程迁延，常伴低热。 2.1.1.5 泌尿道念珠菌病 全身性念珠菌病常有肾内病灶，肾皮质和髓质均发生小脓肿。轻者症状不明显，重者则有尿频、尿急、尿痛、血尿、肾功能改变等。 2.1.1.6 播散性念珠菌病 全身多系统感染，如脑膜炎、脑脓肿，骨髓炎、关节炎、心内膜炎等。临床表现为念珠菌败血症，并伴有相应脏器受累的症状和体征，病情严重。 2.1.1.7 念珠菌所致全身变态反应 ①念珠菌疹：表现为成群的无菌性水疱或丘疱疹，多见于手部。②念珠菌其他过敏反应：表现为胃肠炎、结肠炎、过敏性鼻炎、哮喘、眼色素层膜炎等。念珠菌性变态反应症状无特异性。当原发的念珠菌感染消失后，念珠菌疹或内脏症状也应随之消失。 2.1.2 真菌检查 ①病灶组织或伪膜、渗液等标本直接镜检，查见真菌厚膜孢子及假菌丝。②沙氏琼脂培养液上出现乳白色光滑菌落，且菌落数超过50%。③血清念珠菌抗体滴度升高，其中抗体凝集试验和沉淀反应比补体结合试验更有诊断价值。④应用酶气相色谱法、酶联免疫吸附法、基因诊断、流式细胞术、自动微生物鉴定系统等，检出念珠菌抗原和代谢产物。⑤病理组织检查中可发现真菌和有相应病理改变。 具有上述临床表现中任何一项或一项以上(第7项不单独存在)，同时具有真菌检查中任何一项可确诊为念珠菌病。 2.2 鉴别诊断 各内脏型念珠菌病应与相应的细菌感染、结核病和其他真菌感染加以鉴别。 3 治疗方案 3.1 一般治疗 加强护理，注意皮肤、黏膜清洁卫生。供给足够热量、营养，补充维生素。必要时，可少量多次输新鲜血或血浆及免疫调节剂等，以增强机体免疫力。停用诱发真菌感染的药物。 3.2 基本药物治疗 3.2.1 制酶菌素 多用于治疗胃肠道或局部念珠菌病。可口服或外用，也可二者联合应用。儿童5万～10万U/d，分3～4次饭前服用。疗程宜持续1～3周。副作用轻，偶见恶心、呕吐、轻度腹泻。 3.2.2 二性霉素B 通过破坏细胞膜结构、干扰膜功能，致使细胞受损死亡。抗真菌作用较强。为播散性念珠菌病及内脏型念珠菌病的首选药物。二性霉素从0.5mg/(kg·d)开始静脉滴注，逐渐增量至1.0mg/(kg·d)，用5%葡萄糖稀释至浓度为5%～10%静脉滴注，隔日一次。每次滴注时间一般不得少于6h。一般用4～12周为1个疗程。主要副作用：可引起肝、肾、心、造血系统等损害，并可引起血栓性静脉炎等，应定期检查肝、肾功能及血、尿常规。 3.2.3 5氟胞嘧啶(5氟胞嘧啶) 通过干扰真菌核酸代谢，扰乱蛋白合成，抑制或杀死真菌。主要用于播散性念珠菌病。因单独应用效果较差，且很快产生耐药性，常与二性霉素B合用，可延缓念珠菌对二性霉素B脂质体的耐药性，并可获得协同作用。该药口服吸收良好。常规剂量50～150mg/(kg·d)，分4次服用。近年来也与氟康唑3～6mg/(kg·d)或二性霉素B质体(AmBIE)3～5mg/(kg·d)联合用药。疗程不短于4周。本药副反应较轻，主要有消化道症状，肝、肾功能异常及骨髓抑制。 3.2.4 咪唑类药物 是一类人工合成的广谱抗真菌药。近年来三唑类药物氟康唑及伊曲康唑的应用，对于严重的念珠菌病感染具有了更高的治愈率。其作用机理是通过抑制真菌细胞色素P450固醇合成酶，达到抑菌和杀菌作用。氟康唑广泛用于内脏型、播散性念珠菌病。静脉滴注和口服效果均好。常规剂量为3～6mg/(kg·d)，l～2次/d，疗程10～14d，重症感染疗程须4～8周或更长。该药副反应较少，偶可引起肝功能异常。肾功能不全者应酌情减量或慎用。 3.2.5 其他治疗 3.2.5.1 二性霉素B脂质体 是近年来老药新改造的结果。作用机理是呈单体的二性霉素B缓慢释放入体内，不损伤宿主细胞膜，却可集中于感染灶内达到杀死真菌目的，故毒副作用轻。剂量0.5～4.0mg/(kg·d)。目前处于临床试用中。 3.2.5.2 伏利康唑 是一种新的口服咪唑类抗真菌药。对酵母菌的杀菌作用明显强于其他咪唑类药物。因此，伏利康唑在治疗播散性念珠菌病中将是一个相当有前途的药，尤其适合于那些对其他咪唑类药物耐药的念珠菌感染。目前该药正在临床实验阶段。 3.2.5.3 免疫治疗 ①转移因子、胸腺素等可提高机体细胞免疫功能。②近年来，许多体内外动物实验已证实，多种细胞因子也具有免疫调节作用，已成为抗真菌药物治疗系统性念珠菌病的重要辅助手段，如发现白介素-2(IL-2)激活的淋巴细胞能够抑制白色念珠菌菌丝的生长；肿瘤坏死因子γ(TNF γ)能够增强宿主内皮细胞的抵抗力或抑制白色念珠菌的毒力因子而起到保护作用等。 4 疗效评估 1～2周皮肤、黏膜体征消失，4～8周内脏型念珠菌病的临床症状和体征消失为治愈。 5 预后评估 皮肤黏膜型念珠菌病预后良好，但有复发可能。免疫功能低下伴播散性念珠菌病患儿的病死率高。 6 评述 念珠菌的多系统感染还没有明确的治疗剂量和疗程，因为该病较难诊断，判断标准也不一致。大多数人认可的二性霉素B治疗剂量是0.5～0.6mg/(kg·d)，严重免疫抑制患儿可增至1mg/(kg·d)。如果仅有念珠菌菌血症而无其他系统性感染或组织器官受累的证据，不必治疗过长时间。总之，治疗剂量及疗程依感染类型、机体免疫力及治疗反应程度而定。

隐球菌病 1 概述 隐球菌病主要是由隐球菌属中的新生隐球菌感染所引起的亚急性或慢性肉芽肿性深部真菌病。主要侵犯中枢神经系统，亦可累及肺部、皮肤、骨髓、关节和其他脏器。新生隐球菌广泛存在于自然界，经呼吸道吸入，引起肺部感染，继而播散至全身，最易波及的是中枢神经系统。本病发病机理是该菌的特异性脂多糖胶质荚膜具有致病性。免疫功能障碍者对本病最易感。近年来，本病的发生率明显上升，非洲人类免疫缺陷病毒感染者中隐球菌病的发生率高达30%，美国约6%～10%。本病可发生于任何年龄，但以20～40岁的男性为多。 2 诊断标准 2.1 诊断依据 2.1.1 临床表现 2.1.1.1 中枢神经系统隐球菌病 ①表现为亚急性或慢性脑膜炎或脑膜脑炎，起病缓慢，头痛日渐加重并呈持续性，伴有恶心、呕吐、头昏、眩晕及不同程度的发热，多数有颅内压增高和脑膜刺激征，部分病人有颅神经损害表现及意识改变。②脑脊液检查外观微混，压力增高，白细胞总数为(40～500)×106/L，少数可＞500×106/L，早期以中性粒细胞为主，中后期以淋巴细胞为主，蛋白常＞2g/L，糖和氯化物降低。 2.1.1.2 肺隐球菌病 多无症状或症状轻微而被忽视。少数有低热、轻咳、黏液痰，偶有咯血、盗汗、胸痛、乏力及体重下降等，类似支气管炎或肺炎表现。 2.1.1.3 皮肤黏膜隐球菌病 为全身病变的一部分，单独出现者少见。表现为面部痤疮性皮疹、结节，随病变扩大而中心坏死，形成溃疡，有胶质样灰白色渗出物覆盖。也可发生于硬腭、舌、齿龈、咽部、鼻腔等黏膜上。自觉症状轻微，病程长。 2.1.1.4 播散型隐球菌病 多发生于免疫缺陷患儿。有寒战、发热、谵语、昏迷等败血症表现。同时随血行播散至全身各器官，常见于肾脏、骨骼，其他少见的有脑脊髓膜、肝、脾、肾上腺、心内膜等，引起相应的临床表现。 2.1.2 病原学检查 ①脑脊液、体液或活体标本墨汁染色，查见隐球菌特异厚壁孢子(荚膜不着色)。②脑脊液、体液或活体标本培养出隐球菌。③在血清或脑脊液中测得隐球菌荚膜多糖抗原。④在血清或脑脊液中测得隐球菌荚膜多糖抗体。 凡具有上述临床表现中任何一项，同时具有病原学检查中任何一项即可确诊为隐球菌病。 2.2 鉴别诊断 中枢神经系统隐球菌病的脑膜炎型和脑膜脑炎型最易误诊为结核性脑膜炎、脑脓肿等，肉芽肿型的症状与体征与脑肿瘤相似，故鉴别诊断最为重要。肺隐球菌病应与大叶性肺炎、肺结核及肺念珠菌病、肺曲霉病等肺部感染性疾病相鉴别。肺隐球菌病除临床表现有所不同外，可在痰、胸腔积液、支气管镜检物或手术切除的肺组织内查到隐球菌而确诊。 3 治疗方案 3.1 一般治疗 应卧床休息。免疫功能低下者注意清洁卫生、消毒隔离，加强营养。同时给以免疫调节剂或少量多次输新鲜血或血浆的支持疗法。 3.2 基本药物治疗 3.2.1 抗真菌药物 3.2.1.1 二性霉素B 口服不易吸收且不稳定，肌肉注射刺激性很大，故一般做静脉点滴，椎管内注射及局部用药。①静脉注射，用于中枢神经系统或其他内脏隐球菌病。剂量、用法及作用机理等参见“念珠菌病”节。疗程l～3个月。治疗中加鞘内注射，以提高脑脊液药物浓度。②椎管内注射，限于治疗隐球菌性脑膜炎或静脉滴注失败的病例。儿童鞘内注射，首次0.01mg溶干注射用水0.5～1mL中，并加入地塞米松l～2mg，再用脑脊液反复稀释